Йодированные производные арилалифатических и ароматических аминокислот

1.

Йодированные производные
арилалифатических и
ароматических аминокислот
К данной группе ЛВ относятся:
-Гормоны щитовидной железы
-Рентгеноконтрастные средства
1

2.

Нормальная деятельность щитовидной железы
связана с вырабатываемыми ею гормонами, которые
все являются производными тиронина
2
HO
,
3
,
1
O
2
1
4
5
6
CH2
CH
COOH
NH2
В 1914 г Кендалл выделил из щитовидных
желез скота йодсодержащее вещество и назвал
его тироксин.
Структура тироксина была установлена в 1927
г. Это производное тиронина, имеющее 4 замещенных атома йода - 3, 3 ,5,5 -тетрайодтиронин
2

3.

I
HO
I
O
I
CH2
I
*
CH
COOH
NH2
Помимо тироксина гормональной активностью
обладают и другие йодпроизводные тиронина
(3,5,3 -трийодтиронин; 3,3 -дийодтиронин)
Их можно рассматривать как производные
-аминопропионовой к-ты, которые имеют
ассим. атом углерода C* и могут существовать в
виде правовращающего, левовращающего
изомеров и рацематов
3

4.

Активность природных l-изомеров в 10 раз
выше d-изомеров
В организме биосинтез этих гормонов осуществляется из аминокислоты тирозина и йода:
2 HO
CH2
CH
COOH + 2 I2
NH2
2 HI
I
2
HO
CH2
I
CH
COOH
NH2
4

5.

I
HO
I
O
I
CH2
I
CH
NH2
COOH + H3C CH
COOH
NH2
5

6.

Лекарственные вещества
Лиотиронин (Liothyroninum)
Трийодтиронин
I
HO
I
O
CH2
I
CH
COOH
. HCl
NH2
L-α-амино-β-[3,5-дийод-4-(3 -йод-4 -гидроксифенокси)фенил]пропионовой кислоты г/хл
Белый или белый с желтов. оттенком крист.
порошок без запаха. Пр. не р. в воде, р. в спирте
6

7.

Левотироксин (Levothyroxinum)
Тироксин
I
HO
I
O
I
CH2
I
CH
COOH
NH2
L-α-амино-β-[3,5-дийод-4-(3 ,5 -дийод-4 гидроксифенокси)фенил]пропионовая
кислота
Белый или белый с желтов. оттенком крист.
порошок без запаха. Пр. не р. в воде, р. в спирте
7

8.

Рентгеноконтрастные препараты
- Должны накапливаться в органах для создания
контрастности
- Должны быть достаточно химически стойкие,
чтобы при хранении не отщеплялся
ковалентно связанный йод (обуславливает их
ренгеноконтрастные свойства)
8

9.

Кислота амидотризоевая (Amidotrizoicum
acidum) Триомбрин
I
O
C
NH
H3C
O
4
NH
3
CH3
5
2
I
6
1
C
I
COOH
3,5-диацетиламино-2,4,6-трийодбензойная
кислота
Белый крист. порошок, оч. мало р. в воде, пр. не
р. в эфире и хлф. Легко растворим в растворах
щелочей (за счет карбоксильной группы)
9

10.

ФГ-?
Гормоны:
I
HO
I
O
CH2
I
CH
COOH
. HCl
NH2
Рентгенокотрастные средства:
10

11.

ФГ: Гормоны:
Рентгеноконтрастные средства:
11

12.

ФГ
Гормоны: ковалентно связанный йод (cвязь С I)
карбоксильная группа
фенольный гидроксил
алифатическая аминогруппа
Рентгеноконтр. вещества: амидная группа
ковалентно связанный йод
замещенная аром. аминогруппа
карбоксильная группа
12

13.

Качественный анализ
1. СПФ в УФ- и видимой областях.
2. Спектроскопия в ИК-области.
3. ВЭЖХ
13

14.

Реакции подлинности
1. По ковалентно связанному йоду:
1.1. проба Бейльштейна: вещество наносят на
предварительно прокаленную медную
проволоку и нагревают в несветящемся пламени
RI + CuO → CuI + CO2 + H2O
образуются летучий йодид меди(I) CuI –
наблюдается зеленое окрашивание пламени
14

15.

- при нагревании кристаллических ЛВ в
пробирке наблюдаются фиолетовые пары йода
- при нагревании ЛВ с конц. H2SO4 фиолетовые пары йода
15

16.

1.2.минерализация со смесью для спекания в
тигле: ЛВ с KNO3 и Na2CO3 прокаливают до
обугливания, охлаж-ют, доб-ют воду, фильтруют.
К фил-ту + H2SO4, хлф, хлорную воду или
хлорамин после встряхивания хлф слой
окрашивается в розовый или фиолетовый цвет (в
зависимости от концентрации йода)
RI + KNO3 + Na2CO3 + t KI + NaI + RH
KI + NaI +
Na
SO2N
Cl
+ H2SO4
SO2NH2
+
I2 + Na2SO4 + KCl
16

17.

1.3. Окислительная минерализация – метод
сжигания в колбе с кислородом:
R-I + O2, t I2
Поглощающая жидкость – раствор крахмала. После
сжигания колбу встряхивают, раствор окрашивается
в синий цвет.
17

18.

Восстановительная минерализация
(для
амидотризоевой
к-ты)
I
O
O
o
NH C
C NH
t
+ 3Zn + 9NaOH + 2H2O
HC
CH
3
3
I
I
COOH
H2N
NH2
+ 3NaI + 2CH3COONa + 3NaZn(OH)3
COONa
После охлаждения р-р фильтруют. В фильтрате
определяют I нитратом серебра в кислой среде
или реакцией окисления до йода
18

19.

2. По амидной группе
2.1. Кислотный гидролиз: при нагревании с
этиловым спиртом в среде H2SO4 образуется
этилацетат
I
O
C
NH
O
NH
H3C
C
CH3
I
+ 2C2H5OH
H2SO4
I
I
COOH
O
H3C
C
OC2H5
+
H2N
NH2
I
I
COOH
19

20.

2.2. Гидроксамовая проба:
I
O
C
I
O
NH
NH
H3C
C
CH3
I
+ 2NH2OH
NaOH
NH2
H2N
I
I
I
COOH
COOH
+
O
H3C
C
NHOH
FeCl3
+ 2H2O
Fe
O
H3C
C
HNO3
NH
O
После подкисления и добавления FeCl3
образуются гидроксаматы железа
20
3

21.

2.3. После гидролиза - реакция образования
азокрасителя
I
I
O
C
O
NH
NH
HCl p t o
C
H3C
CH3
I
NH2
H2N
_ 2 CH COOH
3
I
I
2 NaNO2
HCl p
I
COOH
COOH
OH
N
+
N
I
+
N
N
2 Cl
I
I
COOH
_
+
2
OH
HO
I
N
N
N
I
I
N
COOH
21

22.

Гормоны щитов. железы 1. На фенольный гидроксил - образование
комплекса фенолята железа сине-фиолетового
цвета
22

23.

2. По карбоксильной и аминогруппам образование комплексных солей с солями
тяжелых металлов в щелочной среде (через
натриевую соль)
2 R CH COOH + 2NaOH + CuSO Na SO +
4
2
4
NH2
O
O
NH2
Cu
CH
R
R
C
CH
NH2
O
C
O
Темно-синее окрашивание23

24.

3. По алифатич. аминогруппе - нингидриновая
реакция (сине-фиолетовое окрашивание)
R CH
COOH
NH2
O
O
C
C
+
t
C
O
C
_ HO
2
O
R
C
t, H2O
N
CH
COOH
C
_
CO2
_ R CH
O
O
O
C
C
OH
O
ONH4
O
C
C
C
C
C
C
O
NH2
O
NH3
C
C
O
N
C
C
O
24

25.

ПРИМЕСИ
1. Во всех соединениях: свободный йод (не доп)
Навеску ЛВ взбалтывают с хлф или толуолом.
Слой органич. растворителя не должен
окрашиваться в розовый или фиолет. цвет
2. Примесь иодидов (не доп) (для препаратов, не
р. в воде – левотироксин)
К водной вытяжке, подкисл. HCl, добавляют
хлорамин и хлф – не д.б. розового окрашивания
хлф слоя
К-та амидотризоевая
После подкисления азотной кислотой добавляют
AgNO3 – р-р д.б. прозрачным
25

26.

Количественное определение
1. По ков. св. йоду - окисл. минерализация
Минерализуют пергидролем в среде конц. H2SO4
Cвязь С-I разрушается и образуются I , которые
частично переходят в IO3 . В кисл ср. будут HI и HIO3
O , H+
RC-I
HI + HIO3
Окисляют I до устойчивых IO3 раствором KMnO4:
5HI + 6KMnO4 + 9H2SO4 5HIO3 + 3K2SO4 +
6MnSO4 + 9H2O
Остаток KMnO4 удаляют, добавляя NaNO2
26

27.

2KMnO4 + 5NaNO2 + 3H2SO4 2MnSO4 +
5NaNO3 + K2SO4 + 3H2O
Ост. 2HNO2 + (NH2) 2C=O 2N2 + CO2 + 3H2O
мочевина
Весь йод переходит в иодноватую к-ту HIO3
HIO3 + 5KI + 3H2SO4 3I2 + 2K2SO4 + 3H2O
I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6
Ind – крахмал, || к.о.
27

28.

т.к.
I 6e I+5
Т. образом, fэкв(если в молекуле 1 атом I) = 1/6
fэкв(амидотризоевой к-ты) = 1/18
fэкв(левотироксина) = 1/24
28

29.

2. Метод сжигания в колбе с кислородом
R-I + O2, t I2
Поглощающая жидкость – р-р NaOH
Сжигание в атмосфере кислорода приводит к
окислению R-I до свободного I2, растворяющегося в р-ре NaOH с образование гипоиодит и
иодид-ионов:
I2 + 2NaOH NaI + NaOI + H2O
29

30.

Для окисления образовавшихся I и IO в колбу
вносят р-р ацетата брома до появления желтого
окрашивания
2Br+(CH3COO) + NaI + H2O
Br2 + 2CH3COOH + NaIO
NaI + NaOI + 5Br2 + 5H2O 2NaIO3 + 10HBr
Для удаления остатка Br2 добавляют конц.
HCOOH до обесцвечивания р-ра
Br2 + HCOOH 2HBr + CO2
30

31.

Добавляют KI и р-р H2SO4, выдерживают 5
минут в темном месте и титруют выделившийся
йод
NaIO3 + 5KI + 4H2SO4
3I2 + 2K2SO4 + KHSO4 + NaHSO4 + 3H2O
I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6
Ind – крахмал, || к.о.
т.к.
I 6e I+5
Например:
fэкв(лиотиронина г/хл) = 1/18 (в молекуле 3 ат. I)
31

32.

3. Аргентометрия после восстанов. мин-ции
(аминотризоевая к-та)
Смесь фильтруют. После подкисления
уксусной к-той определяют титриметрически
(м-дом Фаянса) по эозинату натрия:
3NaI + 3AgNO3 3AgI + 3NaNO3
fэкв(амидотризоевой к-ты) = 1/3
или конечную точку титрования определяют
потенциометрически с серебряным электродом
32

33.

4. Алкалиметрия (аминотризоевая к-та) в
среде метанола, || к.о.
I
R
I
R
R
+
I
I
R
+
NaOH
I
COOH
H2O
I
COONa
fэкв(амидотризоевой к-ты) = 1
33

34.

5. СПФ – по стандартному образцу
6. ВЭЖХ – сравнивая площади пиков
испытуемого и стандартного растворов
Все препараты хранят по списку Б в ХУТ
темного стекла
Под действием света кристаллы розовеют
Отщепление йода приводит к пожелтению
34

35.

Применение
Гормоны - при гипофункции щит. железы
ФВ:
лиотиронина г/хл – тб. по 20, 50 и 100 мкг
левотироксин – тб. по 25, 50, 100 и 150 мкг
К-та амидотризоевая, триомбраст – при
рентген. исследованиях кровеносных сосудов,
сердца, мочевых путей, вводят в/в или в полость
ФВ: К-та амидотризоевая - субстанция
триомбраст - ампулы по 20 мл
35

36.

Лекарственная форма
Триомбраст 60% или 76% для инъекций
(Triombrastum 60% et 76% pro injectionibus)
Раствор смеси натриевой и
метилглюкаминовой солей амидотризоевой
кислоты
Прозрачная бесцветная или светло-желтого
цвета жидкость с рН 6,5-7,5
36