Производные хромана. Фенилхромановые соединения, флавоноиды. (Лекция 3)

1. Лекция № 3

Производные хромана.
Фенилхромановые соединения –
флавоноиды.

2.

Производные бензопирана
Бензопиран является фрагментом структуры целого ряда
природных биологически активных веществ: флавоноидов,
токоферолов и др.
В настоящее время на основе бензопирана получен ряд
синтетических соединений с высокой фармакологической
активностью.
Бензопираны существуют в виде двух изомеров:
4
4
3
3
2
2
O
1
бензо- -пиран
2Н-хромен
O
1
бензо- -пиран
4Н-хромен

3.

Производные бензопирана:
- производные хромана (бензо-γ-дигидропиран)
O
- производные хромона (бензо–γ–пирон)
O
O
- производные фенилхромана – флавоноиды
O
флаван
(2-фенилхроман)
O
O
флавон
(2-фенил- -хромон)

4. Производные хромана. Токоферолы (витамины группы E)

Источником получения токоферолов
зародышей пшеницы или кукурузы.
служит
масло
К настоящему времени выделены из природных источников
или получены синтетическим путем семь различных
веществ,
обладающих
E-витаминной
активностью
(токоферолов).
Токоферолы являются природными антиоксидантами и
играют важную роль в обмене веществ.
Название токоферол происходит от греческих слов «токос»
- рождение и «феро» - несущий, окончание -ОЛ указывает
на наличие гидроксильной группы.

5.

В настоящее время известно 7 близких по структуре
соединений, которые относятся к группе токоферолов.
Основой химической структуры всех семи токоферолов
является токол:
HO
6
7
5
4
8
1
O
CH3
CH3
CH3
3
2
2'
CH3 1'
6'
4'
3'
5'
8'
7'
10'
9'
12' H
13'
11'
Все токоферолы в положении С2 содержат метильный и
фитильный радикалы, в положении С6-гидроксильную
группу. Между собой токоферолы различаются числом и
положением метильных групп у атомов С5, С7 и С8 (число
метильных групп может быть 1,2, или 3).

6.

Связь химической структуры и действия
Число метильных групп в молекуле токоферола оказывает
существенное влияние на биологическую активность, αтокоферол, содержащий три метильные группы в
бензольном ядре, имеет наибольшую активность.
Замена фитольного радикала другим, укорочение или
полное удаление боковой цепи ведет к полной потере
активности.

7. Токоферола ацетат Tocoferoli acetas

O
H3C
C
CH3
O
CH3
H3C
O
CH3
CH2
CH3
CH2 CH2 CH CH2
H
3
2,5,7,8-тетраметил-2-(4`,8`,12`-триметилтридецил) хромана ацетат
Токоферола ацетат значительно стабильнее токоферола на
воздухе, при повышенной температуре и при действии
кислот и щелочей.
Светло-жёлтая
маслянистая
жидкость,
практически
нерастворима в воде,
растворима в спирте, маслах,
ацетоне, хлороформе.

8.

Получение
Токоферол выделяют из масла зародышей семян
злаковых растений:
1. масло подвергают омылению в атмосфере
азота.
2. неомыляемая часть (около 5% от общей массы
масла) содержит стерины и токоферолы.
3. стерины отделяют путём осаждения
4. токоферолы разделяют на хроматографической
колонке.
Токоферол получают также путём синтеза.

9.

Триметилгидрохинон при взаимодействии с бромистым
фитилом в бензольном растворе в присутствии цинка
хлорида даёт рацемический α-токоферол:
Br CH2
CH3
CH
HO
+
H3C
C
CH3
CH2
ZnCl2
CH2 CH2 CH CH2
H
3
CH3
OH
CH3
O
H3C
CH3
C
O
HO
H3C
CH3
H3C
O
CH3
CH2
O
CH3
CH2 CH2 CH CH2
C
H
3
Далее ацетилируют уксусным ангидридом и получают
токоферола ацетат.

10. Восстановительные свойства

Характерным свойством токоферола ацетата является
способность к окислению из-за наличия в молекуле
лекарственного вещества фенольного гидроксила:
1. При действии – железа(III) хлорида, церия(IV) сульфата –
образуется п-токоферилхинон желтого цвета:
CH3
CH3
HO
FeCl3
O
CH3
H3C
O
CH3
R
H3C
O
CH3
CH3
R
OH

11.

2. При взаимодействии токоферола с сильными
окислителями (азотной кислотой концентрированной)
образуется о-токоферилхинон красного цвета:
O
CH3
HO
HNO3
O
CH3
CH3
H3C
O
CH3
R
H3C
O
R
CH3
Легкая окисляемость токоферола ацетата, особенно на
свету, является причиной его нестабильности при
хранении.

12. Подлинность

1. С азотной кислотой концентрированной
ацетат даёт розовато-красное окрашивание.
2.
Наличие
ацетильного
образованием этилацетата:
радикала
подтверждают
CH3
CH3
H3C
токоферола
HO
O
R
O
H3C
O
CH3
H2O
H2SO4
CH3
R
H3C
O
CH3
CH3
H2SO4
CH3COO-R + C2H5OH
CH3COO-C2H5
+
CH3COOH

13.

3. УФ-спектр имеет максимум поглощения при 285 нм и
минимум поглощения при 254 нм.
Рассчитывают удельный показатель поглощения при длине
волны 285 нм — от 42 до 45, а при 254 нм — от 7 до 10.
А
1%
1см
Ax
С l
4. ИК-спектр в области 4000-400
соответствовать стандартному образцу.
см–1
должен

14. Количественное определение

1. Метод ГЖХ
2. Цериметрический метод:
- проводят предварительный гидролиз с помощью серной
кислоты при нагревании:
CH3
HO
CH3COO
R
H3C
O
CH3
CH3
+ H2O
CH3
to C
R
H2SO4
O
H3C
CH3
CH3
+ CH3COOH

15.

-образовавшийся токоферол титруют раствором церия(IV)
сульфата в присутствии индикатора дифениламина:
CH3
CH3
HO
2Ce(SO4)2
CH3
H3C
O
H2O
R
O
H3C
O
CH3
R
OH
+ Ce2(SO4)3 + H2SO4
CH3
CH3
- точке эквивалентности бесцветный дифениламин от
лишней капли титранта образует синее окрашивание
2
Ce(SO4)2
N
H
H2SO4
N
+
N
H
_
. HSO
4

16.

Применение
Токоферола
ацетат
проявляет
выраженные
антиоксидантные свойства.
Улучшает
тканевое
дыхание,
ингибирует
синтез
холестерина, предупреждает повышение проницаемости
капилляров, нормализует репродуктивную функцию.
Назначают внутрь и внутримышечно.
Дозы зависят от показаний и равны примерно 0,1 - 0,3 г в
сутки.
Выпускают в виде 5%, 10% и 30% масляных растворов, в
капсулах по 0,1; 0,2; 0,5 г или драже по 0,15 г.
Входит в состав многих комплексных препаратов
(«Аевит», « Гендевит», «Ундевит» и др.).

17. Производные бензо–γ–пирона

O
O
бензо- -пирон
( -хромон)
O
OH
HOOC
O
2-карбокси-4-окси -хромон
Производные бензо- -пирона содержат в молекуле два
остатка 2-карбокси-4-окси- -хромона
Из производных
бензо–γ–пирона
применение натрия кромогликат.
нашёл
широкое

18. Кромоглициевая кислота Cromoglicic acid Натрия кромогликат

O
O
CH2 CH CH2 O
O
OH
NaOOC
O
O
COONa
динатриевая соль 1,3-бис-(2-карбоксихроменил-5-окси)-2-оксипропана
Белый кристаллический порошок легко растворим
воде, практически нерастворим в этаноле.
в

19.

Подлинность
1. ИК-спектр препарата, снятый в области от 400 до 4000
см-1, должен быть идентичен но положению и
относительной
интенсивности
полос
поглощения
спектру стандартного образца.
2. УФ-спектр раствора препарата
максимумы при 239 нм и 327 нм.
Отношение оптических плотностей
(А327/А239) должно быть от 0,25 до 0,30.
должен
в
иметь
максимумах
3. Препарат дает характерную реакцию на натрий –
окраска пламени горелки в желтый цвет.

20.

Чистота
Посторонние примеси – определяют методом ТСХ
Остаточные органические растворители – определяют
методом ГЖХ.
Количественное определение
Метод неводного титрования в смеси изопропанола,
этиленгликоля и диоксана.
Титрант - 0,1М раствор хлорной кислоты.
Конец титрования определяют потенциометрически.

21.

Натриевые соли органических кислот в неводной среде
титруются как основания:
O
O
CH2 CH CH2 O
O
OH
+ 2 HClO4
NaOOC
O
O
O
O
CH2 CH CH2 O
COONa
O
OH
+ 2 NaClO4
HOOC
O
O
COOH

22. Применение

Натрия
кромогликат
является
эффективным
противоаллергическим средством.
Назначают при аллергии различной этиологии:
Ингаляционные
формы:
бронхиальная
астма,
хронический бронхит.
Капсулы: пищевая аллергия.
Назальный
спрей:
круглогодичный
и
сезонный
аллергический ринит.
Глазные капли: острый и хронический аллергический
конъюнктивит, аллергический кератит.
Торговые наименования:
Интал, КромоГЕКСАЛ, Кромоглин

23. Производные фенилхромана – флавоноиды (витамины гpуппы P)

К группе витаминов P относится большое число веществ —
флавоноидов, которые распространены в природе либо в
свободном состоянии, либо в виде гликозидов.
Содержатся во многих растениях:
- плодах шиповника,
- цитрусовых,
- незрелых грецких орехах,
- ягодах черной смородины,
- рябине,
- зеленых листьях чая,
- винограде,
- гречихе и др.

24.

Производные фенилхромана стали известны после их
открытия Сент-Дьёрди. Он показал,
что хрупкость и
проницаемость капилляров не поддаётся в некоторых
случаях лечению с помощью аскорбиновой кислоты.
В то же время лечение становится эффективным при
использовании соков или концентратов из
апельсина,
лимона или перца. Это привело Сент-Дьёрди к гипотезе,
что в указанных растениях наряду с кислотой аскорбиновой
содержится другой витамин. Поиски привели к выделению
из кожуры апельсина субстанции, которую СентДьёрди назвал «Цитрином». Это была смесь флавоноидов
гесперидина и эриодиктина.
В настоящее время в этой группе насчитывается несколько
соединений со сходным фармакологическим действием
под общим названием флавоноидов (происходит от их
жёлтой окраски – flavus).

25. Рутозид Rutozide Рутин

СН2
O
O
H3C
О
HO
OH
O
О
OH
OH
OH
OH
OH
OH
. 3H O
2
OH
HO
O
3-рамноглюкозил-3,5,7,3`,4`-пентаоксифлавон
По химическому строению рутозид является гликозидом.
Сахарная часть (дисахарид рутиноза) включает D-глюкозу
и L-рамнозу. Агликон – кверцетин.

26.

Желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок.
Практически
нерастворим
в
воде,
мало
растворим
в
этаноле,
растворим
в
растворах
щелочей и растворе аммиака с образованием солей.
Получают из природного сырья.
Наиболее богатым его источником служит зеленая масса
гречихи, из которой выделяют 1,5 – 6% рутина.
извлекают водой
осаждают белки
перекристаллизовывают рутин
При получении следует учитывать, что рутин в кислой
среде, особенно при нагревании, легко гидролизуется с
образованием кверцетина, рамнозы и глюкозы.

27. Подлинность

1. ИК-спектр – сравнивают со спектром СО
2. УФ-спектр спиртового раствора рутозида должен иметь
две полосы поглощения с максимумами при 258 и 362 нм.

28.

3. Реакция образования комплексных соединений.
Смесь препарата, борной и щавелевой кислот с 3 мл
ацетона упаривают в выпарительной чашке. Остаток
интенсивно-желтого цвета растворяют в 3 мл эфира.
Раствор окрашен в желтый цвет и имеет зеленую
флюоресценцию.
OH
OH
O
HO
OR
O
O
B
O
O
O
C
C
O

29.

4. Наличие фенольных гидроксилов в молекуле рутозида:
- реакция с железа(III) хлоридом - темно-зеленое
окрашивание, после прибавления раствора натрия
гидроксида переходит в красно-коричневое
- реакция образования азокрасителя с солью диазония
(красно-бурая окраска)
- с реактивом Марки красно-оранжевое окрашивание
5. Наличие глюкозы в молекуле рутозида обнаруживают
после гидролиза в кислой среде с помощью реактива
Фелинга (красный осадок Сu2O).

30.

6. Специфическая реакция на рутозид - образование
пирилиевых солей (цианидиновая проба).
Основана на образовании окрашенных пирилиевых солей
при восстановлении водородом флавоноидного фрагмента.
Раствор
рутозида
в
спирте
при
добавлении
хлористоводородной
кислоты
и
порошка
магния
приобретает розово-красное окрашивание.
OH
OH
O
O-R
OH
O-R
Mg; HCl
OH
+
HO
O
OH
HO
O
OH
Cl
цианин-хлорид (пирилиевая соль)

31.

7. Реакция с раствором гидроксида натрия (желтооранжевое
окрашивание).
Окраска
обусловлена
превращением флавоноида в халкон с раскрытием
пиранового цикла:
OH
O
OH
O
HO
O
рутозид
O
ONa
R
NaOH
OH
HO
OH
OH
O
R
халкон
ONa

32. Методы количественного анализа

1. Кислотно-основное титрование в неводной среде.
Как вещество кислотного характера рутин (полифенол)
можно титровать в среде протофильных растворителей
(диметилформамид).
Титрант – 0,1 М раствор тетрабутиламмония гидроксида
Индикатор- тимоловый синий.
OH
OH
OH
O
HO
+ 2 N(C4H9)4OH
OR
OH
O
O N+(C4H9)4
O
HO
_
O
O
N+(C4H9)4
OR

33.

2. Метод УФ-спектрофотометрии.
Расчет содержания проводят по удельному показателю
поглощения:
Ax W1 W2 100 100
Х , % 1%
А1cм l 100 Vа a (100 В)
1%
= 325,5 (удельный показатель поглощения)
А1cм

34.

Применение
Уменьшает проницаемость капилляров, отечность и
воспаление, укрепляет сосудистую стенку.
Применяют в основном как капилляроукрепляющее
средство:
- варикозное расширение вен,
- поверхностные тромбофлебиты,
- хроническая венозная недостаточность,
- геморрой,
- трофические нарушения после лучевой терапии,
- боль и отечность при травмах (гель).
Формы выпуска.
Таблетки по 0,02 г.
Венорутон – гель 2%, капсулы 300 мг.
Входит в состав поливитаминных
ЛС (Компливит,
Аскорутин и др.).

35.

Диосмин
Diosmin

36.

Гесперидин
Hesperidin

37.

Троксерутин
Troxerutin

38.

По физическим, химическим свойствам и методам анализа
сходны с рутозидом.
Троксерутин в отличии от других растворим в воде.
Применение, формы выпуска
Диосмин - повышает тонус вен, уменьшает венозный
застой.
Увеличивает
резистентность
капилляров,
уменьшает их проницаемость, улучшает микроциркуляцию:
- варикозное расширение вен нижних конечностей,
- хроническая лимфовенозная недостаточность нижних
конечностей,
- геморрой в стадии обострения,
- нарушение микроциркуляции.
Таблетки по 500 мг.
Вазокет – таблетки 600 мг.
Флебодиа - таблетки 600 мг.

39.

Гесперидин + Диосмин
В комбинации с гесперидином диосмин оказывает
венотонизирующее и ангиопротективное действие.
Применяется
для
лечения
хронической
венозной
недостаточности нижних конечностей, сопровождающейся
ощущением тяжести в ногах, болями, ночными судорогами,
трофическими
нарушениями;
лечения
хронического
геморроя и острых геморроидальных приступов.
Детралекс – таблетки по 450 + 50 мг.
Троксерутин - хроническая венозная недостаточность с
такими проявлениями, как статическая тяжесть в ногах,
язвы голени, трофические поражения кожи; варикозное
расширение вен, поверхностный тромбофлебит
Троксевазин – гель 2%, капсулы 300 мг.
Троксерутин – гель 2%, капсулы 300 мг.

40.

Кверцетин
Quercetin
OH
O
OH
HO
O
ОН
ОН
3,5,7,3`,4`- пентагидроксифлавон
Получают из рутозида путём гидролиза.
Применяется
как капилляроукрепляющее средство.
Выпускают в таблетках по 0,02 г.

41.

Дигидрокверцетин
Dihydroquercetin
OH
O
OH
HO
O
OH
OH
2,3-дигидро-3,5,7,3`,4`- пентаоксифлавон
Получают из древесины лиственницы сибирской.

42.

По
фармакологическому
действию
относится
к
антиоксидантам.
Тормозит
процессы
перекисного
окисления липидов клеточных мембран, препятствует
повреждающему
действию
свободных
радикалов,
тормозит преждевременное старение клеток и развитие
различных заболеваний.
Препятствует разрушению клеточных мембран, оказывает
капилляропротективное действие. Укрепляет стенки
сосудов (в т.ч. капилляров), улучшает микроциркуляцию,
нормализует уровень холестерина и триглицеридов в
крови. Препятствует развитию атеросклероза, уменьшает
риск возникновения инсульта и инфаркта.
Диквертин – таблетки 20 мг.