Производные пиримидина

1. Лекция № 5

Производные пиримидина.
Производные пиримидин-4,6-диона
и пиримидин-2,4-диона

2.

Производные пиримидин-4,6-диона
Примидон
Primidone
Гексамидин
H
N
N
H
O
C2H5
O
5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6
Белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде,
мало растворим в спирте.

3.

По химической структуре близок к фенобарбиталу, но не
является барбитуратом.
Гексамидин является дезокси-барбитуратом и отличается
от фенобарбитала только отсутствием оксогруппы =С=О в
положении С2.
Модификация молекулы привела к созданию препарата с
выраженным
противосудорожным
действием
и
меньшим, по сравнению с фенобарбиталом, снотворным
эффектом.

4.

Химические свойства.
В отличии от барбитуратов не содержит имидных групп:
C N C
H
O
O
Обладая амидными группами:
N C
H
O
проявляет слабые кислотные свойства. Выражены они
слабее, чем у фенобарбитала, являющегося имидом.
Из-за слабо выраженных кислотных свойств гексамидин
не образует характерных комплексных соединений
с солями тяжелых металлов.

5.

Идентификация.
1. При сплавлении со щелочью образуется соль
фенилэтилуксусной кислоты, аммиак, формальдегид и
натрия карбонат:
H
N
O
C2H5
+ 5 NaOH
N
H
C6H5
tO
2 NH3 +
H
C O
H
+ 2 Na2CO3 +
C2H5
C6H5
CH COONa
O
Выделяющийся при реакции аммиак окрашивает влажную
лакмусовую бумагу в синий цвет.
Если сплав растворить в воде и раствор подкислить H2SO4
выделяться углекислый газ:
Na2CO3 + H2SO4 Na2SO4 + H2O + CO2

6.

Для
обнаружения
остатка
формальдегида
можно
использовать реакцию с хромотроповой
кислотой в
присутствии кислоты серной концентрированной:
SO3H
SO3H
O
HO
HO
HO
HO
HO3S
CH
O
+ 2
H C
H
SO3H
SO3H
хромотроповая
кислота
OH
HO3S
КРАСНО-ФИОЛЕТОВОЕ ОКРАШИВАНИЕ
2. УФ- и ИК- СПЕКТРОСКОПИЯ

7.

Количественное определение.
Так как кислотные свойства гексамидина выражены в
значительно меньшей степени, чем у фенобарбитала,
применение
кислотно-основного
титрования
для
количественного определения препарата невозможно.
Гексамидин количественно определяют по содержанию
азота методом Кьельдаля:
1. Минерализация серной кислотой концентрированной при
нагревании в присутствии катализаторов:
H
N
N
H
O
C2H5
tO
H2SO4
O
H C
O
H
+ CO2 + (NH4)2SO4
+
C2H5
C6H5
CH COOH

8.

2. Разложение (NH4)2SO4 натрия гидроксидом и отгонка
образующегося аммиака в приемник:
(NH4)2SO4 + 2NaOH 2NH3 + 2H2O + Na2SO4
3. Взаимодействие NH3 с борной кислотой с образованием
аммония тетрагидроксибората:
B(OH)3 + H2O H[B(OH)4]
2NH3 + 2H[B(OH)4] 2NH4[B(OH)4]
4. Титрование 0,1 М
раствором хлористоводородной
кислоты:
2NH4[B(OH)4] + 2HCl 2NH4Cl + 2B(OH)3 + 2H2O
Cоотношение определяемого вещества и тиранта 1 : 2

9.

Применение.
Гексамидин практически не обладает снотворным
действием.
Используют
в
качестве
противоэпилептического
средства.
Выпускается в таблетках по 0,125 и 0,25 г.

10.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-2,4-ДИОНА
O
O
HN 3
2
O
4
5
1
CH3
HN
6
N
H
урацил
O
N
H
тимин
(5-метилурацил)
Урацил и его гомолог тимин (5-метилурацил) являются
нуклеиновыми
основаниями,
входящими
в
состав
нуклеиновых кислот в виде нуклеозидов и нуклеотидов.
НУКЛЕОЗИДЫ - основания, связанные с остатками
сахаров (рибозы или дезоксирибозы) через атом азота.
НУКЛЕОТИДЫ эфиры нуклеозидов с фосфорной
кислотой.

11.

Урацил и тимин являются нормальными продуктами
расщепления нуклеиновых кислот. В живых организмах
урацил находится в составе нуклеотидов (вместе с рибозой
и фосфорной кислотой), играющих чрезвычайно важную
роль в биосинтезе белков, углеводов, жиров и других
жизненно важных веществ.
На основе урацила путем модификации их структуры
синтезирован ряд лекарственных веществ, являющихся
метаболитами:
- производное
6-метилурацила
(метилурацил)
–
стимулирует лейкопоэз;
- калиевая соль урацил-6-карбоновой (оротовой) кислоты
(калия оротат) проявляет анаболическое действие.

12.

Создание на основе целенаправленного синтеза структурно
близких аналогов урацила привело к получению веществантагонистов, угнетающих синтез ДНК и тем самым рост
злокачественных опухолей, а также противовирусных
препаратов.
Так производные 5-фторурацила (фторурацил, фторафур)
являются антиметаболитами нуклеиновых кислот и
применяются как противоопухолевые средства.

13.

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
1. Кислотно-основные свойства
Подобно барбитуратам, может существовать в виде двух
таутомерных форм (имидо-имидольная или лактамлактимная таутомерия):
HO
N
HO
O
H+
HN
OHN
лактимная
(имидольная форма)
O
N
H
лактамная
(имидная форма)
Проявляя слабые кислотные свойства взаимодействуют
с солями Cu2+ и Co2+ с образованием окрашенных осадков,
а с солями Ag+ и Hg2+ − белые.

14.

O
Ag
HN
O
O
N
2AgNO3
O
N
H
N
Hg(NO3)2
Ag
O
N
O
Hg
N

15.

2. Реакции гидролитического расщепления
Как и барбитураты, препараты группы урацила подвержены
разложению с разрывом амидных связей.
Используют для:
- определения подлинности – при нагревании препаратов с
концетрированным
раствором
натрия
гидроксида
образуется аммиак, обнаруживаемый по посинению
влажной лакмусовой бумаги
- количественного определения можно использовать метод
Кьельдаля

16.

3. Реакции электрофильного замещения
- при взаимодействии с бромом с образуются
бромпроизводные (для определения подлинности и
количественного броматометрического определения)
- образование азокрасителей с солями диазония (для
определения подлинности)

17.

Диоксометилтетрагидропиримидин
Dioxomethyltetrahydropyrimidine
Метилурацил
O
HN
O
N
H
CH3
2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин
(6-метилурацил)
БЕЛЫЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ПОРОШОК БЕЗ ЗАПАХА,
МАЛО РАСТВОРИМ В ВОДЕ И СПИРТЕ, РАСТВОРИМ
В ЩЕЛОЧАХ.

18.

Получение
Конденсация
эфиром:
мочевины
с
ацетоуксусным
O
O
H2C
OC2H5
C
H3C
NH2
C
O
+
C
NH2
HN
O
O
+
N
H
CH3
C2H5OH

19.

Идентификация
1. УФ - и ИК – спектроскопия
2. С раствором серебра нитрата – БЕЛЫЙ
ОСАДОК:
O
O
Ag
HN
O
N
+ 2AgNO3
N
H
CH3
O
+ 2HNO3
N
Ag
CH3

20.

3. С
раствором
кобальта(II) хлорида –
ФИОЛЕТОВОЕ ОКРАШИВАНИЕ.
4. ОБЕСЦВЕЧИВАНИЕ бромной воды:
O
Br
HN
O
O
+
N
H
CH3
HN
Br2
O
+
N
H
CH3
HBr

21.

5. Образование
АЗОКРАСИТЕЛЯ (С СОЛЬЮ ДИАЗОНИЯ):
+N
O
N
O
N
HN
O
Cl-
+
N
H
HN
O
CH3
R
N
H
CH3
N
R

22.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
1. Неводное титрование (слабые кислотные свойства)
O
O
HN
+
O
CH3
N
H
H3C
O
N
N C
H3C
+
H
O
ДМФА
O
N
+ NaOH
OH
N
H
CH3
ONa
N
O
N
H
O
H3C +
N C
H
H3C H
CH3
O
H3C +
+
N C
H
H3C H
+ OH
O
N
H
H3C
H3C
CH3
O
N C
H
+ H2 O

23.

2. Йодхлорметрия
O
O
HN
+ ICl
O
N
H
CH3
ICl + KI
I2 + Na2S2O3
I
HN
+ HCl
O
N
H
CH3
I2 + KCl
2 NaI + Na2S4O6

24.

ПРИМЕНЕНИЕ
СТИМУЛЯТОР ЛЕЙКОПОЭЗА. РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ И
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО.
ПРИ
ЛУЧЕВЫХ
ПОРАЖЕНИЯХ
ЗАЖИВАЮЩИХ РАНАХ, ОЖОГАХ.
КОЖИ,
ФОРМЫ ВЫПУСКА : ТАБЛЕТКИ по 0,5 г,
МАЗЬ 10%
СУППОЗИТОРИИ
ВЯЛО

25.

Фторурацил
Fluorouracil
O
F
HN
O
N
H
5-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион
(5-фторурацил)
Белый (с желтоватым оттенком) кристаллический
порошок, мало растворим в воде и спирте, умеренно
растворим в растворе натрия гидроксида.

26.

Идентификация
1. УФ - и ИК – спектроскопия
2. С раствором серебра нитрата – БЕЛЫЙ
ОСАДОК.
3. РЕАКЦИИ ОБНАРУЖЕНИЯ ФТОРА
Проводят минерализацию путём сплавления со
смесью натрия карбоната и натрия нитрата.
Затем остаток растворяют в воде.

27.

Далее фторид-ион определяют:
- с раствором кальция хлорида (белая опалесценция):
2F– + CaCl2 CaF2¯ + 2Cl–
- обесцвечивание красного комплекса железа (III) с
тиоцианатом:
Fe(NCS)3 + 6F– [FeF6]3– + 3NCS–
- по реакции с циркониевым комплексом азизарина:
Zr
O
2
O
O
O
4 F
OH
Zr F 4
+
SO3Na
SO3Na
O
красно-фиолетовое
окрашивание
OH
O
желтое окрашивание

28.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
1. Неводное титрование (European Pharmacopoeia,
BP2009).
Растворитель - ДМФА
Титрант – тетрабутиламмония гидроксид
Индикатор - тимоловый синий
_
O
F
HN
+ [N(C4H9)4]OH
O
O
N
H
ДМФА
F
N
*
- H2O
O
N
H
[N(C4H9)4]+

29.

2. Метод косвенной алкалиметрии
Индикатор - феноловый красный
O
O
F
HN
O
Ag
N
+ 2AgNO3
N
H
F
O
+ 2HNO3
N
Ag
2HNO3 + 2NaOH 2NaNO3 + 2H2O
Реакция протекает в соотнощении 1 : 2

30.

ПРИМЕНЕНИЕ
Цитостатическое (противоопухолевое) средство.
Применяют при злокачественных опухолях желудка и
других отделов желудочно-кишечного тракта.
Выпускают в ампулах в виде 5%-ного раствора по 5 мл в
виде натриевой соли.
Обладает высокой токсичностью.
РАБОТАТЬ С ПРЕПАРАТОМ СЛЕДУЕТ С ПРЕДОСТОРОЖНОСТЬЮ
(ПОД ТЯГОЙ, В ПЕРЧАТКАХ)
При необходимости надевают противогаз или респиратор.

31.

Тегафур
Tegafur
Фторафур
O
F
HN
O
N
O
N'-(2-фуранидил)-5-фторурацил
По химической структуре сходен с природными
нуклеозидами производными пиримидина, является их
антиметаболитом.

32.

БЕЛЫЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ПОРОШОК,
УМЕРЕННО РАСТВОРИМ В ВОДЕ,
МАЛО РАСТВОРИМ В СПИРТЕ,
РАСТВОРИМ В ЩЕЛОЧАХ.
Подлинность
1. ИК- и УФ СПЕКТРЫ;
2. ПОСЛЕ МИНЕРАЛИЗАЦИИ – ФТОРИД-ИОН;
3. С СОЛЯМИ СЕРЕБРА И РТУТИ ОБРАЗУЕТ БЕЛЫЕ
ОСАДКИ;
4. С СОЛЯМИ КОБАЛЬТА - ФИОЛЕТОВОЕ ОКРАШИВАНИЕ.

33. Количественное определение

Метод броматометрии
KBrO3 + 5KBr + 6HCl 3Br2 + 6KCl + 3H2O
O
O
F
HN
O
N
O
F
HN
+ Br2
O
N
Br
O
Br2 + 2KI I2 + 2KBr
I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6
+ HBr

34. ПРИМЕНЕНИЕ

По фармакологическому действию близок к фторурацилу,
однако легче переносится больными.
Цитостатическое (противоопухолевое) средство.
Применяют при злокачественных опухолях желудка и
других отделов желудочно-кишечного тракта.
Выпускают капсулы по 400 мг

35.

НУКЛЕОЗИДЫ ТИМИНА
Тимидин — пиримидиновый дезоксинуклеозид.
Входит в состав ДНК.
Тимидин
состоит
из
сахара
пентозы
дезоксирибозы и пиримидинового азотистого
основания тимина.

36.

Ставудин
Stavudine
O
CH3
HN
N
O
HOH2C
O
3-дезокситимидин
Белый или почти белый с бледно-розовым оттенком
порошок. Растворяется в воде (1:200) с образованием
бесцветного коллоидного раствора.

37.

Зидовудин
Zidovudine
Азидотимидин
O
CH3
HN
N
O
HOH2C
O
+
N N N
3'-Азидо-3'-дезокситимидин
Содержит азидную группу -N=N+=N−

38.

ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
• ЗИДОВУДИН: БЕЛЫЙ ИЛИ ЖЕЛТОВАТО-БЕЛЫЙ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ
ПОРОШОК.
УМЕРЕННО
РАСТВОРИМ (при 25°С) В ВОДЕ, РАСТВОРИМ В
ЩЕЛОЧАХ.
СТАВУДИН:
БЕЛЫЙ
ПОРОШОК. РАСТВОРИМ
ЩЕЛОЧЕЙ.
ИЛИ РОЗОВАТО-БЕЛЫЙ
В ВОДЕ И РАСТВОРАХ

39.

ПОДЛИННОСТЬ
1. ИК- и УФ СПЕКТРЫ;
2. РЕАКЦИИ см. ВЫШЕ;
Количественное определение
Проводят методом ВЭЖХ.

40.

Применение
Зидовудин и ставудин применяются как противовирусные
средства
при
комплексной
терапии
ВИЧинфицированных больных.
Зидовудин выпускается:
Азидотимидин: в капсулах по 0,1 г
Ретровир:
- 1% раствор для инфузий;
- 1% раствора для приема внутрь во флаконах по 200мл;
- капсулы по 0,1 г
Тимазид : в капсулах по 0,1 и 0,2 г
Ставудин выпускается:
Зерит:
- в капсулах по 30 и 40 мг;
- в виде порошка для 0,1% раствора (прием внутрь).