Обмен нуклеопротеинов
1. Биосинтез пуринов de novo
Синтез пуриновых нуклеотидов из аденина и гуанина.
1.03M
Categories: biologybiology chemistrychemistry

Обмен нуклеопротеинов. (Лекция 17)

1. Обмен нуклеопротеинов

Лекция для 2 курса ФПВ.
Доцент Чайка А.М.

2.

План.
1. Распад:
1.1. Распад НП в ЖКТ.
1.2. Распад пуриновых нуклеотидов в клетках организма
(урикотелических).
1.3. Нарушения катаболизма пуринов.
1.4. Распад пиримидиновых нуклеотидов.
2. Биосинтез:
2.1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов.
2.2. Биосинтез пуриновых нуклеотидов из аденина и гуанина
(«путь спасения» по Ленинджеру ).
2.3. Нарушения метаболизма пуринов.
2.4. Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов.
2.5. Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов.
2.6. Нарушения обмена пиримидиновых нуклеотидов.
2.7. Синтез dТМФ из dУМФ.
2.8. Регуляция синтеза пиримидиновых нуклеотидов.

3.

Распад НП в желудке
1. НП
н•, пепсин
пепсин
2. Белок
(желудок)
Белки
трипсин
(12-ая кишка)
НК + белок
Пептиды + АК
аминокислоты

4.

Распад нуклеопротеидов в ЖКТ
Нуклеиновые
к-ты
ДНК-аза
РНК-аза
} Сок pancreas
Олигонуклеотиды
(duodenum)
Н2О
Фн
Биосинтез НК
«путь спасения»
по Ленинджеру
всасывание
(тонкая кишка)
всасывание
Фосфоэстеразы
(кишечного сока)
Мононуклеотиды
Нуклеотидаза
(кишечный сок)
Нуклеозиды
Н2 О
Нуклеозидфосфатаза
Фн
(нуклеозидаза)
На биосинтез!
D-рибозо-1-ф-т
D-дезоксирибозо-1-ф-т
Окисляются
Экскреция
с мочой
всасывание
всасывание
Азотистые основания
А,Г
Окисляются
Мочевая кислота

5.

Мочевая кислота / ураты.
Сыворотка крови:
N: 2-6 мг/дл (0,12 – 0,48 ммоль/л) – урат натрия
при t = 37 C.
Гиперурикемия – [мочевая кислота] > 6 – 7,6 мг/дл
Кристаллы натрия откладываются в тканях
В суставах их фагоцитоз полиморфно-ядерными
лейкоцитами
Развивается ОСТРЫЙ ПОДАГРИЧЕСКИЙ АРТРИТ
Хронический подагрический артрит приводит
к деформации суставов
Подагра

6.

Моча:
На стандартной диете без пуринов:
N: 350 – 600 мг/сут (2,1 – 3,6 ммоль/сут)
Без диеты: 1,6 – 3,6ммоль/сут (0,4 – 0,6 г/сут)
Мочевая к-та мочи
К=
=0,21 – 0,59 (максимум 0,75
Креатин мочи
на диете без пуринов)
Выводится с мочой мочевая к-та при рН < 5,75 > ураты
Урикозурия – увеличена экскреция мочевой к-ты.
более 600 мг/сут (мочевые камни)
Гипоурикемия
1.-Увеличение экскреции с мочой уратов при нарушении
реабсорбции мочевой к-ты из клубочкового фильтрата
2.-Недостаточность КСО (ксантооксидазы),вызванная генетическим деффектом или тяжелым поражением печени повышение экскреции гипоксантина и ксантина
ксантинурия ксантиновые камни.

7.

Нарушения катаболизма пуринов.
1.- ТКИД – тяжёлый комбинированный иммунодефицит Т- и Влимфоцитов.
Обусловлен энзимопатией аденозин-дезаминазы в клетках
аденозин губительно действует на В- и Т-лимфоциты
первичный иммунодефицит.
Аденозин – регулятор дифференцировки предшественников
Т- и В-лимфоцитов.
2.- Подагра, гиперурикемия отложение уратов в суставах…
В норме [мочевая к-та] = 2-6 мг/дл; в крови (7,6 мг/дл у мужчин)
При [мочевая к-та] = 7-8 мг/дл 20% больных подагрой
При [мочевая к-та] = 8-9 мг/дл 90% больных подагрой

8.

Лечение
ОН
ОН
N
N
N
!
!
N
N
N
NH
NH
Аллопуринол – конкурент гипоксантина
Аллопуринол – ингибитор ксантиноксидазы и биосинтеза пуринов
de novo!

9.

Стадии подагры
II
I
IV
III
III
Рост
тофусов
Концентрация
урата
Время (года)
I Стадия – бессимптомная гиперурикемия (мо-
III Стадия – «межприступная подагра».
жет протекать много лет, пока не будет спровоцирован острый приступ).
II Стадия – острый приступ (спровоцирован
травмой или отклонениями в диете).
IV Стадия – хроническая тофусная подагра

10.

Распад пиримидиновых нуклеотидов.

11.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов.

12.

СО2
Гли+Асп
2Глн
4АТФ
3АДФ+
3Фн
C
N
N
N
HN
11 реакций
α-D-рибозо-5-Ф
5
ФФн+
АМФ O
10
N ,N =CH-ТГФК
10
N –CHO-ТГФК
Фосфорибозил-пирофосфатглутамиламидо-трансфераза
2ТГФК
2Глу
Риб-5-Ф
Инозиновая
кислота
(ИМФ)

13.

Структурные аналоги аминокислот.
NH2
O
C
CH2
CH2
HC NH2
COOH
Глутамин
NH
CH2
-
CH3
CH2
S
S
S
CH2
CH2
CH2
++
HC NH2
HC NH2
HC NH2
COOH
COOH
COOH
Метионин
Этионин
Метионин-сульфоксимин
CH3

14.

NH2
CH2 HC
COOH
NH2
CH2 HC
COOH
NH2
CH2 HC
S
F
Фенилаланин
Фторфенилаланин
Тиенилаланин
COOH

15.

O
-
+
||
N=N=CH-C-O-CH2-CH-COOH
Азасерин - антагонист
Ингибитор 5-й реакции синтеза пуринов
Н2О-СО-СН2-СН2-СН-СООН
|
глутамин
NH2
-
+
N=N=CH-C-C-O-CH2-CH2-CH-COOH
|| ||
OO
|
NH2
Ингибитор 2-й реакции синтеза пуринов
6-диазо-5-окси-L-норлейцин

16. 1. Биосинтез пуринов de novo

(1 этап – синтез ИМФ)
ФРПФ-синтаза
1. α-D-рибозо-5-Ф
АТФ
Mg
*
2+
АМФ
Фосфорибозилпирофосфат
(ФРПФ)
*-Повышена активность при ПОДАГРЕ (рецессивный тип наследования,
сцепленный с Х-хромосомой.)
2. ФРПФ
ФРПФ-глутамил-амидотрансфераза
Глн
Диазонорлейцин
аллостер.
ключевая
реакция
блокирует
5`-фосфорибозил-1-амин
Е2
Глу
Ингибиторы : АМФ и
ГМФ
(конечные продукты)

17.

фосфорибозилглицинамид-синтетаза
3. 5`-фосфорибозил-амин
+ глицин
4. ГАР
АТФ
формилтрансфераза
N ,N –метенил-ТГФК
ТГФК
АТФ+Н2О
5. Формилглицинамид-рибозил-5-Ф
АДФ+Фн
(ГАР-глицинамидориботид)
Формилглицинамид-рибозил-5-фосфат
АДФ+Фн
синтетаза
Глн
Глицинамид-рибозилфосфат
Формилглицинамидин-рибонуклеотид
Глу
Азасерин – ингибитор 5-ой реакции; аналог глутамина.

18.

2. Биосинтез пуриновых нуклеотидов (АМФ и ГМФ)
Микофеноловая к-та
Ингибитор:
6-меркаптопурин

19.

Нуклеозидмонофосфаткиназа
ГМФ + АТФ
ГДФ + АТФ
Нуклеозиддифосфаткиназа
ГДФ + АТФ
Аналогично с АМФ
ГТФ + АДФ

20. Синтез пуриновых нуклеотидов из аденина и гуанина.

I.
Фосфорибозилирование пуриновых оснований
(«путь спасения»=регенерации)
Аденин-ФРПФ-ТФ *
1.Аденин + ФРПФ
АМФ + Н4Р2О7
*Энзимопатия; полная потеря активности – почечно-каменная
Аутосомно-рецессивный тип наследования
болезнь
2. Гуанин + ФРПФ
3. Гипоксантин + ФРПФ
ТФ*
ТФ*
ГМФ + Н4Р2О7
ИМФ + Н4Р2О7
*Энзимопатия гуанин-(гипоксантин)-фосфорибозил-трансферазы:
а) Частичное понижение активности подагра
(сцепленное с Х-хромосомой)
б) Полная потеря активности синдром Леша-Найхана:
- ФРПФ в эритроцитах и фибробластах
- Тяжёлая гиперурикемия
- Камни мочевой кислоты
- Судороги, корковый паралич – членовредительство (биохимическая
основа не ясна)

21.

Путь регенерации пуриновых нуклеотидов
(фосфорилирование пуриновых нуклеозидов)
13
Фосфорибозилирование
ФФн
ГипоксантингуанинФосфорибозил-трансфераза
ФРПФ
Гипоксантин
(гуанин)
АМФ
12
ИМФ
Пурин-5`нуклеотидаза
(ГМФ)
Н3РО4
Инозин
(гуанозин)
АДФ
Аденозинкиназа
АТФ
Аденозин
NH3
Аденозиндезаминаза
Н3РО4
Пуриннуклеозид-фосфорилаза
Рибозо-1-Ф
(2`-дезоксирибозо-1-Ф)
Циклы реутилизации пуринов ( А, Г, И )
Потребление ФРПФ в этом цикле у человека выше, чем при синтезе пуриновых нуклеотидов de novo.
Дезаминирование аденозина важно для функционирования иммунной системы!!!

22.

Регуляция синтеза пуриновых
нуклеотидов de novo.
Рибозо-5-Ф+АТФ
ФРПФ-синтаза
Фосфорибозил-пирофосфат
ФРПФ-амидотрансфераза
!
5`-фосфорибозил-1-амин
синтетаза
Аденилоянтарная
к-та
АМФ
ИМФ
ИМФ-ДГ
Ксантиловая к-та
ГМФ
АДФ
ГДФ
АТФ
ГТФ

23.

Синтез пиримидиновых нуклеотидов (схема).
Аспарагиновая
кислота
C
4
ГЛУ-NH2
N3
5
C
Карбоксибиотин
(витамин Н) «СО2»
C
2
6
C
1
N
ФРПВ–источник рибозо-5-фосфата на заключительном этапе синтеза

24.

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов
цитозоль
ключевой ф-т
митохондрии
Оротовая (наследственная)
ацидурия 1 и 2 типа
Лечение уридином!
*)
*)

25.

УМФ + АТФ
УДФ + АТФ
киназа
киназа
УДФ + АДФ
УТФ + АДФ
Синтез цитидиловых нуклеотидов.
2+
УТФ + Глн + АТФ
аминирование
Mg
ЦТФ-синтетаза
ЦТФ + Глу + АДФ + Фн

26.

Превращение дУМФ в дТМФ

27.

Превращение рибонуклеозидов в
дезоксирибонуклеозиды.
АТФ
РибонуклеозидДифосфаты (НДФ)
АДФ+Фн
2+
Mg
НДФредуктаза
Восстановленный
тиоредоксин
(белковый
кофактор)
донор электронов
SH
SH
2`-дезоксирибо-НДФ
Окисленный
тиоредоксин
тиоредоксин
S
S
редуктаза
НАДФ
+
(кофактор)
(флавопротеин)
НАДФ-Н2
(пентозофосфатный путь)
Эта сложная ферментативная система функционирует в клетке только в период
активного синтеза ДНК и деления.

28.

Регуляция биосинтеза пиримидинов.
АТФ + «СО2»
+ глутамин
Пуриновые
нуклеотиды
Карбамоилфосфат
+ аспартат
Аспартат-транскарбомоилаза
N-карбамоиласпартат
ФРПФ
АТФ +
рибозо-5-ф-т
ЦТФ
УТФ
УДФ
dУДФ
ТДФ
ТМФ

29.

Аллостерическая регуляция.
СО2 + Глутамин + 2АТФ
Карбамоилфосфат
Глутамат + 2АДФ + Н3РО4
синтетаза
Синтез
УТФ
H2N-C-O-PO3H2
O
карбамоилфосфат
(7 реакций)
УТФ
English     Русский Rules