Метаболизм нуклеотидов

1. Метаболизм нуклеотидов

2. ФУНКЦИИ НУКЛЕОТИДОВ

АКТИВНЫЕ
СУБСТРАТЫ
(УДФ-глюкоза (синтез гликогена),
ЦДФ-холин
(синтез фосфолипидов)
Синтез
ДНК
и РНК
Синтез БЕЛКА
и др.
цАМФ, цГМФ
передача
гормональных
сигналов
ФУНКЦИИ
АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ
РЕГУЛЯТОРЫ
(НАДН2 - ингибитор цитратсинтазы,
изоцитратдегидрогеназы;
АТФ- ингибитор фосфофруктокиназы).
Синтез
КОФЕРМЕНТОВ
(КоA, ФАД,
НАД+, НАДФ+)
«Энергетическая
валюта»
АТФ, ГТФ, УТФ
и др.

3.

НЕЗАМЕНИМЫЕ
КОМПОНЕНТЫ
для клетки
НУКЛЕОТИДЫ
НЕ ЯВЛЯЮТСЯ
НЕЗАМЕНИМЫМИ
ПИЩЕВЫМИ ФАКТОРАМИ
МОГУТ
СИНТЕЗИРОВАТЬСЯ
почти во всех клетках
(до 90 % )
ПЕЧЕНЬ –
основное место
синтеза
10-20 %
используются
повторно
«запасные пути»
ЭРИТРОЦИТЫ,
НЕЙТРОФИЛЫ и
частично МОЗГ
( не синтензируют)

4. ПЕРЕВАРИВАНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Ротовая
полость
ДНК
РНК
рН=1,5
ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕАЗЫ (ДНК) и
РИБОНУКЛЕАЗЫ
(РНК)
расщепляют
ДНК
РНК
денатурация ДНК и
РНК
Желудок
3', 5' – фосфодиэфирные
связи
Денатурированные
ДНК и РНК
Нуклеазы
Поджелудочная
железа
Олигонуклеотиды

5.

Поджелудочная
железа
Олигонуклеотиды
Фосфодиэстеразы
Кровоток
Тонкий кишечник
Мононуклеотиды
Нуклеотидазы
Ф
Нуклеозиды
Нуклеозидазы
Энтероцит
Мочевая кислота
Моча
(Дезокси)
рибоза
Пиримидины
Пурины

6. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВ

7. ИСТОЧНИКИ АТОМОВ В ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЯХ

ГЛИЦИН
АСПАРТАТ
ГЛУТАМИН
СЕРИН
ФОРМИЛ
ТГФК

8. Особенность синтеза пуринов

• Атомы С и N
поэтапно
добавляются к
рибозе 5-фосфат.

9. Синтез ФРПФ (ФРДФ)

Ингибиторы
Активатор
Пуриновые
нуклеотиды
ФРПФ синтетаза
АТФ
Рибозо-5-фосфат
АМФ
5-фосфорибозил-1пирофосфат (ФРПФ)

10. ЛИМИТИРУЮЩАЯ РЕАКЦИЯ

Глутамин
Глутамат
Глутамин фосфорибозил
пирофосфат амидотрансфераза
5-фосфорибозил
1-пирофосфат
(ФРПФ)
5-фосфорибозиламин
[S]<Km (V= Vmax x [ S] )
V
Km
Ингибиторы
АМФ, ГМФ,
ИМФ
Концентрация [ФРПФ] – лимитирующий фактор
[ФРПФ]

11.

5-Фосфорибозиламин
1 Глицин
O
2
1 Глутамин
H
-
Глутамат
C – TГФК
Глицин
МЕТОТРЕКСАТ
1 Аспартат
Серин
2 TГФК
Фумарат
4 ATФ
4 AДФ + 4 Фн
B9
ИМФ
ПАБК
СУЛЬФОНИЛАМИДЫ

12. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА НУКЛЕОТИДОВ ТОКСИЧНЫ как ДЛЯ РАКОВЫХ КЛЕТОК так и ДЛЯ ЗДОРОВЫХ (анемия, диарея, выпадение волос)

13. СИНТЕЗ ПУРИНОВ

ГЛЮКОЗА
РИБОЗА -5 фосфат
-
ГТФ расходуется
на
синтез
АМФ
ФРПФ
-
5-ФОСФОРИБОЗИЛАМИН
ИМФ
-
АМФ
АДФ
-
АТФ необходим
для синтеза ГМФ
-
ГМФ
АТФ
ГДФ
ГТФ

14.

Нуклеозид монофосфат киназы
аденилат киназа
АМФ
ГМФ
АТФ
АТФ
гуанилат киназа
ГДФ
АДФ
АДФ
Нуклеозид дифосфат киназа
ГДФ
АТФ
ГТФ
АДФ
ЦДФ
АТФ
ЦТФ
АДФ

15.

«Запасные пути»- 10-20% ФРПФ
ПФ
Гипоксантин
ИМФ
Гипоксантин-гуанин
фосфорибозилтрансфераза
ФРПФ
Гуанин
ПФ
Гипоксантин-гуанин
фосфорибозилтрансфераза
ФРПФ
ГМФ
ПФ
Аденин
Аденин
фосфорибозилтрансфераза
АМФ
Синдром ЛЕША-НИХЕНА

16. СИНДРОМ ЛЕША-НИХЕНА СИМПТОМЫ - 1. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ самоувечья (укусы гыб, языка, пальцев), церебральные параличи, умственная отсталость. 2. ПОД

СИНДРОМ ЛЕША-НИХЕНА
СИМПТОМЫ - 1. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ
самоувечья (укусы гыб, языка, пальцев),
церебральные параличи, умственная отсталость.
2. ПОДАГРА (гиперурикемия)

17. СИНТЕЗ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ

Азотистое
основание
Азотистое
основание
Ингибитор
дАТФ
Рибонуклеозид
дифосфат
Дезоксирибонуклеозид
дифосфат
Рибонуклеотид редуктаза
Тиоредоксин (S-S)
(окисленный)
Тиоредоксин (2 SH)
(восстановленный)
Тиоредоксин редуктаза
НАДФ+
НАДФН +

18.

Катаболизм пуриновых оснований.
ОН
ОН
гуанин

19. Мочевая кислота и ураты

Мочевая
кислота
Урат ион

20. Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови

У женщин
У мужчин
3-7 мг/дл
3-9 мг/дл
(0,15-0,45 ммоль/л)
(0,15-0,54 ммоль/л)
(пул уратов
-0,6 г.)
(пул уратов-1,2 г.)
Болеют подагрой
в 20 раз чаще.

21. Подагра (отложение мочевой кислоты и уратов в суставных хрящах)

КРИСТАЛЛЫ МОЧЕВОЙ
КИСЛОТЫ В НЕЙТРОФИЛАХ
ПРИЧИНЫ: хроническая
почечная недостаточность,
раковая кахексия, дефекты
ферментов (ГГФРТ, ФРПФ
синтетаза), переедание мяса.

22. СИМТОМЫ ПОДАГРЫ

• ГИПЕРУРИКЕМИЯ
• ПОДАГРИЧЕСКИЕ
ТОФУСЫ
(подагрический
артрит)
• НЕФРОПАТИЯ
(камни мочевой
кислоты в
мочевыводящей
системе)

23. АЛЛОПУРИНОЛ ИНГИБИРУЕТ КСАНТИН ОКСИДАЗУ

Ксантин оксидаза
Мочевая
кислота
Ксантин

24. МЕТАБОЛИЗМ ПИРИМИДИНОВ

25. ИСТОЧНИКИ АТОМОВ В ПИРИМИДИНОВОМ КОЛЬЦЕ

Амидная группа
глутамина
Аспарагиновая
кислота

26. Особенность синтеза пиримидинов

• Вначале синтезируется
пиримидиновое кольцо
и уже затем оно связывается с рибозо 5-фос-
фатом (от ФРПФ) .

27. СИНТЕЗ ПИРИМИДИНОВ (ЛИМИТИРУЮЩАЯ РЕАКЦИЯ )

2 АДФ +
Глутамат
Глутамин
Карбамоил
Фосфат
Синтетаза II
Карбамоил
Фосфат

28.

КФС I
Локализация
Митохондрия
Процесс
Цикл мочевины
Источник азота
NH3
КФС II
Цитозоль
Синтез пиримидинов
Глутамин
(амидная группа)
Регуляторы
Активатор
N-ацетилглутамат
Ингибитор
УТФ
Активатор
АТФ

29. Синтез пиримидинов

Аспартат
Аспартат
транскарбамоилаза
Карбамоил
фосфат
Дигидрооротаза
Карбамоил
аспартат
Дигидрооротат

30.

Дигидрооротат
Оротат
Дигидрооротатдегидрогеназа –
в
митохонд
риях
(остальные в
цитоплаз
ме)

31.

Дигидрооротат
дегидрогеназа
ФРПФ
Оротат
фосфорибозил
трансфераза
Оротидин-5-монофосфат
(ОМФ)
Оротат

32.

ОМФ
Декарбоксилаза
Уридин 5монофосфат
(УМФ)
Оротидин 5монофосфат
(ОМФ)

33. Оротат ацидурия – снижение интеллекта, работы сердца, почек и ЖКТ, иммунной системы

• Дефект УМФ синтазы (2-а вида
активности – оротатфосфорибозил
трансфераза и ОМФ декарбоксилаза).
• Мегалобластная анемия (не
поддается лечению препаратами
фолиевой кислоты)
• Гиперэкскреция оротовой кислоты –
нарушения со стороны мочевыводящей
системы и образование камней
• Лечение – уридин (0,5 - 1 г/сут) по
«запасному» пути превращается в
УМФ

34. Синтез ЦТФ из УТФ

УТФ
Глутамин
АТФ
ЦТФ синтетаза
Глутамат
АДФ + Ф
ЦТФ

35.

д УМФ
5-Фторурацил
Тимидилат
синтаза
метилен
дТМФ
ТГФК
Дезоксирибоза
Дезоксирибоза
Глицин
ДГФК
Серин
ТГФК
НАДФН2
Дигидрофолат
НАДФ+
редуктаза
-
Метотрексат

36. КАТАБОЛИЗМ ПИРИМИДИНОВ (пиримидиновое кольцо расщепляется)

ЦИТОЗИН,УРАЦИЛ
ТИМИН
β -аланин
β- аминоизобутират
Ацетил-КоА
Сукцинил-КоА
Пиримидины могут сберегаться
«запасным путем» с помощью фермента
пиримидин фосфорибозил трансферазы.

37.

38.

39.

ГДФ
+
ГТФ
Аспартат
НАД+
ИМФ
дегидрогеназа
Аденилосукци
нат синтетаза
Аденилосукцинат
Аденилосукциназа
Фумарат
АМФ
НАДН+Н+
ИМФ
•ГТФ расходуется на синтез
АМФ, а АТФ на
синтез ГМФ ,
что помогает
поддерживать
баланс
адениловых и
гуаниловых
нуклеотидов.
Ксантозин
монофосфат
Глутамин
АТФ
ГМФ синтетаза
Глутамат
АМФ+
ГМФ

40.

Пурины могут использоваться для
повторного синтеза нуклеотидов по
«запасным путям», но не более
10-20% общего фонда.
ПФ
ПФ
Гипоксантин-гуанин
фосфорибозилтрансфера
за ПФ
Аденин
фосфорибозилтрансфераза