Процессы алкилирования

1. ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ

• Алкилированием называются процессы замещения
атома водорода или металла в молекуле субстрата на
алкил. Обычно различают С-, N- и О-алкилирование. Если
в молекулу вводится арил, реакция называется
арилированием.
• Алкилирующими агентами являются, главным
образом,
галогенпроизводные,
непредельные
соединения, спирты, простые эфиры и эфиры серной и
сульфокислот.
• Процессы алкилирования используют для построения
углеродного скелета молекулы, а также временной
защиты функциональных групп (чаще всего гидроксильной
или аминогрупп). Имеют большое значение в химическом
синтезе лекарственных веществ и витаминов.
• Реакции С-, N- и О-алкилирования аренов и
алифатических
соединений
отличаются.
Единого
механизма алкилирования, нет.
1

2. Алкилирование аренов по Фриделю-Крафтсу

Алкилирование аренов по ФриделюКрафтсу
кат.
Ar–R + HX (H2O)
ArH + RX (RCH=CH2, ROH)
• Часто встречается в промышленности, но используется
только для алкилирования активированных аренов;
фенолы и амины в ряде случаев затрудняют реакцию.
• Механизм – обратимое SE.
• Реакционная способность субстрата определяется
устойчивостью -комплекса, существование которого
доказано
экспериментально.
Электронодонорные
заместители
в
ядре,
ускоряют
реакцию,
а
электроноакцепторные — затрудняют реакцию.
• В кинетической области скорость реакции можно
рассчитать по уравнению, в котором учитывается строение
субстрата (k), концентрации реагирующих веществ и
функция катализатора ( ) :
2

3. Направление реакции

• Во-первых, определяется устойчивостью -комплекса
(кинетический контроль) и выполняются правила
ориентации (в мягких условиях).
• Во-вторых, в связи с обратимостью реакции,
направление определяется устойчивостью конечных
продуктов (термодинамический контроль), что часто
приводит к получению метазамещенных продуктов (в
более жестких условиях – температура, катализатор,
время).
• Например, при метилировании толуола метилхлоридом
при 0 °С образуется 27 % м-ксилола, при 55 °C— 87 %, а
при 106 °С — 98 %.
CH3
CH3
CH3Cl
0 °C
CH3
CH3
CH3
+
+
выход м-изомера
при 0 °C – 27 %,
+ ... при 55 °C – 87 % и
при 106 °C – 98 %
CH3
CH3
3

4. Катализаторы процессов алкилирования

• Протонные кислоты – при алкилировании спиртами и
алкенами. Активность падает в ряду HF > H2SO4 > H3PO4.
• Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) при
алкилировании алкилгалогенидами и алкенами. Их
активность уменьшается в ряд: AlBr3 > AlCl3 > FeCl3 > BF3 >
TiCl3 > ZnCl2 > TiCl4.
• Оксиды металлов и бора, активированные борной
кислотой, трифторидом бора и фтором. Наиболее
активные амфотерные оксиды (Al2O3, Cr2O3 и др.).
• Цеолиты имеют общую формулу
M2/nО.Al2O3.xSiO2.yH2O, где М — металл. Их активность
можно менять, изменяя объем пор от 0,2 до 1,0 нм
введением катионов Li+, Na+, K+, Ca2+ и других методом
ионного обмена; алюмосиликатный состав хSiO2:Al2O3, где
х ≈ 3 6; чем больше величина х, тем активнее цеолит.
• Катиониты полистирольные полимеры, содержащие –
SO3H, –COOH, –PO(OH)2 и другие группы.
4

5. Особенности катализа

• Активность катализатора зависит от строения
субстрата, природы алкилирующего агента и условий
реакции. Так, BF3 активен при алкилировании спиртами,
алкенами,
фторпроизводными,
но
другими
алкилгалогенидами его активность мала.
• Твердофазный предпочтительнее жидкофазного
катализа, т. к. упрощается технология (отделение и
регенерация катализатора); уменьшаются затраты на
подготовку сырья, промывку массы и нейтрализацию
кислых вод; уменьшается коррозия оборудования и т.д.
• В случае апротонных кислот, выбор того или иного вида
катализа зависит от растворителя и свойств кислоты
Льюиса. При наличии двух жидких фаз реакция, в
основном, проходит в кислотно-солевом слое.
• При алкилировании спиртами количество кислоты
Льюиса должно быть не менее эквимолярного, так как
образующаяся в результате реакции вода дезактивирует
его.
5

6. Основные недостатки метода

1.Полиалкилирование
объясняется
большей
реакционной способностью продуктов алкилирования,
чем исходного субстрата:
RCl, кат.
– HCl
R
RCl, кат.
– HCl
R
RCl, кат.
R
– HCl
R
R
R
Реакционная способность аренов увеличивается
Для увеличения выхода моноалкиларена используют
избыток субстрата и низкие температуру.
2.Изомеризация радикала - вызвана превращением
карбокатиона, образующегося в ходе взаимодействия
галогенида с катализатором, в более стабильную
частицу:
CH3CH2CH2Br, кат.
– HBr
CH CH3
+
т.к. CH3CHCH2
CH3
H
+
CH3CH CH3
6

7. Основные недостатки метода

3.Изомеризация продукта - связана с обратимостью
процесса и образованием более устойчивых веществ.
Например, при нагревании п-ксилола с HCl и AlCl3, протон,
выступая в качестве электрофила, атакует п-положение
субстрата и вытесняет карбокатион. Продуктами
взаимодействия нового электрофила (СН3+) с толуолом
являются о-, м- и п-ксилолы, которые вновь подвергаются
атаке протона и т.д. При этом большая часть углеводорода
превращается в термодинамически более устойчивый мксилол, в котором метильные группы в наименьшей
степени вытесняются протоном:
CH3
H
– +
[AlCl4] H
CH3
CH3
CH3
CH3
+
CH3
+
CH3
+
CH3
CH3
+
CH3
H
– +
[AlCl4] H
CH3
Связывая протон, можно устранить изомеризацию
7

8. Основные недостатки метода

4.Диспропорционирование продуктов алкилирования
также связано с обратимостью реакции, поэтому
одновременно с изомеризацией продукта может
проходить и перемещение алкильных групп в более
замещенный арен:
CH3
+
–
+
H [BF4] /– CH3
+
+
CH3 / – H
CH3
CH3
CH3
+
CH3
+
CH3
CH3
+
+
H
+
CH3
CH3
+
CH3
...
+
H
CH3
H
CH3
+
H
Изомеризация и диспропорционирование конечного
продукта
в
кислой
среде
может
служить
доказательством
обратимости
процесса
алкилирования.
8

9. Алкилирование аренов алкилгалогенидами

ArH + RHlg
катализатор
Ar–R + HHlg
• Проводится в безводном инертном растворителе
(нитробензоле) или в избытке субстрата в присутствии
кислот Льюиса;
• Активность алкилгалогенидов увеличивается от
первичных к третичным, но зависит и от катализатора.
• Кислота Льюиса определяет: а)строение и
полярность
электрофильной
частицы
(поляризованный комплекс, ионная пара или
карбокатион); б) скорость реакции, состав
продуктов реакции и возможность изомеризации
алкилгалогенида и продукта реакции.
+
RCl + AlCl3
R Cl
–
AlCl3
+
–
R || AlCl4
–
+
R + AlCl4
9

10. Примеры реакций

CH3
CH3
CH3
+ CH3Hlg
CH3I
CH3Br
AlBr3
49 %
54 %
CH3
CH3
+
+
11 %
17 %
CH3
40 %
CH3 29 %
• В одних и тех же условиях состав продуктов
метилирования толуола метилбромидом и метилиодидом
отличается, что объясняется участием в реакции разных
электрофильных частиц. Если бы частицей был катион
СН3+, состав продуктов был бы одинаков.
CH3
CH2CCH3
CH3
(CH3)3CCH2Cl
FeCl3
(CH3)3CCH2Cl
AlCl3
CH3
CCH2CH3
CH3
Активный катализатор образует карбокатион, который
успевает изомеризоваться в более устойчивый;
малоактивный – в основном поляризованный комплекс,
и изомеризация алкила не наблюдается.
10

11. Алкилирование аренов геминальными ди-, три- и тетра-алкилгалогенидами

• Геминальные
ди-, три- и тетрагалогениды
реагируют в тех же условиях, что и моно, с
образованием ди- и трифенилметана и их
производных:
CH2Cl2, AlCl3
CHCl3, AlCl3
ArCHCl2, AlCl3
CH2Ph2 + HCl
CHPh3 + HCl
ArCHPh2 + HCl
11

12. Алкилирование аренов алкенами

+
H , AlHlg3
C C H
+ C=C
• Ведут в присутствии протонных или апротонных кислот
в безводном растворителе или в избытке субстрата.
• Образование электрофильных частиц:
+
R CH
CH3
H+
R CH
+ AlCl3 +
R CH AlCl3
CH2
+
R CH
–
CH2AlCl3
+ CH2
AlCl3 + H2O
HCl
– Al(OH)Cl2
AlCl3
–
+
AlCl4 + H
• Чем
больше радикалов при двойной связи, тем
активнее алкены.
12

13. Алкилирование аренов спиртами

ArH + ROH
H+/AlCl3
+
ROH + HX
R OH + AlCl3
ROH2
+
R O AlCl3
Ar–R + H2O
–
R+ + H2O + X
AlCl3 + H2O
- HCl
Al(OH)3
H
• Применяют редко, и ведут в жидкой и паровой фазе в
присутствии H2SO4, H3PO4, AlCl3 и др.
• Реакционная способность спиртов в этих реакциях
увеличивается от первичных к третичным.
• Электрофильные частицы катионы и соли оксония.
• Спирты можно заменить их сложными эфирами.
CH2CH2CH2COOH
+
O
O
1,4-бутанолид
AlCl3
50–80 °C
13

14. С-Алкилирование алифатических субстратов

• В химфармпромышленности наибольшее значение
имеют
синтезы
на
основе
малонового
(МЭ),
ацетоуксусного (АУЭ), циануксусного эфиров (ЦУЭ) и др.
соединений.
• Общая химическая схема алкилирования этих веществ:
Z CH2
Na+
–
EtONa
Z'
Z CH
– EtOH
Z'
RX
– NaX
Z CH
R
Z'
1)EtONa
2)RX
– EtOH
– NaX
R'
Z C
где Z, Z' — COOEt (МЭ); Ac и COOEt (АУЭ); CN и COOEt (ЦУЭ) и др.
RR'C(CO2Et)2
1. H2O, 2. t
– EtOH, CO2
Z'
R
RR'CHCOOH и HOOCCHR–...–CHR'COOH
NaOH к., t
CH3COCRR'COOEt
NaOH р., t
CH3COCHRR' и CH3COCHR–...–CHR'COCH3
14

15. Механизм и реагенты С-алкилирования алифатических субстратов

• Механизм алкилирования можно рассматривать как
электрофильное замещение, но чаще относят к SN2
(значительно реже SN1) и AN в алкилирующем агенте.
• Алкилирующие
агенты
алкилгалогениды,
непредельные соединения и диметилсульфат.
(EtOOC)2CH2
EtONa
EtBr
–
+
(EtOOC)2CH Na
– NaBr
– EtOH
COOEt
C
CN
(EtOOC)2CH–Et
(CH3)2SO4, CH3ONa
50 °C, 10 ч, 90 % в CH3OH
CH2(COOEt)2 + CH2=CHCHO
CH3ONa
CCl4
(EtOOC)2CHCH2CH2CHO
CH3
C COOEt
CN
H2O, 170–180 °C
EtOH,CO2
HOOCCH2CH2CH2CHO
15

16. N-Алкилирование (арилирование) галогенидами (механизмы SN2, SNAr и др.)

RNH2 + R'Hlg
PhNH2 + PhCH2Cl
+
–
R'NH2R Hlg
NaHCO3
NaCl, H2O, CO2
PhNHCH2Ph
• Выделяется
галогеноводород,
что
затрудняет
реакцию, поэтому в реакционную массу добавляют
вещества, связывающие кислоту (амин, карбонаты или
щелочь).
• Нуклеофильность субстрата и его активность
увеличивается от сульфамида до третичного амина (как и
его pKa):
–SO2NH2 < –CONH2 < ArNH2 < C5H5N < NH3 < RNH2 < R2NH <
R3N
• Амиды кислот, нуклеофильность которых очень низкая,
алкилируются трудно, но зато селективно, что позволяет
синтезировать чистые первичные и вторичные амины.
16

17. Особенность алкилирования алифатических и ароматических аминов галогенидами

RHlg
NH3
NH4Hlg
RNH2
RHlg
– HHlg
ArNH2
RCl
– HCl
R2NH
ArNH
RHlg
– HHlg
R
R'Cl
– HCl
RHlg
R3N
ArN
+
–
R4N Hlg
R
R'
• Алифатические амины и аммиак алкилируются легко,
но процесс сопровождается полиалкилированием.
Ароматические - реагируют труднее, но селективнее.
• Активность вторичного жирноароматического амина
выше, чем ариламина, но не настолько, как в
алифатическом ряду. Поэтому используя низкие
температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно
получать смешанные аминосоединения с высоким
выходом:
Ph
NH2 < Ph
NHCH3 < CH3
NH2
17

18. Активность галогенидов в реакциях с аминами

• Алкилгалогенидов: первичные аллильные, бензильные
>> метильные > первичные > вторичные (SN2).
• Активированные
арилгалогениды
(SNAr)
>>
неактивированные (SNЕА)
• В случае полигалогенида можно избирательно
заместить более хорошо уходящий или более активный
галоген:
CH3
N
NH
BrCH2CH2CH2Cl
NaOH
- NaBr
CH3
Br
N
NCH2CH2CH2Cl
Br
CH2Br
2HNMe2, EtOH
- Me2NH2+Br-
CH2NMe2
Условия реакции зависят от строения и свойств как
субстрата, так и галогенида.
18

19. N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями

O
Ph
C
N
NH
O
ClCH2CH2OH, NaOH
Ph
C
N
N CH2CH2OH
O
NH2
AcOH, 25 °C
N(CH2CH2OH)2
• Применяется
в
синтезе
противоопухолевых
препаратов, для введения этанольного остатка в
аминогруппу. При использовании этиленхлоргидрина
наряду с N- идет и О-алкилирование, поэтому часто
используют окись этилена в атмосфере азота, т.к.
смесь окиси этилена с воздухом взрывается.
19

20. N-Алкилирование диметилсульфатом (SN2)

NH
CO
O
(CH3)2SO4, NaOH
N
– CH3OSO3Na
O
CH3
CO
• В воде при низкой температуре используется одна
метильная группа. При ~ 100 °С в щелочной среде – обе.
• Достоинства диметилсульфата - высокая активность,
относительная дешевизна, возможность проводить
реакцию при нагревании и атмосферном давлении.
• Недостаток - высокая токсичность.
• Можно
заменить
метиловыми
эфирами
аренсульфокислот, которые
имеют достоинства
диметилсульфата, но менее токсичны,
Ph
PhSO2OCH3, K2CO3
CH2NH2
25–70 °C
Ph
+
–
CH2NMe3 PhSO3
20

21. N-Алкилирование непредельными соединениями (AN)

• Используются разные по активности алкилирующие
агенты (по поляризации p-связи) и субстраты (по
нуклеофильности):
NH
CH2=CHCH2OH
CH2=CHCOOCH3
CH3NH2
N CH2CH2CH2OH
CH2CH2COOCH3
CH3N
CH2CH2COOCH3
O
NH
O
CH2=CHCN
EtOH, NaOH
O
N–CH2CH2CN
O
21

22. N-Алкилирование спиртами и эфирами

H2SO4
NaOH
PhNH2 + MeOH
PhNMe2 + PhNHMe2HSO4
Na2SO4
210 °C, 3 МПа, 6 ч
PhNMe2
• Обычно алкилируют ароматические амины по SN1- и
SN2 механизму избытком спирта:
• В жидкой фазе – используют минеральные кислоты,
давление выше 3 МПа, 180—220 °С, время до 10 часов.
Кислота (лучше HBr, но H2SO4 и HCl дешевле) протонирует
спирт и образует хорошо уходящую группу.
• В паровой фазе - 300—400 °С в присутствии Al2O3.
• N-Алкилирование простыми эфирами осуществляют в
газовой фазе пропуская смесь паров амина и эфира при
250—350 °С через слой Al2O3. Практический интерес
представляет реакция анилина с метиловым эфиром,
который является побочным продуктом в производстве
метилового спирта:
PhNH2 + 2 CH3–O–CH3
Al2O3
230–295 °C
PhN(CH3)2 + 2 CH3OH
22

23. Синтез аминов по Эшвайлеру-Кларку

R–NH2 + CH2=O
– H2O
R–NH-CH3 + CH2=O
R–N=CH2
HCOOH
R–NH–CH3
– CO2
HCOOH
R–N–CH2OH
R–N(CH3)2
– CO2, H2O
CH3
• Достоинства: выход до 100 %, можно метилировать
многие амины при температурах около 100 °С.
• Недостатки: длительный (до 10—15 ч), «дорогой»,
агрессивная среда и токсичные вещества, ограничения
для ароматических аминов.
• Используется тогда, когда другие способы не дают
хороших результатов.
HOCH2CH2CH2NH2
CH2O, HCOOH
90–95 °C
HOCH2CH2CH2N(CH3)2
23

24. О-Алкилирование (арилирование)

• Алкил(арил)галогениды широко применяются для Оалкилирования (арилирования). При этом используется
реакция Вильямсона или реакция гидроксисоединений
с галогенидами в присутствии щелочей (SN2, SNAr):
(Ar) RONa + (Ar') R'X
t
(Ar)ROR'(Ar') + NaX
NaOH
(Ar)ROH + (Ar')R'X
(Ar)ROR'(Ar') + NaX
• Непредельные соединения для О-алкилирования
используются реже и, обычно, наиболее активные (AN)
Et–OH + CH2=CHCN
NaOH
50 °C, 95 %
Et–O–CH2CH2CN
• Эти реакции используют для синтеза карбоксиметил,
карбамоилэтил и др. производных полисахаридов:
H2O, NaOH
ROH + CH2=CHCONH2
H2O, NaOH
+ ClCH2COOH
ROCH2CH2CONH2
ROCH2COOH
24

25. О-Алкилирование спиртами и эфирами

• О-Алкилирование
спиртами
в
присутствии
минеральной кислоты используется довольно редко и
применяется, главным образом, для получения
симметричных
диалкиловых
эфиров
и
алкоксипроизводных нафталинового и антраценового
ряда.
OH
+
2 ROH
H
+
ROH, H
OR
R–O–R;
• О-Алкилирование эфирами серной кислоты и
ароматических сульфокислот имеет значительно большее
значение.
RONa + CH3OSO2OCH3
RONa + CH3OSO2ONa
ROCH3 + CH3OSO2ONa (20–30 °C)
ROCH3 + Na2SO4 (~ 100 °C)
25

26. С-Гидроксиметилирование аренов

OH
OH
OH
OH
CH2OH
CH2OH
–
CH2O/H+ или OH
+
+
+ ....
CH2OH
CH2OH
+ ди-, трифенилы, бакелитовые лаки и фенолформальдегидная смола
• SE-реакция,
• используются активированные арены и формальдегид,
• возможен кислотный и основной катализ,
• В результате кислотного катализа формальдегид
протонируется, образуя активную электрофильную частицу,
которая атакует арен и замещает протон. В присутствии
щелочи образуется фенолят ион, реакционная способность
значительно выше фенола:
+
+
CH2 = O + H
O–
OH
CH2–OH
–
O
O
HO
–
H
H2C O
+
–
CH2OH
– H2O
26

27. С,N,О-Гидроксиметилирование алифатических соединений

•С-гидроксиметилирование
реализуется
при
взаимодействии формальдегида с С–Н-кислотами: с
ацетиленом, карбонильными соединениями (альдольная
конденсация) и др.
O
O2N
C CH2NHAc
HC
CH
37 % водн. CH2O,
NaHCO3, ИПС
O
O2N
30–36 °C
CH2=O, Cu+
HOCH2C
90–120 °C
C CHNHAc
CH2OH
CCH2OH
Примеры О- и N- гидроксиметилирования:
CH2OH
O
...
OH
....
CH2OCH2OH
O
....
nCH2O
...
O
OH
Ph
CONH2
O
OCH2OH
OCH2OH
H2C O
100 °C, 1,5 ч
Ph
CONHCH2OH
27

28. Реакция галогенметилирования

ArH + CH2=O + HCl
CH2=O
H+
+
CH2OH
ArH
+
–H
ZnCl2
ArCH2OH
ArCH2Cl + H2O
H+
– H2O
–
ArCH2+
Cl
ArCH2Cl
• Для получения бензилгалогенидов из аренов.
• Реагенты:
формальдегид,
галогеноводород
и
катализатор.
• При пропускании хлористого водорода через смесь
арена и формалина в присутствии хлорида цинка при
температурах не более 50—60 °С образуются производные
хлористого бензила (последовательно реализуются
электрофильное и нуклеофильное замещение).
• Получение хлористого бензила этим методом
безопаснее и экологичнее хлорирования толуола. В
готовом продукте отсутствуют примеси веществ,
содержащих атом хлора в ароматическом ядре.
28

29. С-, N-, O-Аминометилирование алифатических и ароматических соединений (реакция Манниха)

C H
N H
O H
C CH2NRR'
+ CH2=O + HNRR'
N CH2NRR'
O CH2NRR'
• Однородный продукт образуется лишь при
использовании формальдегида и вторичных аминов.
• С-Аминоалкилирование аренов идет лишь с
активированными соединениям, например, с фенолом.
• С-Аминоалкилирование алифатических соединений
идет при наличии С–Н-кислотности субстрата
(кетонов, производных ацетилена).
• О-, N-Аминоалкилирование проходит при
использовании в реакции Манниха спиртов и аминов
29