Тиреоидные гормоны

1. Гормоны производные аминокислот: Производные тироксина: 1. ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

2.

Тиреоидные гормоны
I
I
3'
HO
B
4'
3
2'
5'
1'
O
A
4
6'
NH2
2
1
COOH
6
5
I
I
Тетраиодтиронин (тироксин)
I
I
3'
HO
B
4'
5'
3
2'
1'
O
A
4
6'
NH2
2
5
I
Трииодтиронин
Ядерные рецепторы
1
6
COOH

3.

Функции тиреоидных гормонов:
Эмбриогенез/неонатальный период:
Программирующее действие на развитие мозга:
Программирование архитектоники мозга
Стимуляция дифференцировки разных типов клеток мозга
Стимуляция синаптогенеза
Стимуляция миелинизации нейронов
Стимуляция роста и развития многих систем
Постнатальный период:
Стимуляция основного обмена:
Стимуляция аэробного энергетического метаболизма
Регуляция метаболизма углеводов
Регуляция метаболизма белков
Регуляция метаболизма жиров
•Регуляция транспорта ионов
•Усиление активности ЦНС
•Стимуляция сердечного выброса
•Стимуляция вентиляции легких
•Термогенное действие
•Регуляция репродуктивной функции

4. Прямой и опосредованный контроль биосинтеза тиреоидных гормонов

Прямой генетический контроль:
Ген - мРНК - препроГормон - проГормон
Секреция в полость
фолликула
Опосредованный генетический контроль:
(ген)n - (мРНК)n - ферменты –Гормон

5.

Фолликулярная
клетка
Базолатеральная
поверхность
Полость
фолликула
Апикальная
поверхность
Пендрин
Na+/I--котранспортер
I-
IO
HO
ТП
Na+
Тирозил
NH
O
I
I
K+
O
HO
ТП
Йодтирозил
Na,K-АТФаза
NH
O
I
ТГ
I
ТП
I
I
O
I
I
NH
Катепсины
COOH
O
HO
I
I
O
I
I
I
O
COOH
I
Тироксин
Биосинтез тиреоидных гормонов
ТП - тиропероксидаза
NH
I
O
HO
NH2
O
I
Тетрайодтиронил
I
NH
O
HO
I
O
I
Дийодтирозил
I
O
HO
O
HO
NH2
Тироглобулин
Na+

6. Гормоны производные аминокислот: Производные тироксина: 2. Катехоламины

7.

Катехоламины
HO
HO
2
3
4
5
1
6
Дофамин
b
OH
a
NH2
HO
HO
OH
HO
NH2
Норадреналин
HO
NH
CH3
Адреналин
Рецепторы, сопряженные с G-белками

8.

Биосинтез катехоламинов
Тирозин-
Дофа-
Фенилэтиламин-
гидроксилаза
декарбоксилаза
β-оксидаза
COOH
HO
NH2
Тирозинн
HO
HO
COOH
NH2
HO
HO
NH2
HO
Диоксифенилаланин Дофамин
O2, NADPH
Пиридоксальфосфат
HO
ФенилэтиламинOH N-метилтрансфераза OH
HO
NH2
HO
Норадреналин
O2, аскорбат
Адреналин
S-Аденозилметионин
NH
CH3

9. Гормоны производные аминокислот: Производные триптофана

10.

Сигнальные соединения –
производные триптофана
HO
a
6
5
4
3
7
8
2
1 9
b NH2
N
H
Серотонин
CH3 O
a
6
5
4
7
3
2
8
1 9
b NHCOCH3
N
H
Мелатонин
Рецепторы, сопряженные с G-белками

11.

Биосинтез серотонина и мелатонина
O2
NH2
Тетрагидроптеридин
HO
COOH
N
H
Триптофан
NH2
Декарбоксилаза
N
H
5-Гидрокситриптофан
NH2
HO
COOH
Триптофан-5гидроксилаза
Пиридоксальфосфат
ароматических
L-аминокислот
N
H
Серотонин
Серотонин-N-
Ацетил-CoA
NH-CO-CH3
CH3 -O
N
H
Мелатонин
ацетилтрансфераза
S-Аденозилметионин
Гидроксииндол-Oметилтрансфераза
NH-CO-CH3
HO
N
H
N-ацетилсеротонин

12.

Функции серотонина:
Серотонин тромбоцитов:
•Усиление свертываемости крови
•Стимуляция воспалительной и аллергической реакций
Серотонин энтероцитов:
•Усиление перистальтики ЖКТ
•Усиление секреторной активности ЖКТ
Серотонин мозга:
•Нейротрансмиттер
•Стимуляция секреции пролактина
•Стимуляция секреции вещества Р в мозге

13.

Функции мелатонина:
•Антигонадотропное действие
•Торможение начала полового созревания
Регуляция циркадных ритмов
Регуляция диурнальной и сезонной активности репродуктивной
системы
•Снижение окраски кожных покровов (низшие позвоночные)
•Антипролиферативное действие
•Иммуномодуляторное действие
•Антиоксидантное действие (в больших концентрациях)
•Седативное действие

14. Гормоны липидной структуры: СТЕРОИДЫ

Рецепторы –
транскрипционные факторы надсемейства
ядерных рецепторов

15.

21
18
12
11 13
C 14
1
9
2
10 8
A
B
5
3
4
6 7
19
22
20
D17
16
15
Холестан
24
25
26
21
18
23
12
11 13
C 14
1
9
2
10 8
B7
5
3A
4
6
27
19
D17
16
15
Прегнан
18
18
20
12
11 13
C 14
1
9
2
10 8
A
B
5
3
4
6 7
19
D17
16
15
12
11 13
C 14
1
9
2
10 8
B7
5
3A
4
6
Андростан
Рис. 1.1. Базовые структуры стероидов
Эстран
D17
16
15

16.

Природные прогестины
Синтетические прогестины
O
O
CH3
O
O
Прогестерон
Промегестон (R5020)
O
OH
C
OH
O
O
17-Гидроксипрогестерон
Этистерон
OH
CH
O
O-C-CH3
O
O
O
20a-Дигидропрогестерон
CH3
Мегестрол-ацетат
O
O
H
5a-Дигидропрогестерон
H3 C
CH3
N
OH
CH2 C CH
O
Мифепристон (RU486)
(антипрогестин)
Рис. 1.2. Структура прогестинов

17.

Функции прогестинов:
•Стимуляция и поддержание активности женских репродуктивных органов
•Регуляция женских половых циклов
•Индукция созревания ооцитов
•Подготовка к беременности в лютеиновую фазу женского полового цикла:
Препятствие возникновению новой овуляции
Стимуляция развития секреторного типа эндометрия
Снижение сократимости матки
Стимуляция секреции вязкой цервикальной слизи с низким рН
Стимуляция развития альвеолярного аппарата молочных желез
•Поддержание беременности (совместно с эстрогенами)
oСнижение рецепторов к окситоцину в матке
oСнижение сократимости матки
oСтимуляция образования децидуомы
oРост экспрессии молекул адгезии в матке
oПодавление иммунной системы матери для имплантации плода
oСтимуляция развития альвеолярного аппарата молочных желез
Рост температуры тела
Негативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь)
Стимуляция превращения тестостерона в 5альфа-тестостерон
Антиандрогенное действие

18.

Природные кортикостероиды
Синтетические кортикостероиды
Глюкокортикоиды
OH
OH
OH
O
O
HO
HO
O
OH
OH
O
O
Преднизолон
Гидрокортизон
(кортизол)
Кортикостерон
O
HO
OH
OH
O
OH
O
O
HO
OH
OH
CH3
F
O
O
O
11-Дезоксикортикостерон
11-Дезоксикортизол
OH
Дексаметазон
OH
O
O
OH
O
O
O
HO
OH
CH3
O
C
CH3
O
F
O
O
11-Дегидрокортикостерон
Кортизон
O
F
Синалар
Минералокортикоиды
HO OH
OH
O
O
O
O
O
O
HO
O
O
Альдостерон
O
SCOCH3
Спиронолактон
(антиминералокортикоид)
Рис. 1.3. Структура кортикостероидов

19.

Функции глюкокортикоидов (кортизола, кортикостерона):
Гипергликемический эффект:
Стимуляция глюконеогенеза за счет стимуляции экспрессии
глюкозо-6-фосфатазы и других ферментов глюконеогенеза в печени
Торможение гликолиза
Снижение транспорта глюкозы в мышцы и жировую ткань и ее
утилизации в этих тканях
•Липолитический эффект

20.

Функции глюкокортикоидов (кортизола, кортикостерона):
•Катаболическое действие
Торможение синтеза и стимуляция распада белка в мышцах, лимфоидной и
соединительной тканях
•Регуляция стрессорного ответа
Противовоспалительный эффект
Стимуляция лизиса тимико-лимфоидной ткани
Стимуляция выброса антител и торможение их новообразования
Иммуносупрессивный эффект
Снижение проницаемости кровеносных сосудов
Рост возбудимости коры и подкорковых структур мозга
Снижение репродуктивной функции
Слабые минералокортикоидные эффекты
Антиостеогенный эффект
Стимуляция секреции эритропоэтина и эритропоэза
Пермиссивные эффекты для катехоламинов, глюкагона, пролактина

21.

Функции минералокортикоидов:
•Рост реабсорбции ионов натрия в почках
•Рост концентрации ионов натрия в крови
•Задержка воды, обусловленная ростом ионов натрия
•Стимуляция выведения ионов калия и протонов почками,
слюнными и потовыми железами
•Регуляция объема клетки

22.

Природные андрогены
Синтетические андрогены
OH
O
O
O
O
Тестостеронпропионат
Тестостерон
OH
O
OH
CH3
O
H
5a-Дигидротестостерон
Дианабол
O
O
Андростендион
O
OH
CH3
O
Метилтриенолон (R1881)
O2 N
CF3
O
N
HO
Дегидроэпиандростерон
C
H
Флутамид
(антиандроген)
Рис. 1.5. Структура андрогенов

23.

Функции андрогенов (тестостерона, 5альфадигидротестостерона):
•Программирование дифференцировки по мужскому типу репродуктивных
органов, клеток мозга, метаболических систем других тканей;
•Стимуляция и поддержание активности мужского полового аппарата;
•Анаболическое действие на мышцы и другие ткани за исключением тимуса;
•Катаболическое действие на тимус;
Стимуляция акселерации и терминации роста;
Усиление агрессии и мужского типа полового поведения;
Негативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь);
oСнижение продукции адипонектина
oНегативная регуляция сексстероидсвязывающего глобулина

24.

Природные эстрогены
Синтетические эстрогены
OH
OH
O
C CH
HO
HO
HO
Этинилэстрадиол
Эквилинин
Эстрадиол
O
O
HO
HO
Эстрон
O
OH
OH
OH
Генистеин (фитоэстроген)
HO
Диэтилстильбэстрол
OH
OH
HO
Эстриол
O
OH
N
4-Гидрокситамоксифен
(антиэстроген)
Структура природных и синтетических эстрогенов

25.

Функции эстрогенов (эстрадиола, эстрона, эстриола):
•Регуляция развития и поддержание активности женских репродуктивных
органов
•Стимуляция роста фолликулов яичника
•Повышение рецепторов ЛГ в клетках гранулезы яичников
•Стимуляция предовуляторного пика секреции ЛГ (положительная обратная
связь);
•Стимуляция развития пролиферативного типа эндометрия
•Повышение рецепторов прогестерона в матке
•Стимуляция развития и ветвления протоков молочных желез;
•Поддержание беременности (совместно с прогестинами);
•Стимуляция акселерации и терминации роста
•Поддержание остеогенеза
•Усиление женского типа полового поведения;
•Негативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь);
•Позитивная регуляция сексстероидсвязывающего глобулина

26.

Мобилизация холестерина
АХАТ = ацил-коэнзим А:холестеролацилтрансфераза
StAR = стероидогенный белок быстрой регуляции
Тропные гормоны
(фосфорилирование
экспрессия)
АХАТ
ЛПНП
+
Тропные гормоны
R-CO-CoA
R-CO-O
HO
(фосфорилирование
Ацилхолестерин
экспрессия)
Эстеразы
(гормончувствительная липаза)
R-COOH
Холестерин
CH3 CO-CoA
Митохондрия
StAR
(фосфорилирование
экспрессия)
HO
Тропные гормоны
Холестерин

27.

D 4 - Путь
D 5 - Путь
HO OH
HO
HO
20α,22β-Дигидрок с ихолес терин
Холес терин
OH
21-Гидроксилаза
O
17 α-Гидрок с ип рогес теро н
11-Дезокс ик ортизол
OH
17α,20-Лиаза
O
O
17α,20-Лиаза
O
HO
21-Гидрокс ип регненолон
Прогес терон
21-Гидроксилаза
OH
3β-ол-ДГ
O
O
O
OH
O
O
Кортизол (гидрокортизон)
O
11-Дезок с икортик ос терон
Андрос тендион
HO
Дегидроэп иандрос терон
3β-ол-ДГ
Ароматаза
17β-ГСД
O
17β-ГСД
Ароматаза
Кортикос терон
Альдостеронсинтаза
OH
O
OH
OH
O
HO
O
Т ес тос терон
Эс трон
OH
11β-Гидроксилаза
OH
O
HO
HO
16α-Гидроксилаза
OH
HO
OH
OH
O
HO
O
HO
17α-Гидрокс ип регненолон
OH
21-Гидроксилаза
O
Прегненолон
17α,20-Лиаза
OH
11β-Гидроксилаза
HO
3β-ол-ДГ
O
O
O
17α,20-Лиаза
Десмолаза
Десмолаза
Эс триол
HO
Эс традиол
O
Аль дос терон
O

28.

Синдром врожденной гиперплазии надпочечников
(эмбриональная гиперсекреция надпочечниковых
андрогенов)
Мальчики
НОРМА
АКТГ
Кортизол
АКТГ
Кортизол
ЛГ, ФСГ
Андрогены
надпочечников
Андрогены
семенников
Наследственная
гиперплазия коры
надпочечников
Андрогены
надпочечников
ЛГ, ФСГ
Андрогены
семенников
Преждевременное половое созревание при
малых размерах семенников
(сплошные линии–стимуляция, прерывистые линии– торможение, толщина стрелок
указывает на степень регуляторного влияния)

29.

Синдром врожденной гиперплазии надпочечников
(эмбриональная гиперсекреция надпочечниковых
андрогенов)
Девочки
НОРМА
АКТГ
Кортизол
АКТГ
Кортизол
ЛГ, ФСГ
Андрогены
надпочечников
Врожденная
гиперплазия
Адреногенитальный
коры надпочечников
Андрогены
надпочечников
Дифференцировка репродуктивных
органов по мужскому типу
Стероиды
яичников
ЛГ, ФСГ
Стероиды
яичников

30.

Биосинтез гормонально активной
формы витамина D3
25
25
25
OH
OH
1α-Гидроксилаза
25-Гидроксилаза
Печень
Почки
HO
HO
Витамин D3
1
1
1
25-Гидроксивитамин D3
HO
OH
1a,25-Дигидроксивитамин D3

31.

Функции гормональной формы витамина D3:
•Стимуляция всасывания ионов кальция и фосфата в тонком
кишечнике
•Снижение выведения кальция почками
•Стимуляция накопления кальция в остеоцитах и остеобластах
•Сенсибилизация к действию паратгормона
•Снижение секреции партгормона
•Стимуляция секреции кальцитонина
•Стимуляция секреции адреналина

32.

Гормонально активные ретиноиды
16
17
8 10 12 14
1 6
7 9
11 13
COOH
4
18 19
20 15
COOH
транс-Ретиноевая кислота
Ядерные рецепторы
9-цис-Ретиноевая
кислота

33.

Функции гормональных ретиноидов:
•Дифференцировка нейронов
•Участие в развитии передне-задней ассиметрии в нервной
системе
•Регуляция закрытия нервной трубки
•Регуляция активности мотонейронов
•Регуляция процессов памяти и пространственного восприятия
•Участие в дифференцировке слизистых влагалища,
кишечника, почечных канальцев, ряда желез, дермы,
сперматозоидов
•Регуляция роста костей и мягких тканей

34.

O
7
9
5
3
1
COOH
Эйкозаноиды
OH
COOH
(PG – простагландин)
20
11
13 15
17
OH
OH
19
OH
OH
PGE1
PGF1a
O
Простагландины:
OH
COOH
OH
OH
OH
Стимуляция сокращений матки, бронхов, миокарда
Подавление желудочной секреции, агрегации
тромбоцитов, тонуса сосудов
Стимуляция воспалительного процесса, гликолиза
Лизис желтого тела яичника
COOH
PGE2
OH
PGF2a
O
OH
COOH
OH
COOH
OH
OH
PGE3
Тромбоксаны:
OH
Физиологические антагонисты простагландинов в
действии на агрегацию тромбоцитов и
вазоконстрикцию
PGF3a
O
O
COOH
COOH
OH
OH
PGA1
PGB1
Лейкотриены:
COOH
COOH
Стимуляция дыхания, сокращений кишечника
Противовоспалительное действие
O
O
O
OH
Тромбоксан A2 (TXA2)
OH
OH
O
Простациклин J2
COOH
COOH
Лейкотриен A4
OH
O
15-Дезокси-12,14-диен-PGJ2
COOH
OH
Лейкотриен B4
Рецепторы, сопряженные с G-белками

35. Пункты регуляторного воздействия на продукцию гормонов

1. Этапы биосинтеза
2. Секреция
3. Ритмичность секреции
Типы регуляторного контроля
1. Нервная регуляция
2. Нейро-эндокринная регуляция
3. Эндокринная регуляция
4. Регуляция продуктами обмена

36. Длинные, короткие, ультракороткие связи

-
Ультракороткие
КРГ
-
+
АКТГ
Длинные
-
+
КОРТИЗОЛ
Короткие

37.

Гипоталамус
нейросекрет
ток крови
Срединное
возвышение
Ножка
гипофиза
Аденогипофиз
НЕЙРО-ЭНДОКРИННЫЙ тип регуляции:
Двойная капиллярная сеть обеспечивает доставку
рилизинг-гормонов из гипоталамуса в аденогипофиз

38.

Ритмичность секреции СТГ:
роль в половой дифференцировки экспрессии
цитохромов P450 в печени
Андрогены ♂
Эстрогены ♀
3,5 ч
СТГ
СТГ
STAT5a
1,5 ч
печень
STAT5b
Экспрессия
цитохрома
P450
маскулинизация
феминизация