Гормоны. Биохимия катехоламинов и стероидных гормонов

1.

Военно-медицинская академия
Кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики
Лекция № 23
Гормоны. Биохимия
катехоламинов и стероидных
гормонов.

2.

ГОРМОНЫ МОЗГОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКОВ
% надпочечников - корковое вещество, синтезирует кортикостероиды
10%- мозговое вещество, синтезирует катехоламины
Катехоламины
моны мозгового вещества надпочечников относятся к группе фенолов, производных
пирокатехина.
Их роль в организме - обеспечивают адаптацию к острым и хроническим стрессам
адреналин ----- 80%
норадреналин- 20%
дофамин--------<1%

3.

Биологические эффекты катехоламинов
Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: -адренергические и адренергические. Эффекты их активации опосредуются различными вторичными мессенджерными системами и приводят к разным, порой противоположным биологическим эффектам.
Физиологические и биохимические реакции, опосредуемые активацией различных адренергических рецепторов:
- 1: повышение гликогенолиза в печени и мышцах, сокращение гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, преимущественно, кожных и мочеполовой системы, сокращение матки, расслабление гладкой мускулатуры в желудочно-кишечном тракте, расширение зрачка;
- 2: расслабление гладких мышц желудочно-кишечного тракта, но сокращение - в некоторых сосудах, ингибирование липолиза, секреции ренина в почках, инсулина в -клетках поджелудочной железы, агрегации тромбоцитов;
- 1: увеличение амплитуды, силы и частоты сокращения миокарда при уменьшении длительности
рефрактерного периода, стимуляция липолиза в жировой ткани, расслабление гладкой мускулатуры желудочно -кишечного тракта;
- 2: повышение глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, гликогенолиза в мышцах, повышение
секреции инсулина и глюкагона в поджелудочной железе, ренина в почках, расслабление гладких мышц
бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта.

4.

Синтез катехоламинов
COOH
СH 2- CH
NH
1/2 О2
OH
OH
1/2 О2
тирозингидроксилаза
СH 2- CH 2
NH
2
СО2
OH
дофамин--гидроксилаза
дофамин
OH
СH 2- CH 2
NH
OH
норадреналин
NH 2
2
тирозингидроксилаза
OH
OH
COOH
СH 2- CH
OH
2
фенилэтаноламин-метил ТФ
OH
OH
СH 2- CH 2
NH
OH
адреналин
_
2
CH
3

5.

Клеточные эффекты катехоламинов опосредуются вторичными мессенджерными системами. Так, воздействие на 1 и 2-рецепторы вызывает активацию
цАМФ-зависимой протеинкиназной системы, 1 - запускает фосфоинозитоловый
механизм с мобилизацией кальция и активацией кальмодулин-зависимых протеинкиназных реакций, 2 - снижает уровень внутриклеточного цАМФ посредством ингибирования аденилатциклазы.
Эффекты адреналина и норадреналина затрагивают практически все функции организма. Они стимулируют рост и деление клеток, активируют основные
энергопродуцирующие метаболические циклы.
Адреналин – контринсулярный гормон: повышает уровень глюкозы, в печени и большинстве других тканей адреналин индуцирует синтез ключевых ферментов глюконеогенеза, активирует посредством цАМФ-зависимого механизма
фосфорилазу гликогена в печени и мышцах, вызывая гипергликемию; стимулирует липолиз в жировой ткани, но ингибирует гликолиз и липогенез.
Существенно влияние катехоламинов на продукцию гормонов железами
внутренней секреции и другими гормон-продуцирующими клетками. Это действие, вероятно, опосредуется повышением уровня цАМФ и приводит к стимуляции синтеза инсулина в поджелудочной железе, имитации эффектов ТТГ на фолликулярные клетки щитовидной железы, стимуляции синтеза кальцитонина Кклетками этого же органа, паратгормона паращитовидными железами, гастрина в
желудке, эритропоэтина и ренина почками.

6.

Распад катехоламинов
OH
OH
OH
СH 2- CH 2
NH
_
2
CH
OH
СH 2- CH 2
NH
3
OH
2
OH
адреналин
МАО
МАО
норадреналин
OH
OH
СH 2- C = О
КОМТ
КОМТ
OH
OH
СН3О
дигидроксиминдальная
кислота
OH
СH 2- CH 2
NH 2_ CH
OH
СH 2- CH 2
OH
норметанефрин
метанефрин
МАО
OH
NH
КОМТ
3
СН3О
СН3О
OH
СH 2- C = О
МАО
OH
OH
3-Метокси-4-гидроксиминдальная кислота
2

7.

Распад катехоламинов
OH
СH 2- CH 2
NH 2
OH
МАО
OH
КОМТ
дофамин
СН3О
СH 2- C = О
СH 2- CH 2
NH 2
OH
OH
OH
дигидроксифенилуксусная
кислота
КОМТ
3-метокситирамин
OH
СН3О
СH 2- C = О
OH
OH
гомованилиновая
кислота
МАО

8.

Гормоны
Пептидные и белковые
Гормоны гипоталамуса:
либерины, статины.
Гормоны гипофиза:
вазопрессин, окситоцин,
МСГ, АКТГ, СТГ, ЛГ, ФСГ,
ТТГ.
Гормоны паращитовидной
железы: паратгормон.
Гормоны щитовидной
железы: Т 3, Т 4.
Гормоны поджелудочной
железы: инсулин, глюкагон
Гормоны мозгового
вещества надпочечников:
норадреналин, адреналин.
Стероидные
Эйкозаноиды
Гормоны коры
надпочечников:
глюкокортикоиды,
минералкортикоиды.
Простагландины,
простациклины,
тромбоксаны,
лейкотриены.
Половые гормоны:
женские (эстрадиол,
прогестерон) и мужские
(тестостерон,
дигидротестостерон).

9.

Механизм действия стероидных гормонов
ДНК
Циторецептор
G
G
R
G R
Ионы
R
Глюкоза
ЦПМ
АК
И - РНК
Активированный
гормон – рецепторный
комплекс
Синтез белка

10.

СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ
(Кортизол)
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Синтезируются корковым веществом надпочечнков в пучковой зоне
под воздействием АКТГ (гипофиз), секреция которого регулируется КРГ
(гипоталамус).
МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ
(Альдостерон)
Синтезируются корковым веществом
надпочечников в клубочковой зоне под
воздействием ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы, Na+, АКТГ, нейрональных механизмов.
ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
(Андрогены)
Синтезируются половыми железами (семенники, яичники) а также
в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников, под воздействием
Гонадолиберина (гипоталамус) и ЛГ, ФСГ (гипофиз).

11.

Схема образования стероидных гормонов
Альдостерон
Ацетил -КоА
Холестерин
Кортикостерон
11-дезоксикортикостерон
Прегненолон
Прогестерон
17 -оксипрогестерон
17 - оксипрегнолон
КОРТИЗОЛ
(17- оксикортикостерон)
Кортизон
Андростендион
Тестостерон
Эстрадиол
Эстрон

12.

Ацетил-СоА
Синтез стероидных гормонов
Накопление в цитоплазме
в липидных каплях
клеток надпочечников
Сквален
Мевалонат
АКТГ (цАМФ)
он
холестерин
CH3
с
Р-450
о
н
+
но
прегненолон
с
с с с с
с
о
изокапроальдегид
кортизол
прогестерон
альдостерон
тестостерон
эстрадиол

13.

Цепь переноса электронов в
гидроксилирующей системе окисления
стероидов
НАДФ+
Н флавопротеин
Fe+++ протеин
НАДФ- Н
Н флавопротеин
F++ протеин
Окисление глюкозы по
пентозофосфатному
шунту
Р-450Fe++ + O2 ->
P-450Fe++O + H2O
P-450 Fe+++
+
Н - субстрат
ОН - субстрат

14.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
но
с
сн2он
но
о
о
кортикостерон
с
сн2он
он
о
Но
о
с
сн2он
он
о
гидрокортизон
кортизол
о

15.

Внутриклеточная локализция этапов биосинтеза глюкокортикоидов
холестерин
ацетат
Эфиры
холестерола
холестерин
кортизол
митохондрия
кортизол
холестерин
11-дезоксикортизол
прегненолон
прегненолон
ЭПР
прогестерон
11-дезоксикортизол
17а-гидроксипрогестерон

16.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Влияние глюкокортикоидов
На углеводный обмен:
1. Увеличение содержание гликогена в печени и мышцах
2. Гипергликемия в крови (глюконеогенез)
3. Способствуют всасыванию углеводов в кишечнике
4. Влияние на обмен гликопротеинов. У больных ревматизмом
количество сиаловых кислот снижается
На жировой обмен:
1. Увеличение количества липидов в крови (а также
холестерина, НЭЖК, триглицеридов)
2. Возрастание кетонурии

17.

На белковый обмен:
1. Способствуют превращению белков в углеводы (глюконеогенез)
2. Повышение количества свободных аминокислот в крови
3. Усиление процессов глюконеогенеза.
- Активность ключевого фермента – ФЕП – карбоксилазы
повышается (обратная реакция гликолиза)
- Активация фосфатазы глюкозо – 6 – фосфата
- Торможение гликолиза ввиду снижения активности
гексокиназы.
4. Повышение активности АСТ и АЛТ
5. Выступают в роли индукторов в синтезе белков- ферментов
Кортикостероиды продавляют реакцию лимфоидной ткани, снижают
синтез антител. Противовоспалительное действие.

18.

Пути метаболизма кортизола
Кортизол
десмолаза
НАДФН
17 – кетостероид
(5%)
Восстановление 5двойной связи
6 – b - гидроксилаза
Дигидрокортизол
Восстановление 3кетогруппы
НАД Н
Тетрагидрокортизол
3- а - глюкоронидация
Тетрагидрокортизол
3–а–
глюкуронид
(главный продукт)

19.

Нарушения, связанные с глюкокортикоидными гормонами
-Первичная недостаточность надпочечников – Аддисонова
болезнь:
-Гипогликемия
-Крайне высокая чувствительность к инсулину
-Непереносимость стресса
-Анорексия
-Потеря веса
-Тошнота
-Резко выраженная слабость
- сниженное кровяное давление
-Уменьшенная скорость клубочковой фильтрации
-Снижена [Na+] и повышена [K+] в крови
-Повынено содержание лимфоцитов в крови
-Усиленная пигментация кожи и слизистых
-Вторичная недостаточность надпочечников (в результате
недостатка АКТГ при опухоли, инфаркте, инфекции).
теже метаболические синдропмы что и при первичной недостаточности,
но отсутствует ГИПЕРПИГМЕНТАЦИЯ.

20.

Избыток глюкокортикоидов – Синдром Кушинга:
-исчезновение характерного суточного ритма секреции
АКТГ/кортизола
-гипергликемия и(или) интолерантность к глюкозе (ускоренный
глюконеогенез)
-усиленный катаболизм белка
Отрицательный азотистый баланс:
истончение кожи, уменьшение мышечной
массы, остеопороз, интенсивная
инволюция лимфоидной ткани
-ожирение туловища
-снижение активности иммунной системы организма

21.

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ
сн2он
с
о
дезоксикортикостерон
н
о
НО
о сн он
2
с с
о
о
альдостерон

22.

Минералокортикоиды
Наиболее активный – альдостерон ( биосинтез в клубочкоой
зоне коры надпочечников)
ФУНКЦИЯ: регуляция реабсорбции почечными канальцами
Na+ и активной секреции К+.
Гуморальные факторы, регулирующие секрецию
альдостерона:
1. Ренин – ангиотензиновая система
2. АКТГ гипофиза
3. Уровень натрия и калия в плазме

23.

Регуляция секреции альдостерона
Субстрат ренина 14 ( а2 - глобулин)
Юкстагломерулярная клетка
РЕНИН
Ангиотензин I
+
Ангиотензин II
(10ак)
(8ак)
Превращающий
фермент ( легкие,
сосудистое ложе)
ангиотензиназа
Клубочковая зона
коры надпочечников
альдостерон
Ангиотензин III
(7ак)
ангиотензиназа
Неактивные пептиды
ИНГИБИТОР ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА – К А П ТО П Р И Л

24.

Ангиотензин 2
+
Клетка сосудистой
стенки
АД
Ангиотензин 3
+
+
Клубочковая зона
коры надпочечников
АЛЬДОСТЕРОН
АНТАГОНИСТ АНГТОТЕНЗИНА - САРАЗОЛИН

25.

Нарушения, связанные с минералокортикоидными гормонами
Первичный АЛЬДОСТЕРОНИЗМ - Синдром Конна:
-гипертензия
-гипернатриемия
-алкалоз
-в крови снижена концентрация ренина и ангиотензина2
Вторичный АЛЬДОСТЕРОНИЗМ (при стенозе почечных артерий):
-те же симптомы, что и при первичном альдостеронизме, но отмечается
повышенное содержание в крови ренина и ангиотензина2.

26.

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
АНДРОГЕНЫ
о
он
Тестостерон
-вырабатывается в
семенниках.
Андростерон – в коре
надпочечников
о
он
тестостерон
ЭСТРОГЕНЫ
о
он
он
он
он
он
эстрадиол
он
Синтезируются в
яичниках, коре
надпочечников,
семенниках, плаценте.
Кроме того человек
получает их с пищей
(рыба, икра,яйца).
андростерон
эстрон
эстриол

27.

Половые гормоны
АНДРОГЕНЫ играют роль в дифференцировке и
функционировании репродуктивной системы.
Оказывают анаболическое действие:
-Задержка азота в организме
-Усиление биосинтеза белка
-Повышение активности синтетаз
-Повышение содержания РНК (активация РНК – полимеразы)
-Усиление окислительного фосфорилирования
-Повышение накопления липидов в крови
-Накопление в организме Na, K, P, S, Ca.
-Накопление массы мышечной ткани
-Уменьшение массы тимуса (обратное развитие)

28.

ЭСТРОГЕНЫ – анаболическое действие менее выражено, чем у
андрогенов.
-Увеличение синтеза гликогена, глюкозы, креатина в крови и мышце
матки
-Накопление макроэргов в матке
-Липотропное действие
-Снижение содержания холестерина в крови
-Задержка K , Na.
-Синтез РНК, ДНК

29.

Нарушения, связанные с половыми гормонами
У мужчин:
ГИПОГОНАДИЗМ - снижение уровня тестостерона
у лиц, не достигших возраста половой зрелости,
вторичные половые признаки не развиваются; у взрослых мужчин
вторичные половые признаки претерпевают обратное развитие.
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ - обусловлен процессами, которые
непосредственно влияют на семенники и вызывают их недостаточность.
ВТОРИЧНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ - нарушение секреции гонадотропинов
СИНДРОМ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ФЕМИНИЗАЦИИ - развивается
у генетических мужчин, у которых имеются семенники, и секретируется
тестостерон, но полностью отсутствуют функционирующие тестостероновые
рецепторы в тканях; полная феминизация наружных половых органов.

30.

Нарушения, связанные с половыми гормонами
У женщин:
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ - обусловлен процессами,
которые непосредственно поражают яичники и тем самым
приводят к их недостаточности (ослабление овуляции,
понижение образования гормонов, и то и другое).
ВТОРИЧНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ - выпадение гонадотропной
функции гипофиза.
ДИСКЕНЗИЯ ГОНАД (синдром Торнера) - генетическое
заболевание, харатеризующееся кариотипом XO (наличие
внутренних и наружных женских половых органов, некоторые
аномалии развития, задержка полового созревания).
СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (Штейна-Левенталя) гиперпродукция андрогенов:
-гирсутизм
-ожирение
-нерегулярность менструаций
-понижение фертильности

31.

Эйкозаноиды
Комплекс физиологически активных органических соединений,
являющихся производными арахидоновой (С20) кислоты
Эйкозаноиды являются паракринными регуляторами
Эффекты эйкозаноидов определяются свойствами клеток-мишеней

32.

Синтез эйкозаноидов
H2O
фосфолипиды
Фосфолипаза А2
Арахидоновая кислота
простагландинсинтаза
Простаноиды:
-простагландины
-простациклины
-тромбоксаны
липооксигеназа
Лейкотриены
-ЛТ А
-ЛТ В
-ЛТ С
-ЛТ D

33.

Циклооксигеназный путь
СООН
Слайд №1
Арахидоновая кислота
О
СООН
Аспирин
(Простагландин
Циклооксигеназа синтаза)
О
ОН
Простагландин Н2
Простоциклин
синтаза
СООН
О
СООН
Пероксидаза
О
Иэомераза
ООН
Простагландин G2
О
O
СООН
OH
ОН
Простациклин
ОН
ООН
Простагландин Е2

34.

Циклооксигеназный путь
О
Слайд №2
СООН
О
О
СООН
ОН
Простагландин Н2
Изомераза
Тромбоксан
синтаза
ОН
ООН Редуктаза
Простагландин Е2
СООН
ОН
O
O
СООН
ООН
ТромбоксанА2
Изомераза
ОН
ОН
ОН
СООН
ОН
ООН
ТромбоксанВ2
Простагландин F2
СООН
O
О
ООН
Простагландин D2
ООН

35.

Первичные простагландины
PGE1 PGE2 PGF1 PGF2
PGE1 - Обеспечивает развитие пирогенной реакции
-Стимулирует сокращение гладких мышц матки
-Активирует резорбцию костей
-Повышает уровень Са2+ в плазме крови
-Восприятие боли нервными окончаниями
PGF1 Индуцирует аллергические реакции
(анафилактический шок)
Тромбоксан -Вызывает агрегацию тромбоцитов
Простациклин-Оказывает
-Активируетсосудосуживающее
синтез эндотелия сосудов
действие
- Вызывает дезагрегацию тромбоцитов
-Активирует фибринолиз

36.

Липооксигеназный путь
Слайд№1
СООН
Арахидоновая кислота
2О2
Витамин Е
Липооксигеназа
СООН
Эпоксидгидролаза
ООН
5-Оксиэйкозатетраеновая
кислота
Пероксидаза
О
СООН
СООН
ООН
Лейкотриен А2
ОН
Оксиэйкозатетраеновая
кислота

37.

Липооксигеназный
путь
О
СООН
Пероксидаза
СООН
Эпоксидгидролаза
ОН
Слайд №2
O
ООН
Лейкотриен А4
O
NH
OH
NH
O
ООН
ОН
Лейкотриен В4
NH2
O
OH
S
СООН
OH
ОН
O
S
СООН
OH
Глутамилтрансфераза
OH NH
NH2
OH
Пероксидаза
O
NH
NH2
O
ООН
Лейкотриен Е4
ОН
Лейкотриен C4
S
СООН
OH
ООН
ОН
Лейкотриен D4
ООН

38.

Лейкотриены
Функции: 1)Активирует аллергические реакции
2)Активирует иммунные реакции
3)Активирует анафилактические реакции
4)Сокращение гладких мышц дыхательных путей
5)Сокращение гладких мышц пищеварительного тракта
6)Оказывает сосудосуживающие действие

39.

Роль эйкозаноидов в патогенезе воспаления
Аллергены
Бактерии, вирусы
Повреждение структуры,
функции клеток и тканей
Образование
простогландинов и
лейкотриенов
Вазодилятация
Вазоконстрикция
(ПГЕ2 , ПГД2 ,ПГI2 ) (5 - ГЭТЕ, 15 – ГЭТЕ)
Повышение
проницаемости
ссосудов
Агрегация тромбоцитов,
нейтрофилов (ТхА2)
Пролиферация
(ПГЕ2,ЛТС4, ЛТД4
)
Воспаление

40.

Роль метаболитов арахидоновой кислоты
в поддержании воспалений
Химическая
температурная
бактериальная
Альтерация тканей
Аутоантитела
Активация ФЛ А2
Иммунная система
Арахидоновая кислота
Эндогенный антиген
Альтерация тканей
Протеолитические
ферменты
простагландины
ЦОГ
Гистамин
серотонин
Вазодилятация
ЛОГ
Лейкотриены
Адгезия лейкоцитов
Факторы хемотаксиса
Проницаемость
сосудов
Тканевые лейкоциты
Отёк, боль

41.

Эффекты простагландинов
Ткань
Главное воздействие
Главный PG
Гладкие мышцы
сосудов
Расширение сосудов
Сужение сосудов
PGЕ1; PGА
PGF
Другие гладкие
мышцы
Сокращение матки
расширение бронхов
сужение бронхов
PGЕ1; PGF
PGE
PGF
Желудок
Ингибиция секреции
PGЕ1
ЦНС
Почки
Передача по нервам
Натриурез, гипотензивное воздействие
PGЕ
Ткани (в общем) Воспаление, боли
Ингибирование агрегаций тромбоцитов
Кровь
PGA2 PGE2
PGЕ1 PGE2
PGЕ1 PGE2