Производные индола

1. Тема лекции:

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА

2.

NH
индол, бензопиррол

3. Производные индолалкиламинов Серотонин Серотонина адипинат

• Производные индолалкиламинов
Серотонин
Серотонина адипинат
O
.
OH
CH2 - CH2 - NH2
(CH2)4
C
HO
N
H
5-гидрокситриптамина адипинат
C O
OH

4. Синтез серотонина:

CH 2 - CH - COOH
NH2
N
H
HNO3
O2N
CH 2-CH- COOH
[H]
NH2
N
H
триптофан
H 2N
HO
CH 2-CH- COOH
N
H
CO2
NH 2
OH
H2 O
CH 2-CH2- NH2
N
H
серотонин
CH 2-CH- COOH
HNO2
N
H
NH 2

5.

Серотонина адипинат – это белый порошок с
желтоватым оттенком, растворим в воде.
Для испытания на подлинность используют УФ- и ИКспектроскопию.
УФ-спектр серотонина адипината имеет полосы
поглощения с максимумами при 220 и 275 нм.
ИК-спектр серотонина адипината должен совпадать с
ИК-спектром стандартного образца.
С раствором нингидрина серотонин в нейтральной среде
при нагревании даёт красное окрашивание.
Количественное определение серотонина адипината
проводят методом титрования в среде безводной
уксусной кислоты. Титрантом является кислота хлорная,
индикатор – кристаллический фиолетовый.
Применяется серотонина адипинат как
антигеморрагическое средство. Вводят внутривенно или
внутримышечно, начиная с дозы 0,005г.
Выпускается в виде 1% раствора в ампулах по 1 мл или в
виде порошка.

6. Индометацин Indometacinum

CH 2 - COOH
H 3CO
N
CH 3
C =O
Cl
1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндолил-3) уксусная
кислота

7. Синтез индометацина:

CH3O
NH2
NH
+
COO - CH3
CH2
CH3O
CH2-COO-CH3
CH2
C
CH3
O
CH 2 - COOH
H 3CO
N
Cl
Cl
C
CH3
N
H
CH 3
C =O
O
CH 3OH
Cl
индометацин

8.

Индометацин – это светло-жёлтый кристаллический
порошок, практически нерастворим в воде, растворим в
спирте и других органических растворителях.
Подлинность индометацина определяют по реакции
образования гидроксамовой кислоты и дальнейшей
реакции с железа(III) хлоридом
CH 2 - COOH
H 3CO
H 3CO
CH 3
N
C =O
C
+
NH 2OH
N
NaOH
CH 3
Н
Cl
NH - O
O
C
Красное окрашивание
FeCl3
Fe
Cl
3
NH - OH
O
CH 2-COOH
Cl

9.

УФ-спектр поглощения индометацина в подкисленном
спирте имеет полосу поглощения с максимумом при 318 нм.
В щелочном растворе наблюдаются два максимума
поглощения при 230 и 279 нм.
ИК-спектр индометацина должен совпадать с ИК-спектром
стандартного образца.
Количественное определение индометацина проводят
методом нейтрализации в среде ацетона (индикатор –
фенолфталеин).
Индометацин проявляет болеутоляющее, жаропонижающее
и противовоспалительное действие.
Его назначают при артритах, остеопорозах, при воспалении
суставов, при невралгиях в дозах от 0,025 до 0,1 г.
Выпускают индометацин в таблетках по 0,005; 0,01 г, в
капсулах по 0,025; 0,05 г, в виде мазей 5% и 10%, в виде
суппозиториев по 0,05г и 0,1г.

10. Арбидол Arbidolum

CH2 - N
CH3
CH3
O
C - O - C2H5
HO
Br
N
CH 2 - S -
. HCl . H O
2
CH3
Этилового эфира 6-бром-4-диметиламинометил-1-метил-5окси-2-фенилтиометилиндолинил-3-карбоновой кислоты
гидрохлорид
Арбидол – это светло-жёлтый порошок с зеленоватым оттенком,
практически нерастворим в воде.

11.

Для испытания на подлинность используют УФ- и ИКспектроскопию.
УФ-спектр арбидола в подкисленном этанольном растворе имеет
три полосы поглощения с максимумами при 224, 257 и 315 нм.
ИК-спектр арбидола должен соответствовать ИК-спектру
стандартного образца.
Наличие брома и серы в арбидоле доказывают после спекания со
смесью для спекания (натрия нитрата и натрия карбоната).
Образовавшиеся бромиды и сульфаты определяют обычными
реакциями.
Количественное определение арбидола проводят в смеси
уксусного ангидрида и муравьиной кислоты путём титрования
кислотой хлорной, индикатор – кристаллический фиолетовый.
Арбидол является иммуномоделирующим и противовирусным
средством. Применяется в качестве профилактики и лечебного
препарата при гриппе.
Выпускается в таблетках и капсулах по 0,05 и 0,1г.

12. Алкалоиды производные индола и полусинтетические аналоги Винпоцетин Vinpocetinum Кавинтон

• Алкалоиды производные индола и
полусинтетические аналоги
Винпоцетин
Vinpocetinum
Кавинтон
N
H5C2O - C
O
этиловый эфир
H N
C2H5
винкаминовой кислоты
H N
N
HO - C
O
C2H5
• аповинкаминовая кислота
Винпоцетин – это белый порошок желтоватого цвета,
практически не растворим в воде, мало растворим в спирте.

13.

УФ-спектр винпоцетина в метаноле имеет несколько
полос поглощения с максимумами при 202, 229, 274 и
314 нм, в этаноле – при 227, 272 и 314 нм.
ИК-спектр винпоцетина должен совпадать с ИКспектром стандартного образца.
Раствор винпоцетина в кислоте хлористоводородной
даёт осадки с реактивом Драгендорфа (раствор
висмута йодида в йодиде калия), с пикриновой
кислотой.
Количественное определение винпоцетина проводят
путём титрования в среде безводной кислоты
уксусной с помощью кислоты хлорной (индикатор –
кристаллический фиолетовый).
Применяют винпоцетин при неврологических и
психических нарушениях, связанных с нарушением
мозгового кровообращения. Винпоцетин вводится
перрорально и внутривенно.
Выпускается винпоцетин в таблетках по 0,005 г и в виде
5% раствора для инъекций.

14. Резерпин Reserpinum

H 3CO
N
N
H
OCH 3
OCH 3
H 3C - O - C
O
OCH 3
O-C
O
OCH 3
1-(11,17-диметокси-16-карбометокси-18(3`, 4`, 5`-триметоксибензоил) –оксиаллоиохимбан
В основе структуры резерпина лежит сложная
гетероциклическая система - аллоиохимбан
9
6
8
10
11
12
13
7
1
N
H
5
2
3
4
N
21
20
14
19
15
16
18
17

15.

Резерпин получают из корней раувольфии
змеиной путём экстракции эфиром после
обработки измельчённого сырья раствором
аммиака. Резерпин выделяют из суммы
алкалоидов на хроматографической колонке.
Резерпин представляет собой белый или
желтоватый порошок, очень малорастворимый в
воде и спирте, легко растворим в кислотах.

16.

Водный раствор резерпина при облучении УФ-лампой
даёт интенсивную синюю флуоресценцию.
С раствором ванилина в кислоте хлористоводородной
резерпина даёт розовое окрашивание, с раствором
калия перманганата – тёмно-голубое, с молибдатом
аммония в кислоте серной (реактив Фреде) красное
окрашивание.
Количественное определение резерпина проводят
методом титрования хлорной кислотой в среде
безводной кислоты уксусной (индикатор –
кристаллический фиолетовый).
Резерпин оказывает успокаивающее действие на ЦНС
и снижает кровяное давление. При гипертонии
принимают по 0,1 -0,25 мг.
Выпускают резерпин в таблетках по 0,1 и 0,25 мг.
Резерпин может входить в состав сложных
лекарственных форм (адельфан, барофан, зидрекс и
др.).

17. Производные эрголина

• Производные эрголина
O
C
8
NH
OH
7 6
9
N - CH 3
10
5
11
4
12
N
H
Эрголин
3
13
14
15
N 1
H
2
кислота лизергиновая

18.

Эта гетероциклическая система характерна
для эргоалкалоидов – алкалоидов
спорыньи.
Спорынья – Secale cornutum – содержит около
0,1% алкалоидов. Все алкалоиды спорыньи
содержат кислоту лизергиновую, которую
впервые выделили и описали в 1934 г
Джекобс и Крейг.

19.

Кислота лизергиновая может существовать в
форме двух изомеров – левовращающего и
правовращающего. Следует отметить, что
левовращаюшие изомеры алкалоидов
спорыньи оказывают более сильное
фармакологическое действие по сравнению с
правовращающими.
Механизм фармакологического действия
алкалоидов спорыньи на организм довольно
сложный. Все алкалоиды спорыньи вызывают
сокращение гладкой мускулатуры, особенно
мускулатуры матки, вызывая этим остановку
маточного кровотечения.

20. Эргометрин Ergometrinum Эргометрина малеат Ergometrini maleas

CH 2OH
HN - CH
CH 3
C O
COOH
CH
N - CH 3
.
CH
COOH
N
H
2-пропаноламида лизергиновой кислоты малеат
Эргометрина малеат – это белый с желтоватым оттенком
порошок, растворим в воде (1:36), мало растворим в
спирте (1:100).

21.

Водный раствор эргометрина малеата при облучении
УФ-лампой даёт голубую флуоресценцию.
С раствором n-диметиламинобензальдегида в
присутствии кислоты винной при стоянии в течение
10 минут даёт синее окрашивание.
При добавлении к раствору эргометрина малеата
смеси раствора железа(III) хлорида, кислоты
уксусной концентрированной и кислоты фосфорной
после нагревания на водяной бане появляется синее
окрашивание, усиливающееся при стоянии.
УФ-спектр поглощения эргометрина малеата
имеет три полосы поглощения с максимумами при
265, 272 и 311 нм.
ИК-спектр должен соответствовать ИК-спектру
стандартного образца эргометрина малеата.
Удельное вращение препарата должно быть в
пределах от + 500 до +560 (1% водный раствор).

22.

Количественное определение эргометрина малеата
проводится титрованием кислотой хлорной в безводной
кислоте уксусной (индикатор – кристаллический
фиолетовый).
CH3
CH 3
HN - CH
C O CH2OH
N - CH3
.
HN - CH
C O CH2OH
CH - COOH
+
CH - COOH
N - CH3 . ClO4
+
H
CH - COOH
+ HClO
4
CH - COOH
N
H
N
H

23.

Эргометрина малеат применяется в акушерской
практике при кровотечениях.
Назначают эргометрина малеат внутрь и
внутривенно в таблетках по 0,0002 или в виде 0,02%
раствора.

24. Метилэргометрин

CH 2OH
HN - CH
CH 2 - CH 3
O C
N - CH 3
.
HO CH
COOH
COOH
CH OH
N
H
2-бутаноламида лизергиновой кислоты гидротартрат
Метилэргометрин – это белый кристаллический порошок,
малорастворимый в воде, растворим в спирте.

25.

Метилэргометрин является природным
алкалоидом спорыньи. Его можно
получить,
как
и
эргометрин,
полусинтетическим
методом
из
лизергиновой кислоты.
По химическим свойствам и методам
анализа
метилэргометрин близок к
эргометрину .
Их можно различить по реакции на
тартрат-ион и по удельному вращению.

26.

Метилэргометрин применяется так же как и
эргометрин .
Отмечается, что действие метилэргометрина
несколько сильнее и продолжительнее.
Назначают метилэргометрин внутрь в таблетках
по 0,000125 г или парэнтерально (внутримышечно
или подкожно) по 0,1-0,2 мг (в виде 0,01% и 0,02%
раствора).

27. Эрготамин Ergotaminum

CH 3
OH
O
HN
C
O
N
N
O
N - CH 3
O
CH 2
.
HO CH
COOH
COOH
CH OH
N
H
Эрготамина гидротартрат – это белый
кристаллический порошок, трудно растворим в воде
(1:500) и в спирте.

28.

С раствором n-диметиламинобензальдегида
эрготамин даёт синее окрашивание.
С раствором железа(III) хлорида препарат даёт
синее окрашивание в растворе кислоты уксусной
и в присутствии кислоты серной.
УФ-спектр эрготамина гидротартрата имеет
полосу поглощения с максимумом при 318 нм.
ИК-спектр должен совпадать с ИК-спектром
стандартного образца эрготамина.
Количественное определение эрготамина
гидротартрата проводят
спектрофотометрическим методом
Эрготамина гидротартрат назначают при
маточных кровотечениях. Действие его несколько
слабее эргометрина, но продолжительнее.
Применяется эрготамин перрорально в таблетках
по 0,001г или парентерально в виде 0,05%
раствора.

29. Бромокриптин

H 3C
CH 3
HC
O = C - NH
O OH
N
N - CH 3
N
H
O
N
.
CH 3SO3H
O
CH 2
CH - CH 3
CH 3
Br
Бромокриптин – это белый или слегка желтоватый
порошок, практически нерастворим в воде, растворим в
глицерине (1:30).

30.

УФ-спектр бромкриптина в растворе метанола и 0,01 М
кислоты хлористоводородной имеет полосу поглощения с
максимумом при 305 нм.
ИК-спектр должен совпадать с ИК-спектром стандартного
образца.
После спекания бромкриптина с натрия карбонатом в остатке
обнаруживают сульфат-ионы и бромид-ионы.
Удельное вращение бромкриптина в метаноле (1% раствор)
должно находиться в пределах от + 950 до +1050.
Количественное определение бромкриптина проводят
титрованием кислотой хлорной в безводной кислоте уксусной
(индикатор – кристаллический фиолетовый).
В лекарственных формах бромкриптин определяют
спектрофотометрическим методом в метанольном растворе,
0,01 М кислоты хлористоводородной при 305 нм.
Бромокриптин является антагонистом дофаминовых
рецепторов. Применяют его главным образом в акушерстве
для подавления лактации, если она противопоказана.
Бромокриптин предложен для лечения паркинсонизма в связи
с его действием на дофаминовые рецепторы.
Выпускается бромкриптин в таблетках по 0,0025, 0,004 г и
капсулах по 0,005 г.

31. Ницерголин Nicergolinum

O
CH 2 - O - C
N - CH 3
Br
N
H 3CO
N
CH 3
10-метокси-1,6-диметилэргонил-8-метил-5 бромникотинат
Ницерголин – это белый с желтоватым оттенком
кристаллический порошок, практически нерастворим в воде,
растворим в спирте.

32.

УФ-спектр ницерголина в спиртовом растворе имеет
полосу поглощения с максимумом при 287 нм, в кислом
растворе – при 280 нм..
С концентрированной кислотой серной ницерголин
даёт фиолетовое окрашивание, с реактивом
Манделина (раствор аммония ванадата в
концентрированной кислоте серной) – фиолетовокоричневое.
Количественное определение ницерголина проводят
титрованием кислотой хлорной в смеси уксусного
ангидрида и кислоты уксусной (индикатор –
кристаллический фиолетовый).
Ницерголин является α-адреноблокатором, обладает
спазмолитическим действием. Назначают его при
нарушении мозгового кровообращения, в т.ч. при
инсульте, вводят внутривенно или внутримышечно по
0,004-0,008 г или перрорально по 0,005 г.
Выпускается ницерголин в таблетках по 0,005; 0,01 г
или в виде лиофилизированного порошка для
инъекций в ампулах по 0,004 г.

33.

Тема лекции:
ПРОИЗВОДНЫЕ
ТРОПАНА

34.

К производным тропана относятся природные и синтетические вещества,
которые содержат конденсированную систему из двух гетероциклов пирролидина
и пиперидина, которая имеет название нортропан
NH
NCH3
нортропан
8-аза[3,2,1] бициклооктан
тропан
8-метил-8-аза[3,2,1] бициклооктан
COOH
OH
NCH3
тропанол
3-гидрокси-N-метилаза
[3,2,1] бициклооктан
O
NCH3
OH
экгонин
2-карбокси-3-гидрокси-N-метил-8-аза[3,2,1] бициклооктан
NCH3
OH
скопин
3-гидрокси-6,7-эпокси-N-метил-8аза[3,2,1]бициклооктан

35. Атропина сульфат

CH2OH
NCH3
. H2SO4 . H2 O
O - C - CH
O
2
Тропанолового эфира R,S-троповой кислоты сульфат, моногидрат
CH 3
N
N
H
CH 3
OH
H
HO
тропанол
CH 3
N
N
CH3
HO
H
OH
H
псевдотропанол

36.

O
H
NH
CH 3 +
CH 2
C
CH 2
C
H
H
O
CH 3
+
C
CH 3
янтарный альдегид
[H]
N CH3
O
ацетон
*C H COOH +
O
N CH3
CH2OH
троповая кислота
тропанон
тропанол
CH2OH
N CH3
O C CH
O
H2SO4
OH
CH2OH
N CH3
. H2SO4
O C CH
O
2

37. Идентификация

1. реакция Витали Морена.
CH2OH
N CH3
. HNO3
O C CH
2
O
K
+
CH2OH
O2N
C H COOH
KOH
O
N
O
C COOK
CH2OH
2. С раствором бария хлорида - белый осадок.
3. С реактивом Драгендорфа - оранжевый осадок или оранжевокрасный осадок
4. с пикриновой кислотой – жёлтый осадок, который можно использовать для
определения температуры плавления.
5. УФ-спектр поглощения атропина сульфата в метанольном растворе имеет полосу
поглощения с максимумом при 251 нм, в 0,1 М растворе натрия гидроксида – при
256 и 325 нм, в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты – при 251 нм.
6.ИК-спектр должен соответствовать ИК-спектру стандартного образца атропина
сульфата.
7. Удельное вращение атропина сульфата должно быть в пределах от + 0,50 до – 0,50
(10% водный раствор).

38.

Количественное определение:
Количественное определение атропина сульфата проводят методом
титрования в среде безводной уксусной кислоты 0,1 М раствором
кислоты хлорной. Индикатор – кристаллический фиолетовый
CH2OH
N CH3
. H2SO4 + HClO4
O C CH
2
O
CH2OH
N CH3 O C C H
O
CH3COOH
CH2OH
. H2SO4 +
N CH3
O C CH
O
. HClO4

39.

Применение:
•Атропин по фармакологическому действию относится к холиномиметикам.
Он блокирует м-холинорецепторы и оказывает мидриатический эффект,
угнетает секрецию потовых, бронхиальных и желудочных желёз,
расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, желче- и мочевыводящей
системы и ЖКТ.
• Применяется атропина сульфат при язвенной болезни, желчекаменной
болезни, при спазмах кишечника и мочевыводящих путей, при отравлениях
фосфорорганическими соединениями.
В офтальмологии атропин
используют при исследовании глазного дна, а также для создания
функционального покоя при травмах глаз.
• Выпускается атропина сульфат в виде 0,1% раствора по 1 мл для инъекций
и 1% раствора – глазных капель .

40. Атровент

Ипратропия
бромид
+
N
CH
CH2OH
CH3
CH3
CH3
O - C - CH
. Br-
O
•ИПРАТРОПИЯ
БРОМИД
(АТРОВЕНТ)
—
четвертичное производное тропина, содержащее при
кватериизированном
атоме
азота
тропанового
гетороцикла изопропильный радикал;
•При вдыхании в форме аэрозоля избирательно
расширяет бронхи, плохо всасывается в кровь с их
слизистой оболочки (90 % дозы больные проглатывают),
в отличие от атропина не снижает мукоцилиарный
клиренс (защитный механизм от инфекции, при котором
активные
секреторные
лейкоциты
уничтожают
инфекцию, попавшую на слизистую). Входит в перечень
жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов

41.

Фармакология
Фармакологическое
действие
м-холиноблокирующее,
бронхолитическое.
Блокирует
м-холинорецепторы
гладкой
мускулатуры
трахеобронхиального дерева. Имея структурное сходство с молекулой
ацетилхолина, является его конкурентным антагонистом. Как
производное четвертичного азота мало растворим в жирах и плохо
диффундирует через биологические мембраны. Имеет низкую
биодоступность — для развития тахикардии (системный эффект)
необходимо вдыхание около 500 доз; лишь 10% достигает мелких
бронхиол и альвеол, а остальное оседает в глотке или полости рта и
проглатывается. В ЖКТ практически не абсорбируется и экскретируется
с фекалиями. Всосавшаяся часть (небольшая) метаболизируется в восемь
неактивных или слабо активных антихолинергических метаболитов
(выводятся с мочой). Бронходилатирующий эффект развивается через 5–
10 мин после ингаляции и продолжается в течение 5–6 ч. Расширяет
преимущественно крупные и средние бронхи, снижает секрецию
бронхиальной слизи.

42.

Выпускается в виде аэрозоля по 15 мл,
которые содержат 300 одноразовых доз.
Показания препарата Атровент®
Хроническая обструктивная болезнь легких (хронический
обструктивный бронхит, эмфизема легких); бронхиальная
астма (средней и легкой тяжести), особенно с
сопутствующими
заболеваниями
сердечно-сосудистой
системы.

43. Тровентол

C2H5
Тровентол
+ CH3
N
CH3
O-C-C
. I-
O CH2OH
Тровентол является антихолинергическим веществом,
действующим
преимущественно
на
Мхолинорецепторы. По сравнению с атропином влияние
тровентола на холинорецепторы мускулатуры бронхов
более сильное и продолжительное при менее
выраженном влиянии на холинорецепторы других
органов (сердца, кишечника, слюнных желез).
Тровентол не проникает через гематоэнцефалический
барьер (барьер между кровью и тканью мозга).
Избирательное действие тровентола обусловливает его
преимущества по сравнению с атропином в качестве
бронхорасширяющего средства и его лучшую
переносимость.

44.

Тровентол. Показания к применению
Тровентол как весьма активное бронхолитическое
(расширяющее просвет бронхов) средство используют
при хронических обструктивных бронхитах (воспалении
бронхов, сочетающемся с нарушением проходимости по
ним воздуха), бронхоспазме (резком сужении просвета
бронхов)
при
хронических
пневмониях,
при
бронхоспазме, связанном с простудными заболеваниями
(в том числе у заболевших пожилого возраста).
Тровентол наиболее эффективен при бронхоспазмах,
обусловленных гиперактивностью холинергической
системы, когда адреномиметики (Орципреналин) и
метилксантины (Теофиллин) недостаточно эффективны.

45.

Тровентол
дозировка
для
применения
Применяют тровентол в виде ингаляций
из аэрозольных баллонов. Имеются
баллоны с двумя дозировками: по 12,5
и 25 мг в баллоне. При каждом
нажатии на клапан баллона с 12,5 мг
выделяется разовая доза тровентола 40
мкг (0,04 мг), а при нажатии на клапан
баллона с 25 мг - 80 мкг (0,08 мг).

46.

Тиотропия бромид
6бета,7бета-Эпокси-3бета-гидрокси-8-метил-1альфаH,5
альфаH-тропания бромида ди-2-тиенилгликолат
Тиотропия бромид — четвертичное аммониевое соединение, белый
или желтовато-белый порошок с Mm = 472,422 Да, малорастворимый в воде
и растворимый в метаноле.

47.

Форма выпуска: порошок
для ингаляций в капсулах.

48.

Фармакологическое
действие:
Холинолитическое,
бронходилатирующее.
Результатом ингибирования М3 -рецепторов в дыхательных путях
является расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Высокое
сродство к М3 -рецепторам и медленная диссоциация от них
обусловливают
выраженное
и
продолжительное
бронходилатирующее действие при ингаляционном применении у
больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Фармакокинетика: При ингаляционном способе введения
абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19,5%,
что обеспечивает высокие концентрации в легких и незначительное
воздействие на организм в целом. Исходя из химической структуры
(четвертичное аммониевое соединение), тиотропия бромид плохо
всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на
абсорбцию тиотропия бромида. Cmax после ингаляции порошка в
дозе 18 мкг достигается через 5 мин. Связывание с белками плазмы
72%. Не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).