Хинолин, изохинолин, акридин. (Леция 6)

1.

Химия биологически
активных веществ
Лекция 6
ХИНОЛИН, ИЗОХИНОЛИН, АКРИДИН
1

2.

1. ХИНОЛИН
5
4a
6
Строение хинолина
4
7
8
8a
3
2
N
хинолин
1
+
N
N
N
-
+
N
-
+
N
-
N
N
N
N
снижение ароматических свойств
2
3

3.

Методы получения хинолина
Синтез Скраупа – нагревание анилина
с глицерином и серной кислотой (дегидратирующего
агента и кислотного катализатора)
O
OH
O
H
+
H
+
+ H
H
NH2
N
H
H
N
H
N
H
OH
-HOH
N
H
-2H
N
Окислитель дигидроструктуры –
нитросоединение, соответствующее
исходному амину
3
4

4.

Синтез Кнорра включает конденсацию анилина с ацетоуксусным эфиром
в сильнокислой среде при 80-100 0С. Реакция осуществляется в результате
нуклеофильной атаки по сложноэфирной группе эфира b-кетокислоты.
O
O
O
+
OEt
NH2
C(O)CH3
N
H
CH3
-EtOH,
-HOH
N
H
O
Синтез Комба - конденсация ариламинов
с 1,3-дикарбонильными соединениями
O
MeO
O
O
MeO
+
CH3
NH2 H3C
MeO
Me OH
MeO
MeO
+
N
H
Me
Me
MeO
N
H
Me
Me
Me OH
MeO
MeO
MeO
N
H
Me
MeO
N
Me
Дегидратация промежуточной 4-гидрокси-1,4-дигидроструктуры
приводит к ароматизации
46

5.

Химические свойства хинолина
Основные свойства
HCl
N
N+
H
pKa 4.94
-
Cl
Взаимодействие с кислотами Льюиса (BF3, SO3 и др.)
BF3
SO3
N
N
N+
S
O -O
O
BF3
Алкилирование
CH3I
N
N+
CH3
-
I
5

6.

Восстановление хинолинов
Sn, HCl
или H2, Ni
N
N
H
H2, PtO2, CF3COOH
Диизобутилалюминийгидрид
DIBAL-H
Na, NH3
N
+
H
+
N
H
N
N
H
Окисление хинолинов
COOH
KMnO4
N
HO
COOH
-
N
1)O3
2) Me2S
O
O
COOH
N
образование
пиридинкарбоновых
кислот
N
69

7.

Электрофильное замещение в хинолине
NO2
HNO3, H2SO4
O
N
+
oC
(1:1)
Br2, AlCl3
NO2
80 oC
SO3
H2SO4
90
N
N
Br
NO2
HNO3, Ac2O
oC
N
N
N
N
SO3H
SO3
H2SO4
N
SO3H
+
200 oC
N
SO3H
N
300 oC
HO3S
N
7 12

8.

Аминирование 2-незамещенных хинолинов протекает аналогично
реакции Чичибабина в пиридиновом ряду.
Аминирование 2-замещенных хинолинов идет по положению 4 существенно легче,
чем в пиридине.
NH2
N
NaNH2
NH3 ж.
R
(R = Alk и др.)
Ba(NH2)2
N
R
NH3 ж.
N
(R = H)
NH2
NH
Для 2-амино- и 4-аминохинолинов
характерны таутомерные превращения.
N
H
R
N
H
NH
8 13

9.

Гидроксилирование хинолина
+
KOH
N
H
225 oC
N
-
H -H
2
OH
OK
N
N
H
O
Нуклеофильное замещение галогена в положениях 2 и 4 протекает легко
CN
Ph
Cl
PhCH2CN
Cl
N
NaNH2
Cl
N
9 14

10.

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
Хинин
Первое письменное
сообщение
о замечательном
действии коры хинного
дерева появилось в 1633 г.
в «Хронике Святого Августина».
В ней сообщалосъ, что
«кора эта, измельченная
в порошок и употребленная
в напитке, вылечивает
лихорадку» .
*
ядро
хинуклидина
*
HO
MeO
*
ядро
хинолина
N
H
N
хинин
До Второй мировой войны хинин был единственным антималярийным препаратом,
хотя он имеет побочные действия – головные боли, шум в ушах.
Когда доставка хинной коры с Явы была прервана войной, были предприняты чрезвычайные
меры для получения синтетических антималярийных препаратов. Недавно хинин снова
приобрел значение как антималярийный препарат – для лечения устойчивой к хлорохину
формы малярии (молниеносной трехдневной малярии). Хинин оказывает парализующее
действие на сердце и центральную нервную систему. При отравлении хинином смерть
наступает в результате паралича дыхательного центра и сердца.
10
3

11.

Синтетические хинолиновые противомалярийные препараты
O
EtO
Cl
OEt
O
AcOH
NH2
O
COOEt
250 oC
Cl
N
H
COOEt
O
O
1) KOH, EtOH
Cl
N
H
COOEt
2) t, - CO2
POCl3
N
H
Cl
Me
Me
Cl
H2N
Cl
N
NEt2
Cl
HN
NEt2
N
Хлорохин
11

12.

Сотрудниками ВНИХФИ была разработана следующая схема синтеза хиноцида:
MeO
(CH3CO)2O
MeO
MeO
HNO3
NH2
CH2(OH)CH(OH)CH2OH
NHC(O)CH3
MeO
NO2
H2, Ni MeO
NO2
N
N
NO2
NH2
O
O
H3C
NH3
OH
H3C
OH
H2, Ni
O
SO3H
NHC(O)CH3
H3C
O
N
O
NH2
OH
SOCl2
O
MeO
H3C
O
H3C
Cl
N
O
NaI
O
N
MeO
N
I
NH2
O
NH2-NH2.H2O
N
CH3
HN
O
N
O
MeO
MeO
2 HCl
N
HN
CH3
NH2
N
HN
Хиноцид
CH3
NH2
.2HCl
(6-метокси-8-(4-аминопентил)аминохинолина дигидрохлорид)
12

13.

Синтез акрихина
MeO
HOOC
COOH
MeO
POCl3
+
NH2
Cl
Cl
N
H
Cl
OC6H5
MeO
PhONa
N
Cl
MeO
Cl
Cl
N
9-хлоракридин – лакриматор,
проблематична его очистка
Если использовать для замещения
на остаток амина сам 9-хлоракридин,
образуется некоторое количество
продукта дизамещения.
Фениловый эфир менее активен.
Me
NEt2
HN
MeO
N
Cl
13

14.

Антибактериальные препараты фторхинолонового ряда
5
R
O
F
COOH
7
R
8
R
N
1
R
O
COOH
O
N
Et
оксолиниевая
кислота
Ингибирование ДНК-гиразы фторхинолонами.
14 5

15.

Наиболее известные бициклические фторхинолоны
F
F
COOH
N
N
O
O
O
N
HN
H3C
N
ципрофлоксацин
F
COOH
N
Et
COOH
N
Et
N
HN
норфлоксацин
пефлоксацин
Трициклические фторхинолоны
O
O
F
OH
N
H3C
N
O
O
F
OH
N
O
офлоксацин
N
CH3
H3C
N
N
O
CH3
левофлоксацин
15 7

16.

Синтез фторхинолонов на основе фторзамещенных анилинов
Применение реакции Гоулда-Джекобса
EtOOC
F
COOEt
OEt
F
F
NH2
EtOOC
F
O
COOEt
K2CO3, EtBr
N
H
F
PPA
(полифосфорная кислота)
N
H
O
F
COOEt
COOEt
F
F
N
Et
O
AcOH, HCl
COOH
F
F
O
N
Et
NuH
COOH
F
Nu
N
Et
16 8

17.

Синтез на основе фторсодержащих бензойных кислот
Y
O
F
Cl
O
Y
X
F
Y
1
H2N-R
OEt
X
F
O
O
F
X
OEt
HC(OEt)3
OEt
O
F
O
F
2) H2SO4
F
X
O
Y
1) Mg,
EtOOCCH2COOEt
OEt
F
NH
R
Y
основание
O
F
X
1
O
OEt
X = F, Cl, Br; Y = F, H
N
R
1
17 9

18.

Способы синтеза левофлоксацина
Метод, основанный на использовании тетрафторбензойной кислоты (ТФБК).
Важнейшим интермедиатом является этиловый эфир 2-(тетрафторбензоил)3-этоксиакриловой кислоты
O
F
стадия I
OH
F
SOCl2
O
O
F
толуол
F
F
F
F
F
ТФБК
F
магниймалоновый
эфир
F
хлорангидрид ТФБК
O
F
F
стадия II
F
COOEt
Cl
стадия III
HC(OEt)3
F
F
этиловый эфир
тетрафтобензоилуксусной кислоты
O
COOEt
стадия IV
F
L-аминопропанол
F
OEt
F
O
COOEt
стадия V
F
NH
F
основание
COOEt
F
F
N
O
CH3
OH
этиловый эфир 2(тетрафторбензоил)-3этоксиакриловой кислоты
кислоты
3-(2-гидрокси-1метилэтиламино)-2-(2,3,4,5тетрафторбензоилакриловой
этиловый эфир (S)-9,10дифтор-3-метил-7-оксо-2,3дигидро-7H-пиридо[1,2,3d,e]-l,4-бензоксазин-6карбоновой кислоты
18

19.

стадия VII
O
стадия VI
F
уксусная кислота
соляная кислота
F
O
COOH
Me
N
O
N
N
ДМСО
CH3
COOH
F
NH
H3C
(S)-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-l,4бензоксазин-6-карбоновая кислота
N
N
O
.1/2 HOH
CH3
(S)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7Нпиридо[1,2,3-d,e]-1,4-бензоксазин-6карбоновая кислота, полугидрат
В зависимости от условий циклизация (стадия V) протекает в один или 2 этапа,
во втором случае выделяют промежуточный продукт – бициклический хинолон.
COOEt
F
F
F
O
стадия Va
O
NH
F
OH
NaH, DMSO
циклизация
стадия 1
COOEt
F
10% KOH, THF
F
N
F
CH3
OH
O
стадия Vб
циклизация
стадия 2
COOEt
F
F
N
O
CH3
19

20.

Конденсация дифторбензоксазина с диэтилэтоксиметилен-малонатом
стадия II
F
стадия I
F
N
O
EtO2C
F
EtOCH=C(CO2Et)2
CO2Et полифосфорный F
эфир
или
H2SO4, Ac2O
N
F
O
диэтиловый эфир
2-(7,8-дифтор-3-метил-2,3дигидро[1,4]бензоксазин-4илметилен)малоновой
кислоты
(S)-7,8-дифтор2,3-дигидро-3-метил4H-1,4-бензоксазин
O
стадия III
соляная кислота, F
уксусная кислота
O
этиловый эфир (S)-9,10дифтор-3-метил-7-оксо-2,3дигидро-7H-пиридо[1,2,3d,e]-l,4-бензоксазин-6карбоновой кислоты
O
COOH
F
стадия IV
N-метилпиперазин
N
O
N
F
O
F
COOEt
ДМСО
CH3
H3C
CO2H
N
N
.1/2 HOH
N
O
CH3
20

21.

Другие современные препараты фторхинолонового ряда
O
O
F
H
OH
N
N
OMe
N
H
H
моксифлоксацин
O
F
OH
N
HN
O
N
OMe
CH3
гатифлоксацин
гемифлоксацин
21

22.

5
2. Изохинолин
Основные свойства
По основности
сопоставим
с пиридином
и хинолином
4
6
3
7
N2
8
1
N
N
pKa 4.94
pKa 5.40
HCl
-
Cl
N
N
+ H
Алкилирование
CH3I
N
-
N
+
CH3
I
22
3

23.

Гидрирование
H2, Pt
H2, Pt
NH
N
NH
O
COOH
Окисление
O
COOH
KMnO4
O
+
N
N
N
40% SO3
H2SO4
180 oC
N
SO3H
N
Электрофильное замещение
в бензокольцо
60% SO3
300 oC
SO3H
+
N
N
SO3H
23

24.

Взаимодействие с нуклеофилами – атака по положению 1
NaNH2
KOH, t
N
N
N
NH2
OH
Интермедиаты при нуклеофильном замещении
-
Y
N
N -
X
X
X
- Y
-
Y
N
Y
При присоединении нуклеофила по
положению 3 делокализация
отрицательного заряда с участием
атома азота невозможна без
нарушения p-электронной
ароматической системы
бензольного кольца
Y
X
X
N-
N
Селективное замещение хлора при действии карбанионов
Cl
N
Cl
Cl
CH2(CO2Et)2
0
NaH, 140 C
N
CH(CO2Et)2
24

25.

Методы синтеза изохинолина и его производных
Синтез Бишлера-Напиральского
t, P2O5
PdCl2
NHC(O)R - HOH
N
R
N
R
Замыкание цикла в амидах, полученных при ацилировании b-фенилэтиламинов
ПАПАВЕРИН
ДРОТАВЕРИН
25 7

26.

Синтез папаверина
CH2CH2NH2
CH3O
H2, Ni
CH3O
CH3O
CH2CN
CH3O
1) NaOH, HOH
2) HCl
CH3O
CH2COOH
CH3O
CH3O
NH
CH3O
O
1) POCl3
CH3O
2) NaOH
CH3O
N
OMe
OMe
Pd, Al2O3
CH3O
CH3O
Применяется в качестве эффективного
противосудорожного и сосудорасширяющего
средства.
N
OMe
OMe
26

27.

Синтез по Померанцу-Фричу
EtO OEt
OEt
H2N
O
+
H
OEt
N
- HOH
R
N
- EtOH
R
R
Синтез по Пикте-Шпенглеру
RCH(O)
HCl
NH2
HC
N
R
Замыкание цикла в иминах
Pd
N
NH
R
R
27

28.

9
8
3. Акридин
Акридин - слабое основание
(рКа 5,6 при 20 °С, в воде).
7
2
6
3
5
N
соли акридиния +
N
10
4
+N
H
-
I
H
1
CH3
CH3I
+
H H
Na/Hg
N
H
N
KMnO4, HO
-
PhCOOOH
акридан (9,10-дигидроакридин)
COOH
N
COOH
2,3-хинолиндикарбоновая кислота
+N
O-
28
N-оксид

29.

Реакции нуклеофильного замещения в положение 9
NO2
NH2
CH3NO2
NaNH2
N
N
N
5
Реакции электрофильного замещения
NO2
HNO3, H2SO4
+ изомеры
N
N
Br2, CH3COOH
Br
Br
Br
+
N
N
N
29

30.

Получение акридина
Cl
COOH
[H]
POCl3
N
H
N
H
H
K2Cr2O7
N
H
N
Синтез акридона
O
COOH
H3PO4
N
H
N
H
30 6

31.

Курс лекций является частью учебно-методического комплекса
«Химия биологически активных веществ»
автор:
Носова Эмилия Владимировна, д.х.н., доцент кафедры органической и биомолекулярной
химии УрФУ
Учебно-методический комплекс подготовлен на кафедре органической химии
химико-технологического института УрФУ
Никакая часть презентации не может быть воспроизведена в
какой бы то ни было форме без письменного разрешения авторов
31 18