Постсекреторная динамика сигнальных соединений

1. Постсекреторная динамика сигнальных соединений

2. Интегральные показатели постсекреторной динамики гормонов: Полупериод выведения Скорость метаболического клиренса

Эти параметры зависят от комплексирования гормонов
с белками плазмы:
•неспецифическое комплексирование
•специфическое комплексирование

3.

Специфические транспортные белки и их лиганды
Транспортный белок
Аббревиатура
Лиганды
Кортикостероидсвязывающий
глобулин, транскортин
КСГ (CBG)
Сексстероидсвязывающий
глобулин, тестостеронэстрадиолсвязывающий
глобулин
α-Фетопротеин (плоды
грызунов)
(многие виды)
Витамин D-связывающий
белок, транскальциферин
ССГ (SHBG,
TeBG)
Глюкокортикоиды ≥
прогестины > андрогены
>альдостерон
Андрогены > эстрогены
Белки крови
Стероидсвязывающие белки
АФП (AFP)
(DBP)
Эстрогены,
тиреоидные гормоны,
ретиноиды
25-гидроксивитамин D3

4.

Специфические транспортные белки и их лиганды
Транспортный белок
Аббревиатура
Лиганды
Тироксинсвязывающий
глобулин
ТСГ-1 (беременность)
ТСГ (TBG)
Тироксин > трийодтиронин
Транстиретин
(TTR)
Тироксин > трийодтиронин
Ретинолсвязывающий
белок плазмы
ПРСБ (PRBP)
Ретинол
Белки крови
Белки, связывающие
тиреоидные гормоны
и ретиноиды

5.

Специфические транспортные белки и их лиганды
Транспортный белок
Аббревиатура
Лиганды
ИФРСБ1-6,
(IGFBP1-6)
Инсулиноподобные
факторы роста I и II >
инсулин
Инсулиноподобные
факторы роста I и II ~
инсулин
Белки крови
Белки, связывающие белковопептидные сигнальные
соединения
Белки 1-6, связывающие
инсулиноподобные
факторы роста
Белки 1-9, родственные
ИФРСБ
ИФРСБ-рБ1-9
(IGFBPrP1-9)

6.

Специфические транспортные белки и их лиганды
Транспортный белок
Аббревиатура
Лиганды
Белок, связывающий гормон роста
СТГ-СБ (GHBP)
Гормон роста
Белок, связывающий пролактин
ПРЛ-СБ (PRLBP)
Пролактин
Белок, связывающий эритропоэтин
(растворимый рецептор эритропоэтина)
Белок, связывающий лептин
(растворимый рецептор лептина)
Растворимые субъединицы рецепторов
или их аналоги
Субъединица α рецептора интерлейкина
6
Субъединица α рецептора интерлейкина
2
ЭПО-СБ (EPOBP) Эритропоэтин
Белки крови
Белки, содержащие внеклеточные
домены рецепторов
Лептин
ИЛ-6Рα (IL-6Rα)
Интерлейкин 6
ИЛ-2Рα (IL-2Rα)
Интерлейкин 2

7.

Специфические транспортные белки и их лиганды
Транспортный белок
Региональные тканевые
внеклеточные белки
Андрогенсвязывающий белок
семенников (вариант ССГ)
ССГ почечных канальцев
Аббревиатура
Лиганды
AСБ (ABP)
Андрогены > эстрогены
ССГ (SHBP)
Андрогены > эстрогены
Утероглобин (матка)
Прогестерон
Простатеин (простата)
Кортиколиберинсвязывающий КРГ-СБ (CRHбелок (мозг, гипофиз,
BP)
плацента)
Белки 1, 2, 4, 5, 6,
ИФРСБ,
связывающие
(IGFBP)
инсулиноподобные
факторы роста
Андрогены
Кортиколиберин, урокортин
Фоллистатин и родственные
белки (гонады)
Активины>ингибины,
морфогенный белок кости
2
Инсулиноподобные факторы
роста I и II > инсулин

8. Классификация специфических транспортных белков по структуре

Суперсемейство ингибиторов сериновых протеаз:
КСГ (50-60 кДа) (для глюкокортикоидов и прогестинов)
ТСГ (50-60 кДа) (для тироксина и трииодтиронина)
Суперсемейство белков противосвертывающей системы:
ССГ (45кДа х 2) (для половых стероидов)
АСБ (36 кДа х 2) (для половых стероидов)
Производные внеклеточного домена рецепторов,
ассоциированых с JAK-киназами:
СТГ-СБ (для СТГ)
Прл-СБ (для пролактина)
Лептин-СБ (для лептина)
Эритропоэтин-СБ (для эритропоэтина)
Семейство ИФР-СБ:
ИФР-СБ 1-6 (для ИФР-1)
Семейство альбумина (альфа-фетопротеин для эстрадиола у
грызунов)

9.

При резких изменениях продукции сигнального соединения транспортный
белок может сглаживать изменения в уровне свободного лиганда
Концентрация несвязанного лиганда
без белка
с белком
Δ
Δ
C1
C2
Общая концентрация лиганда
продукция
Емкость
транспортного
белка
Гормон
крови
Гормон
крови
рецепция
Стационарное состояние
метаболизм
рецепция
Усиленная продукция
гормона
Гормон
крови
метаболизм
рецепция
метаболизм
Сниженная продукция
гормона

10. Производные внеклеточного домена рецепторов, ассоциированных с JAK-киназами

Эффект
лиганд
Нет эффекта
Транспортный
белок
рецептор

11. Зависимость длительности жизни ИФР-1 в кровотоке от комплексирования с ИФР-СБ-3

• Т ½ ИФР-1 = 10 мин
• Т ½ ИФР-СБ3 = 30-90 мин
• Т ½ комплекса ИФР-СБ3-ИФР-1-КНС
=12-15 часов

12. Модуляция функций ИФР-СБ-3

ИФР-СБ3:
Фосфорилированная форма, рост
сродства к
ИФР (Снижение эффектов ИФР )
Нефосфорилированная форма, снижение
сродства к ИФР (Усиление эффектов ИФР )
Сцепление с клеточной поверхностью/внеклеточным
матриксом - снижение
(Усиление эффектов ИФР)
сродства к ИФР
Рост протеолитического расщепления ИФР-СБ-3
(Усиление эффектов ИФР при стрессе)

13. Регуляция активности ИФР протеазами, расщепляющими ИФР-связывающие белки

• Простатоспецифический антиген (ПСА)
(протеаза семейства калликреина) гидролиз ИФР-СБ-3 в семенной жидкости
(растет при гиперплазии простаты);
• Протеаза А плазмы беременных (PAPPA) – гидролиз ИФР-СБ-4 (ее
инактивирующая мутация ведет к
недостаточности роста)

14. Функции ИФР-СБ 1-6

Белки с гомологией структуры, присутствующие в системной
циркуляции и во внеклеточном пространстве. Обладают
высоким сродством к ИФР-1 и 2 и низким к инсулину.
Функции:
•Связывание ИФР в плазме
•Увеличение периода полужизни ИФР и снижение его
метаболического клиренса
•Контроль поступления ИФР из сосудов
•Обеспечение специфической для данной ткани или данного типа
клеток локализации ИФР
•Модуляция взаимодействия ИФР с рецепторами
•Функции специфического рецептора
• Независимые от лиганда функции

15. Особенности функций разных ИФР-СБ

ИФР-СБ-1
Ингибирование и стимулирование активности ИФР
ИФР-СБ2
Ингибирование и стимулирование активности ИФР
ИФР-СБ4
Ингибирование активности ИФР
ИФР-СБ5
Стимулирование активности ИФР
ИФР-СБ6

16. Классификация транспортных белков по распространенности действия

Системная секреция
Региональная секреция
Постоянно
присутствующие в крови
Без ПД
С ПД
•АСБ клеток Сертоли
семенников
ПД при
беременности
ИФР-СБ3
ССГ
ТСПА
ТСГ
КСГ
АГI-СБ
СТГ-СБ
рост ССГ
Прл-СБ
рост ТСГ
•ИФР-СБ 1, 2, 4, 5, 6
•ССГ почечных канальцев
•КРГ-СБ мозга, плаценты
Белки беременности
Альфа-фетопротеин
фетуин (Т4)

17. Основные направления метаболизма гормонов

Экскреция
Ткани
катаболизма
Ткани-мишени
Необратимая
инактивация
Обратимая
инактивация
Метаболизм с
изменением типа
активности
Обратимая
активация
Тканеспецифический
инактивирующий
метаболизм
Активация
прогормона

18.

Превращения Δ4-3-кетостероидов
Кортикостероиды
Прогестины
Андрогены
R''
R'
O
5β-Редуктаза
R'
R''
5α-Редуктаза
R
HO
R
R'
R''
HO
R
O
H
5β-Дигидропроизводные
3α-ГСД
3β-ГСД
R''
R''
R'
O
R'
R
H
5α-Дигидропроизводные
3β-ГСД
R
R'
3α-ГСД
R''
HO
R
R'
R''
HO
H
3α,5β-Тетрагидро-
H
3β,5β-Тетрагидро-
H
3β,5α-Тетрагидро-
H
3α,5α-Тетрагидро-
производные
производные
производные
производные
R

19.

Образование 20-дигидропроизводных C21-стероидов
Кортикостероиды
прогес тины
R
O
R''
R'
O
20β-ГСД
20α-ГСД
R
R'
O
OH
R
R''
20α-Дигидропроизводные
R'
O
R''
20β-Дигидропроизводные
OH

20.

17β-Оксидоредукция андрогенов и эстрогенов
OH
O
OH
HO
Тес тос терон
17β-ГСД
Эс традиол
17β-ГСД
O
O
O
HO
Андростендион
Эс трон

21.

11β-Оксидоредукция глюкокортикоидов
OH
OH
O
O
HO
O
Глюкокортикоиды
R
11β-ГСД
O
O
11-Дегидроформы
11β-ГСД-2 → синдром кажущейся избыточности минералокортикоидов
R

22.

Ароматизация андрогенов
OH
OH
Ароматаза
O
Тестостерон
HO
Эстрадиол
Ароматаза у мужчины →
продолжающийся рост, остеопороз, евнухоидная внешность,
ослабленная репродуктивная функция, абдоминальное ожирение, метаболический синдром

23.

Образование катехолэстрогенов
2-Гидроксилаза
4-Гидроксилаза
OH
OH
OH
HO
HO
HO
2-Гидроксиэстрадиол
Эстрогены
HO
Эстрадиол
Катехолэстрогены
ОН
4-Гидроксиэстрадиол
HO
HO
Э-Рц
Гонадолиберины
Катехолэстрогены
Катехол-O-метилтрансфераза
Катехоламины
O
O
Хинонэстрогены
Овуляция
Аддукты ДНК
Канцерогенез

24.

Сульфирование стероидов
N
N
N
OH
OH
NH2
N
O
O
O
P
O
OH
OH O
HO
P O
OH
O
O
PAPS
S
O
OH + HO
HO
Эстрогенсульфотранс фераза
Эстрадиол
PAPS=Фосфоаденозинфосфосульфат
S
O
O
Эстрадиолсульфат

25.

Образование глюкуронидов стероидов
O
УДФ-глюкуронат
HN
O
O
N
O
O
COOH
O P O P O
OH
OH
O OH
O
OH OH
HO OH
+
OH
Тестостерон
O OH
OH OH
УДФ-глюкуронозилтрансфераза
O
COOH
O
Тестостеронглюкуронид

26.

Реакции деиодирования тиреоидных гормонов
I
I
5'
NH2
5
HO
O
CH
CH2
COOH
3'
3
I
I
3,5.3',5'-Тетраиодтиронин (тироксин, T4)
Активация
D2, D1
I
HO
O
I
I
NH2
CH
CH2
COOH
NH2
HO
O
D1, D2
D3 (D1)
NH2
HO
O
I
CH2
CH
COOH
I
I
3,3',5'-Трииодтиронин (обратный T3, rT3)
I
3,5.3'-Трииодтиронин (T3)
Инактивация
Инактивация
D3 (D1)
CH2
I
3,3'-Дииодтиронин
CH
COOH

27.

OH
HO
NH2
HO
Норадреналин
MAO-A
КОМТ
AOC
OH
метионин
OH
CH3 -O
HO
O
HO
3,4-Дигидрокс иминдальный
альдегид
S-аденозил-
NH2
HO
MAO-A
альдозоредуктаза,
альдегидредуктаза
OH
OH
CH3 -O
HO
S-аденозил-
OH
HO
3,4-Дигидрокс и-
метионин
фенилгликоль
O
HO
3-Метокс и-4-гидрокс иминдальный альдегид
альдозоредуктаза,
альдегиддегидрогеназа
альдегидредуктаза
OH
КОМТ
CH3 -O
OH
HO
OH
HO
3-Метокс и-4-гидрокс и-
COOH
HO
3,4-Дигидрокс иминдальная
кис лота
фенилгликоль
S-аденозил-
КОМТ
метионин
OH
CH3 -O
COOH
HO
3-Метокс и-4-гидрокс иминдальная кис лота
альдегиддегидрогеназа
Пути инактивации
катехоламинов

28.

Инактивация мелатонина и серотонина
O
CH3 O
CH2 -CH2 -C-CH3
NH2
N
H
Мелатонин
CYP1A2
OH
CH3 O
O
CH2 -CH2 -C-CH3
NH2
N
H
6-Гидрокс имелатонин
CYP2D6
CH2 -CH2 -C-CH3
NH2
N
H
N-Ацетилсеротонин
арилациламидаза
CH3 O
O
HO
HO
CH2 -CH2
NH2 CYP2D6
N
H
5-Метокс итриптамин
N
H
Серотонин
MAO
CH3 O
CH2 -COOH
CH2 -CH2
NH2
MAO
HO
CH2 -COOH
N
H
5-Метоксииндолукс усная
N
H
5-Гидрокс ииндолукс усная
кис лота
кислота