ОХТ_7_ацил

1. ПРОЦЕССЫ АЦИЛИРОВАНИЯ

• замещение атома водорода или металла в молекуле
органического соединения на ацильную группу ( R(Ar)C=O );
• различают С-, N- и О-ацилирование:
O
C H
C C R
O
O
R C Y, катализ.
N H
O
N C R
O
– HY
O H
O C
R
R C Y – ацилирующий агент
(ацильное соединение),
где R – алифатический или
ароматический радикал;
Y – уходящая группа (Hlg,
RCOO, OH, OR, NH2, N3)
• ацилирующие агенты: карбоновые кислоты, их
галогенангидриды, ангидриды, эфиры, амиды, а также
азиды;
O
O
O
C X;
C O C
;
O
O
O
C OH ;
C OR;
C NH2;
• используют для защиты лабильных групп (чаще всего –
NH2), построения углеродного скелета молекулы и придания
веществу новых свойств.
1

2. C-ацилирование аренов по Фриделю-Крафтсу (синтез ароматических кетонов)

C-ацилирование аренов по ФриделюКрафтсу (синтез ароматических кетонов)
O
_
ArH + Y C–(Ar)R
катализатор
O
Ar–C–R(Ar) + HY
• Ацилирующие агенты: в основном,
кислоты, их ангидриды и хлорангидриды.
O
O
O
C OH <
C O C
карбоновые
O
<
C Cl;
•Реакция родственна алкилированию по ФриделюКрафтсу.
•Субстраты – активированные арены.
•Механизм SE, но в отличие от алкилирования реакция
ацилирования необратимая;
•Катализаторы — те же вещества, что и при
алкилировании: протонные и апротонные кислоты,
оксид алюминия, силикагель и др.;
2

3. Отличие реакций ацилирования и алкилирования аренов по Фриделю-Крафтсу

В отличие от алкилирования, процессы ацилирования
аренов:
а) не сопровождаются полиацилированием, т.к. кетон
менее активен, чем субстрат;
O
C
Y; kt
O
C
<<
HY
б) не сопровождаются изомеризацией реагентов ацилий катион более стабилен, чем алкил катион;
+
C=O
C O+ >> R+
в) не сопровождаются изомеризацией и
диспропорциированием продуктов реакции – реакция
необратимая;
г) идут с соблюдением правил ориентации.
3

4. Механизм образования электрофильных частиц

O
C Y
AlCl3
H+
+ O
AlCl3
O AlCl3
C Y
+ O H
C Y
O H
+
+
–
C O + AlCl3Y
C Y
+
+
C Y
C O + HY
• В результате взаимодействия ацилирующих агентов с
катализатором образуются электрофильные частицы:
- во-первых, биполярный ион, который является более
слабым, но более вероятным реагентом, чем
свободный ацилий-катион;
- во-вторых, катионы ацилия [RC+=O ↔ RC≡O+], которые
значительно активнее комплекса и стабильнее, чем
алкилкатионы
(за
счет
более
равномерного
распределения электронного облака по частице и
образования оксониевого катиона). Чаще всего ацилий
катионы образуются при использовании ацилхлорида.
4

5. Количество кислоты Льюиса

• должно быть не менее 1 моль на моль субстрата, так
как катализатор взаимодействует с образовавшимся
кетоном и выводится из сферы реакции вместе с
продуктом в виде вторичной электрофильной частицы:
ArH + R
C
O
+ AlCl3
Cl
–
C O AlCl3
Ar
– HCl
+
Ar
–
C O AlCl3
+
R
R
• если кетон остается в сфере реакции, то вторичная
электрофильная
частица,
образованная
им с
катализатором или ацилий катионом, способна
реагировать с субстратом, что приводит к синтезу
побочных продуктов реакции - спиртов:
R
+
–
Ph C O AlCl3
+ AlCl3
Ph
C
O
R
PhH
R
+
+O C
+
R
Ph C O C
+
R
R
– AlCl3, RCO
Ph
C
Ph
OH
O
5

6. С-ацилирование аренов хлорангидридами кислот

• Хлорангидриды
кислот
—
самые
активные
ацилирующие
агенты,
но
малодоступные,
нестабильные, дорогие (легко разлагаются влагой
воздуха, трудно сохранить, поэтому их синтезируют
перед использованием) и самые токсичные и
агрессивные (выделяется HCl).
• Условия реакции (температура, время, катализатор)
зависят от активности субстрата и хлорангидрида.
• При активных реагентах реакцию можно вести и без
катализатора:
HO
OH
ClCH2COCl
tкип., CHCl3, 16 ч.
HO
OH
O
C CH2Cl
• Арены,
содержащие электроноакцепторные группы (NO2, -CO-, -CN, -SO3H, COOH и другие), а также пиридины и
аналогичные циклы обычно в реакцию не вступают.
6

7. Примеры реакций С-ацилирования ацилхлоридами

• Чаще всего синтез кетонов осуществляют в присутствии
активного катализатора хлорида алюминия при низких
температурах. При использовании хлорида цинка
реакция идет в более жестких условиях.
CH3CCl2COCl (EtCOCl)
AlCl3
Cl
20–25 °C,
выход до 80 %
O
O
Cl(CH2)nCOCl, AlCl3
2–8 °C,
выход до 90 %
C—C—CH3
C—CH2CH3
O Cl
O
C—(CH2)nCl
O
O
O
где n = 2 или 3
NHCAr
O
Br
NHCAr
C=O
Cl
, ZnCl2
C
190–198 °C
– HCl
O
Cl
Br
Cl
При этом пространственные факторы так же влияют на
условия реакции. Объемистые заместители в кольце
препятствуют атаке большой электрофильной частицы.7

8. С-ацилирование аренов ангидридами кислот

• встречается значительно реже, хотя активные,
устойчивые, мало токсичные и агрессивные ;
• недостаток метода: используется только половина
молекулы реагента, поэтому в промышленности
применяют, в основном, уксусный и фталевый
ангидриды, как наиболее дешевые и доступные.
• Уксусным ангидридом можно ацилировать и
ацидофобные арены в присутствии кислот Льюиса:
Ac
Ac2O, SnCl4
H3C
O
150 °C
CH3
O
O
H3C
CH3
O
COOH
Cl
O+
77 %
AlCl3
C
Cl
O
с активными аренами используют
малоактивными – хлорид алюминия.
хлорид
цинка,
с
8

9. С-ацилирование карбоновыми кислотами

• встречается редко из-за малой активности реагента,
который наиболее доступен, стабилен, дешев, менее
токсичный и агрессивный, чем хлорангидрид и ангидрид.
• катализаторы - серная кислота или кислоты Льюиса.
• метод часто применяется в синтезе антрохинона
после ацилирования бензола фталевым ангидридом;
иногда
предварительно
уменьшают
электроноакцепторные свойства заместителя в субстрате:
OH
O
+
C—OH
O
C—OH
H2SO4
C
[H]
100–105 °C
C
– H2O
O
O
O
O
OH
O
+
C—OH
C—OH
H2SO4
CH
OH
100–105 °C
HC
OH
– H2O
H
OH
9

10. Ацилирование аренов по Гаттерману-Коху (синтез ароматических альдегидов)

• Хлорангидрид муравьиной кислоты нестабильное
соединение и в реакциях Фриделя-Крафтса не
применяется. Однако при пропускании безводных оксида
углерода (II) и хлороводорода в смесь арена, хлоридов
алюминия и меди (I) образуется соответствующий ему
ацилий ион и реагирует с ареном по механизму SE:
CO + HCl + AlCl3
CH3
Cu2Cl2
–
H C OAlCl4
CO, HCl, AlCl3 (HC+=OACl4-),
Cu2Cl2
+
CH3
CH=O
– HCl, AlCl3
• Активность аренов д.б. не ниже галогенбензолов.
Фенолы не реагируют – с катализаторами образуют
заместители II-рода. В арен вводится одна формильная
группа, в п-положение к имеющемуся заместителю.
• Выход альдегидов при 25—60 °С, 1 атм обычно до 60 %,
но с увеличением давления он повышается до 90 %.
10

11. Реакция Вильсмайера (синтез ароматических альдегидов)

• Реагент обычно диметилформамид (ацильное
соединение). Катализатор - хлорокись фосфора.
• Электрофильная частица замещает атом водорода в
арене по механизму SE и после гидролиза превращается в
альдегидную группу:
+
-
OH
HO
[Me2N-HC - OPOCl2]Cl
Me2NCH=O
POCl3
NMe2
OH
Me2N+=CHOPOCl2
HO
CH - OPOCl2
H2O
OH
HO
+
CH O + Me2NH2 Cl- + H3PO4 + HCl
Субстраты: активированные арены (амины, фенолы,
фуран, индол и др.):
(ClCH2CH2)2N
ДМФА, POCl3
15–40 °C, 2 ч, 71 %
(ClCH2CH2)2N
CH=O
11

12. Реакция Реймера-Тимана (синтез гидрокси альдегидов)

• Субстратом являются фенолы с заместителями
первого рода, нафтолы и другие активные арены.
• Реагент - хлороформ в щелочном растворе (нет
ацильного соединения), поэтому реакция относится к
процессам ацилирования лишь по формальному признаку
(по результату процесса).
• Хлороформ со щелочью образует дихлоркарбен
(электрофил), который с фенолом по SE-механизму
образует геминальный дихлорид. После гидролиза
галогенида образуется альдегид.
OH
O–
CHCl3, KOH,
H2O (EtOH, C5H5N)
60–80 °C, 50 %
O–
OH
CHCl2
+ CCl2
H2O, OH–
CHO
Cl–
12

13. Реакция Кольбе-Шмидта (синтез ароматических гидроксикислот)

• Субстратом являются фенолы и аминофенолы.
• Ацилирующий агент – ангидрид угольной кислоты (СО2).
• Синтез ароматических гидроксикислот ведут в
автоклаве при 180оС.
• В настоящее время считают, что реакция проходит через
стадию образования -комплекса по SE-механизму.
O–
H
+
O-Na+
C
O C O
Na
O
O
ONa
OH
O
Na+
OH
COONa
CO2
NH2
COONa
NH2
13

14. N-ацилирование (синтез амидов кислот)

O
O
R–NH2 + Y–C–R'
– HY
RNH–C–R'
• применяется как для получения нового соединения,
так и для защиты аминогруппы;
• ацилирующие агенты: все ацильные производные
карбоновых кислот;
• обычно реакцию рассматривают как нуклеофильное
замещение уходящей группы в ацильных соединениях в
два этапа: присоединение — отщепление (SNAE):
O
–
O
–
C Y + Nu
+
(AN)
–
C Y
O
–
(E)
C Nu + Y
Nu
• скорость реакции ацилирования и условия ее проведения
в значительной мере зависят от строения ацилирующего
агента и субстрата.
14

15. Реакционная способность ацильных соединений

–
O
–
R +C Y + Nu
(AN)
O–
O
C Y
–
C Nu + Y
(E)
Nu
• Определяется величиной положительного заряда на
атоме углерода карбонильной группы и способностью
уходящей группы уходить.
• Величина положительного заряда С +=О - группы и,
следовательно, активность реагента увеличивается с
повышением электроноакцепторных свойств радикала
(R). От этого фактора зависит и сила кислоты, поэтому
сравнивая константы диссоциации кислот можно оценить
и их ацилирующую активность. Так, сила кислот и
ацилирующая активность увеличивается в ряду:
CH3CH2COOH < CH3COOH < HCOOH < ClCH2COOH
pKa = 4,88
4,76
3,77
2,86
15

16. Влияние уходящей группы на d+ ацильной группы

Влияние уходящей группы на + ацильной
группы
• В ацильных соединениях одной и той же кислоты,
величина + - результат взаимодействия электронных
облаков карбонильной и уходящей групп:
+
O
–
C
+
–
C
Cl
O
C
+
–I1
+C1
O
~
<<
O –I2
+C2
+
O
–
C
+
–
O
C
O H
>
–I3
>
<
+C3
<
+
Величина уменьшается
O R
–I4
+C4
–
O
+
C
NH2
>
<<
–I5
+C5
• Величина
+
увеличивается
при
возрастании
отрицательного индукционного эффекта и уменьшении
положительного эффекта сопряжения.
16

17. Способность группы Y уходить

–
O
O
C Y
–
C Nu + Y
(E)
Nu
• чем более сильным основанием является Y , тем хуже
уходит. При определении силы основания обычно
используют константу диссоциации сопряженной с ним
кислоты: чем сильнее кислота, тем слабее сопряженное с
ней основание:
Сила оснований возрастает, способность уходяющих групп уходить уменьшается
Cl–
–COO–
HO–
RO–
NH2–
Сила кислот уменьшается (для сравнения приведены примерные величины ионизации)
HCl
–COOH
HOH
ROH
NH3
~1
10–5
10–14
10–16
менее 10–25
• В связи с величиной заряда и способности группы Y
уходить ацилирующая активность уменьшается от
хлорангидрида кислоты к амиду.
17

18. Хлорангидриды карбоновых кислот

• (+) самые активные ацилирующие агенты; реакции
необратимые;
реагенты
можно
брать
в
стехиометрических соотношениях.
• (-) наиболее дорогие, малоустойчивые, токсичные и
агрессивные агенты, что усложняет технологический
процесс; как правило, используют только тогда, когда
другие агенты не дают хороших результатов.
• Выделяющийся хлороводород образует соли с
аминами что препятствует реакции ацилирования. Для его
связывания обычно используют основания (карбонаты,
щелочь), например в синтезе фолиевой кислоты –
гидрокарбонат натрия:
O
COOH
CH–NH2
CH2
CH2COOH
Cl
C
NO 2
COONa
CH NH C
NaHCO3
– NaCl, CO2, H2O
CH2
NO2
O
CH2COONa
18

19. Ангидриды карбоновых кислот

• (+) активные ацилирующие агенты, реакции
необратимы, используют стехиометрические соотношения
реагентов.
• (-) дороже и токсичнее кислот и в реакциях Nацилирования используется только половина молекулы,
поэтому в синтезах, в основном, встречается наиболее
доступный и дешевый уксусный ангидрид:
RNH2 + Ac2O
RNH–Ac + AcOH
• Условия реакции (температура, время, катализатор и
т.д.) зависят от активности субстрата. Иногда ангидрид
используют для синтеза других ангидридов:
O2N
CH CH2NH2
OH
Ac2O
AcOH
O2N
CH CH2NH Ac
OH
O
ArNH2
ClCH2COOH, Ac2O
-AcOH
ArNH-C-CH2Cl
19

20. Карбоновые кислоты

• (+) наиболее дешевые и доступные;
• (-) значительно менее активные реагенты, чем их
ангидриды, образуют с аминами соли, которые не
ацилируются, реакция обратимая.
• Для разрушения солей реакционную массу нагревают
до образования достаточного количества исходного амина
и кислоты:
–
–
O
O
RNH2 + R C OH
O
+
R C NH2R
OH
RNH2
O
O
R C NHR
R C NHR
–
RN H3
– OH
OH
+
RNH3+ + R C O–
• Для смещения равновесия в сторону целевого продукта
применяют избыток наиболее дешевого реагента (кислоты
или амина) и/или выводят образующуюся воду из сферы
реакции
(отгоняют
или
связывают
средствами,
поглощающими воду). Для ускорения реакции используют
минеральную кислоту в качестве катализатора.
20

21. Формилирование и ацетилирование аминов

PhNH2 + HCOOH (изб.)
150 °C, бензол
PhNH–CH=O + H2O
AcOH
C2H5O
NH2
100–115 °C
– H2O
C2H5O
NHAc (фенацетин)
• проводят в избытке кислоты (с муравьиной кислотой
при 150 °С, с уксусной — при 110—115 °С);
• используют не только 100 %-ные кислоты, но и кислоты
с меньшей концентрацией (например, 80 %-ную
уксусную кислоту);
• нередко реакцию проводят с добавлением бензола.
Образующаяся вода отгоняется с избытком кислоты в
виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет
проводить реакцию с почти количественным выходом.
21

22. Сложные эфиры карбоновых кислот

• в большинстве своем малоактивны, но не образуют
солей с аминами и реагируют при более низких
температурах, чем сами кислоты.
• Этот метод используется в реакциях с сильными
нуклеофилами (гидразинами, гидроксиламином и др.)
или в случае эфиров активных карбоновых кислот,
имеющих электроноакцепторные заместители в αположении (алкокси-, хлор-, дихлоруксусных кислот и
др.), например, в синтезе левомицетина:
NH2
O2N
CHCHCH2OH
OH
Cl2CHCOOEt
CH3OH или ДХЭ
60–70 °С,
выход 90 %
PsOCH2COOEt + RNH2
+ NH2NH2
+ NH2OH
NHCOCHCl2
O2N
CHCHCH2OH
+ EtOH
OH
PsOCH2CONHR + EtOH
PsOCH2CONHNH2 + EtOH
PsOCH2CONHOH + EtOH
22

23. N-ацилирование амидами карбоновых кислот

• применяют очень редко из-за малой активности
реагента. Тем не менее, известны реакции, где
применение амидов в качестве ацилирующих агентов
технологически и экономически оправдано.
• Амид муравьиной кислоты, который получают из
окиси углерода и аммиака, применяется для
формилирования аминов:
RNH2 + HCONH2
-NH3
O
O
NH2–C–NH2 + RNH2
O
R–C–NHOH
RNH CH O
NH2–C–NHR + NH3
O
O
NH2OH
NH2NH2
R–C–NH2
R–C–NHNH2
NH3
NH3
23

24. О-Ацилирование (синтез сложных эфиров)

O
O
R(Ph)-OH + - C-Y
R(Ph)-O-C- + HY
• проводится реже, чем аминогрупп и идет менее
энергично.
• Механизмы О- и N-ацилирования, обычно, одинаковые
SNAE, поэтому активность ацильных соединений
изменяется
– также, как при N-ацилировании.
O
O
–
C Y + Nu
+
(AN)
–
O
–
C Y
C Nu + Y
(E)
Nu
• Условия реакции зависят от строения субстрата и
реагента.
–
+
O
C
–
+
O
C
Cl
O
C
+
O -
–
+
O
C
O H
+
–
O
C
–
+
C
O R
Ацилирующая способность уменьшается
O
NH2
24

25. О-Ацилирование хлорангидридами кислот

Et2NCH2CH2OH
PhCOCl, NaOH
– NaCl, H2O
O
Et2NCH2CH2–O–C–Ph
• Для связывания выделяющегося хлористого водорода
применяют основания или ведут реакцию в таких условиях
(среда, температура), когда хлористый водород удаляется
из реакционной массы.
• Основания
используют
также
для
активации
малоактивных субстратов, например, фенолов
• В ряде случаев гидроксисоединения ацилируют смесью
кислоты и треххлористого фосфора (PCl3) или хлорокиси
фосфора (POCl3). Вероятно, реакция протекает через
стадию
образования
хлорангидрида
кислоты
(производство салола):
OH
COOPh
COOH
+
+ PCl3
OH
H3PO3, HCl
OH
25

26. О-Ацилирование ангидридами кислот

OH
O Ac
Ac2O
COOH
– AcOH
аспирин
COOH
• используется только половина молекулы, поэтому в
промышленности применяют, в основном, уксусный и
фталевый ангидриды.
• в водно-щелочных растворах ацилирование уксусным
ангидридом проводят при температуре до 50 °С, так как
в этих условиях уксусный ангидрид реагирует с
гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с
водой.
• в
неводных
растворителях
ацилируют
при
температуре кипения реакционной массы.
• для ускорения реакции уксусного ангидрида с
гидроксисоединениями в ряде случаев используют
кислоты (серную, фосфорную) или пиридин.
26

27. О-Ацилирование карбоновыми кислотами

CH3CH—CH—COOH
CH3 NH2
EtOH, HCl
эфир
CH3CH—CH—COOEt
–
– H2O
CH3 NH3+Cl
• наиболее дешевый и доступный реагент
• но значительно менее активный, чем ангидриды, не
взаимодействует с фенолами,
• реакции со спиртами обратимые,
• Реакцию этерификации обычно ведут в присутствии
минеральных кислот (серной, соляной, фосфорной), с
азеотропной отгонкой воды, в избытке одного из
реагентов.
COOH
O
CH
NH—C—Ph
CH2
S
CH2COOH
CH3OH, H2SO4
– H2O
COOCH3
O
CH
NH—C—Ph
CH2
S
CH2COOCH3
27

28. Механизм реакции этерификации SNAE

O +
+
H
+ OH
OH
+
C - OH
C OH
+
-H
активация СООН
OH
ROH
C OH - ROH
C OH
+
HOR
AN
OH
+
C OH2
OR
подготовка
уходящей группы
+ OH
- HOH
+HOH
C OR
-H
+
+H
+
O +
C - OR
E
• Схема включает: активацию СООН, AN, создания хорошо
уходящей группы и отщепление уходящей группы (E).
• Если схему написать в обратном порядке, то это
механизм SNAE кислотного гидролиза сложного эфира, а
при замене воды на спирт – механизм реакции
переэтерификации в присутствии кислоты
28

29. О-Ацилирование эфирами карбоновых кислот (реакция переэтерификации)

H3C
O
CH2OH
C
Pr
AlCl3
H3C
C
+ 2CH3O—C—NH2
135–155 °C
CH2OH
CH2OCONH2
Pr
CH2OCONH2
мепротан
• сложные эфиры мало активны
• реакцию
переэтерификации
проводят
при
повышенных температурах в присутствии катализаторов
(кислот или оснований) в избытке одного из реагентов и
с удалением одного из продуктов.
• Переэтерификацию
анестезина
βдиэтиламиноэтиловым спиртом в синтезе новокаина
ведут с отгонкой азеотропной смеси этанола с
аминоспиртом для смещения равновесия реакции.
NH2
NH2
+ HOCH2CH2NEt2
COOEt
KOCH2CH2NEt2/
HOCH2CH2NEt2
– EtOH
COOCH2CH2NEt2
29

30. М-змы: переэтерификации в присутствии оснований; щелочной гидролиз амида

R-OH + OH-
O
O-
C OEt RO- +H2O
C OR
ORактивация Nu
A(присоед) OEt
OEt
O
C NH2
-
OH-
O
C OH
O
O
-
OH
C OEt
C OR +
E (отщепление)
O-
O
C O-
C O-
NH2
NH2
A(присоед) умен.способ.уходить E (отщепление)
30