Пиридин. Методы получения пиридина. Химические свойства. Биологически активные производные. (Леекция 5)

1. Химия биологически активных веществ

Лекция 5
Пиридин
1. Методы получения пиридина
2. Химические свойства
3. Биологически активные производные

2.

Строение пиридина
+
N
N
N
-
+
N
-
+
N
-
2
3

3.

Синтез Ганча
Получение пиридинов циклоконденсацией b-кетоэфиров с альдегидами и NH3
через стадию окисления первоначально образующихся дигидропиридинов.
O
O
2
R
O
O
+
1
R
OR
+
2
H
R
2
O
OR
RO
NH3
R
1
N
R
1
Механизм реакции
O
образование енамина
образование
непредельного
кетона
NH3
CO2Et
H3C
O
H3C
CO2Et
NH2
CO2Et
- HOH H C
3
O
CH2O
- HOH
H3C
CO2Et
CH2
присоединение по Михаэлю енамина к непредельному кетону
EtOOC
H2C
H3C
NH2 O
CH2OEt
CH3
EtOOC
H3C
COOEt
EtOOC
COOEt
-
O
NH2 CH3
+
H3C
O
NH2 CH3
36

4.

замыкание цикла
в результате атаки
атома азота
по карбонильной группе
COOEt
EtOOC
H3C
отщепление молекулы
воды с образованием
дигидропиридина
COOEt
EtOOC
O
H3C
NH2 CH3
H
N
H
CH3
O
EtOOC
COOEt
- HOH
N
H
H3C
CH3
окисление дигидропиридина
EtOOC
COOEt
HNO3
H3C
N
H
EtOOC
CH3
H3C
гидролиз
сложноэфирных групп
EtOOC
H3C
COOEt
N
CH3
-
H2O, HO
N
CH3
декарбоксилирование
HOOC
H3C
COOEt
COOH
N
CH3
CaO, t
H3C
N
CH3
4

5.

Нифедипин
гипотензивный препарат
NO2
O
H
NO2
MeOOC
COOMe
NH3
MeOOC
COOMe
+
H3C
O
O
CH3
H3C
N
H
CH3
5

6.

Пропускание смеси ацетилена и синильной кислоты через раскаленную трубку
2
HC CH
HCN, t
N
Реакция Дильса-Альдера взаимодействием бутадиена с нитрилами
при высокой (400 °С) температуре
R
N
N
R
Реакции 6p-циклоприсоединения, например, присоединение диенофила к оксазолу
CN
O
N
Me
HO
CN
H2O, AcOH
O
Me
N
-HCN
Me
N
Реакции циклоприсоединения с обратными электронными требованиями
с енаминами и другими диенофилами, например, норборнадиеном.
После экструзии молекулы азота образуется пиридиновый цикл.
S
S
S
N
S
N
N
N
N
N
6

7.

Метод Гуареши используется для синтеза пиридоксина (витамина В6).
CH2OEt
CN
Me
H2N
Me
H2N
Me
HNO3, Ac2O
O
O
O2 N
CH2OEt
CN
O
Me
CH2OEt
CN
N
H
O
N
H
O
PCl5, POCl3 O2N
CH2OEt
CN
H2, AcOH
Pd/Pt
Me
N
Cl
CH2OEt
1) NaNO2, HCl HO
CH2NH2
2) HBr, t, AgCl
Me
N
CH2OH
CH2OH
N
пиридоксин
7

8.

Типичные реакции пиридина
Электрофильное присоеднение по атому азота
с образованием пиридиниевых солей
нуклеофильное замещение
+ N
H
N
NH2
H
MeI
+
NaNH2
радикальное
замещение
в кислых средах
RCO3H
R., H
N
_
+ N
I
Me
+
N+
O-
N
R
X
восстановление
H2, Pt, H
N-оксид пиридина
+
X
+
N
трудно осуществляемое
электрофильное замещение
N
H
8
10

9.

Основность пиридина
CH3
CH3
N
N
CH3
pKa 5.97
pKa 5.2
N
N
pKa 5.68
pKa 6.02
OMe
N
N
pKa 3.3
OMe
N
pKa 6.6
Si
N
Si
pKa 4.2
не растворяется в
6Н HCl
- Заместители, способные как к мезомерному, так и индуктивному взаимодействию
с пиридиновым кольцом, оказывают более сложное влияние на основность пиридина.
- Индуктивное электроноакцепторное влияние атома кислорода проявляется
тем в большей степени, чем ближе расположен заместитель к атому азота, т.е. в положении 2.
9
- Объемные заместители в положениях 2 и 6 препятствуют протонированию атома азота:

10.

Реакции электрофильного замещения
+
N
+
E
H
N
E
H
N
+
E
H
крайне
невыгодная
структура
E H
E H
E H
+
+
N
N
+ крайне
N
невыгодная
структура
H
H
N
E
+
H
+
E
E
+
N
N
Атака электрофила идет в положение 3. По реакционной способности в реакциях
электрофильного замещения пиридин напоминает нитробензол.
10

11.

Конкретные примеры реакций электрофильного замещения
Реакции электрофильного замещения для пиридина
идут в жестких условиях и часто с низкими выходами
Нитрование
Сульфирование
Бромирование
11

12.

Введение электронодонорных заместителей облегчает
течение процесса электрофильного замещения
OMe
OMe
E
+
E
N
N
OMe
N
E
OMe
+
N
E
NO2
N
H
O
N
OH
O2 N
NO2
+
+
N
H
O
N
H
O
12

13.

Реакции алкилирования и ацилирования по атому азота
Диметиламинопиридин (DMAP) широко используется (в каталитических количествах)
для активации ангидридов кислот
NMe2
NMe2
1) PhC(O)Cl, MeCN
N
2) NaBPh4
+ N
O
Ph4B
Ph
-
13

14.

Реакции нуклеофильного замещения в пиридине
Аминирование по Чичибабину
При аминировании пиридина
по Чичибабину получаются
главным образом пиридины
с аминогруппой в a-положении
Механизм
- NH2
N
+ Na
H
N
- Na +
H
промежуточный
циклический комплекс
14

15.

При пропускании паров пиридина над твердой КОН при 300-320 0С
с небольшим выходом образуется 2-пиридон
KOH, t
N
N
H
OH
N
OH
N
H
O
Взаимодействие пиридина с литийорганическими соединениями
LiR
N
Li
N
+
H
R
- LiH(OH)
N
R
Реактив Гриньяра вступает в реакцию нуклеофильного замещения с пиридином.
На холоду сначала образуется комплекс (I), который при нагревании до 150-160 0С
перегруппировывается в алкил- или арилпиридины
RMgX
N
H2O, t
-
X
+N
(I) MgR
- H2, Mg(OH)X
N
R
15

16.

Восстановление пиридина
H2, Ni
N
H
LiAlH4
N
H
N
H
H
1,2-дигидропиридин
пиперидин
Na, EtOH
H H
N
H
1,4-дигидропиридин
16

17.

Реакции с окислителями
Me
COOH
O2, KO-t-Bu, DMF
4 атм
N
Et
SeO2
N
Me
N
Et
пиридин
N
COOH
N-Оксид пиридина
H2O2, CH3COOH
N
N
+
O-
N
+
O
N
+
O
-
N +
O-
17

18.

Электрофильное замещение в N-оксиде пиридина протекает в положения 2 и 4
NO2
Cl
Cl
HCl
[H]
+
N
O-
- HNO2
+
N
N
O-
SO3H
SO3H
H2SO4
+
N
O-
[H]
+
N
O-
SO3H
N
SO3H
18

19.

Алкилпиридины
Связи С-Н у a-углеродного атома боковой цепи алкилпиридинов
обладают довольно высокой кислотностью
-
N
CH2
N
-
CH2
N
CH2
N
CH2
19

20.

В присутствии оснований или в отдельных случаях
кислых катализаторов (ZnCl2, полифосфорная кислота)
происходит конденсация с альдегидами и кетонами
O
R
N
CH3
H
ZnCl2
HO
N
R
-HOH
H
N
CH=CH-R
Пиколиниевые соли и пиколин N-оксиды - еще более сильные СН-кислоты
+
+N
CH3 Cl
NOH
AmONO, H
OH
PhCHO
CH3
+N
CH3 Cl
пиперидин
+N
CH3 Cl
Ph
Конденсация с альдегидами и нитрозирование
протекает в более мягких условиях
20

21.

Таутомерные превращения гидроксипиридинов
+
+
+H
-H
N
+
+H
OH
+
O-
N
N
H
-H
O-
OH
O
+
+
+H
-H
+
+H
N
O
+
N
N
H
-H
Гидрокси-формы могут быть обнаружены в значительных количествах
только в очень разбавленных растворах неполярных растворителей
типа петролейного эфира или в газовой фазе
Наличие в кольце гидроксильной группы придает пиридинам свойства,
близкие к фенолам.
OH
O-
+
-H
+
+H
N
OH
+
N
+
+H
N
+
H
-H
O-
+
-H
O-
+
+H
+
O
+
H
H
+H
-H
21

22.

Аминопиридины
Равновесие сдвинуто в сторону аминоформы
N
H
NH2
N
NH
N
NH2
N
-
+
NH2
NH
N
-
N
H
NH2
+
a- и g-Изомеры склонны к поляризации,
аналогичной существующей в случае пиридонов.
22

23.

NHNH2
O
Биологически активные
производные пиридина
N
Изониазид –
Противотуберкулезное
средство
Механизм действия изониазида связан
с угнетением синтеза миколевой кислоты
в клеточной стенке МБТ. Действует
бактерицидно на МБТ в стадии размножения
и бактериостатически на покоящиеся МБТ.
Обладает высокой эффективностью,
но при монотерапии к нему быстро
развивается резистентность.
Миколевая кислота является основным
компонентом клеточной стенки микобактерий
Трегалоза — просто димер глюкозы,
а миколевая кислота — сильно разветвленная
алифатическая карбоновая кислота,
содержащая 32 атома углерода.
Побочный эффект –
риск развития гепатита
23
Клеточная стенка микобактерий туберкулеза

24.

ФТИВАЗИД
O
O
O
H
C NHNH2
C H
C NHN C
* H2O
OCH3
N
OH
N
OCH3
OH
Противотуберкулезный препарат
24

25.

O
N
H
OH
Никодин - желчегонное, бактерицидное
и бактериостатическое средство.
N
O
N
N
Et
Et
Кордиамин - возбудитель дыхательных
и сосудодвигательных центров
головного мозга.
Кордиамин относится к группе аналептических средств.
После всасывания возбуждение дыхательного и сосудисто-двигательного центров
осуществляется двумя путями – рефлекторно с каротидных клубочков
и непосредственно на нейроны обоих центров. Умеренно стимулирует функцию всей ЦНС,
в больших дозах вызывает клинические судороги.
25

26.

O
O
Витамин В5 (РР)
OH
NH2
N
N
никотиновая
кислота - провитамин
никотинамид
Никотинамид осуществляет
биологические функции в составе
коферментов НАД и НАДФ
Дефицит витамина РР приводит к развитию пеллагры,
которая проявляется в виде дерматитов,
нарушения функций пищеварения и нервной системы.
Пищевой
продукт
Печень
Рыба
Молоко
Содержание
витамина,
мкг/г
1800
85
9
Пищевой
продукт
Пшеница
Картофель
Морковь
Содержание
витамина, мкг/г
180
14
5
26

27.

Салазопирин
OH
COOH
N
NH2
N
1) NaNO2
O S O
COOH
2)
HN
OH
N
KOH
O S O
HN
N
сульфидин
Препарат для лечения
неспецифического
язвенного колита
27

28.

РАБЕПРАЗОЛ
противоязвенный препарат
28

29.

Курс лекций является частью учебно-методического комплекса
«Химия биологически активных веществ»
автор:
Носова Эмилия Владимировна, д.х.н., доцент кафедры органической и биомолекулярной
химии УрФУ
Учебно-методический комплекс подготовлен на кафедре органической и
биомолекулярной химии
химико-технологического факультета УрФУ
Никакая часть презентации не может быть воспроизведена в
какой бы то ни было форме без письменного разрешения авторов
29 12