Практика терапевта. Комплексный подход к лечению пациентов с СД 2 типа

1.

Практика терапевта.
Комплексный подход к лечению
пациентов с СД 2 типа
Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения в местах проведения
медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий
1127278/Gal/ppt/0319/0

2.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Сахарный диабет (Diabetes Mellitus) - группа метаболических (обменных)
заболеваний характеризующихся хронической гипергликемией, которая
является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или
обоих этих факторов
Сахарный диабет 1 типа
Деструкция β-клеток поджелудочной железы, обычно приводящая к абсолютной
инсулиновой недостаточности
Сахарный диабет 2 типа
Преимущественная
инсулинорезистентность
и
относительная
недостаточность, либо преимущественное нарушение секреции
инсулинорезистентностью или без нее
инсулиновая
инсулина с
НТГ (нарушение толерантности к глюкозе) и НГН (нарушение гликемии натощак)
– метаболические стадии, являющиеся переходными периодами между нормальным
гомеостазом глюкозы и диабетом. Оба этих состояния являются факторами риска
развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

3.

До 9% населения страдают СД 2 типа
Всего в России зарегистрировано
4 582 000
пациентов с СД
5
%
95%
252 000 человек
90%Взрослые
4 330 000 человек
97%Взрослые
7%Подростки
2%Подростки
3%Дети
1%Дети
Реальное количество больных СД 2 типа в 23 раза выше, чем зарегистрированное
Федеральный регистр больных СД 2017 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ при технической
поддержке ЗАО «Астон Консалтинг»; WHO data

4.

?
Сколько пациентов с сахарным диабетом
у вас на участке?
= 0.09 х (Количество населения на участке)

5.

В чем заключается опасность сахарного
диабета?
Каждые 10 секунд в мире
становится на 2 больных
сахарным
диабетом
больше. Это 7 миллионов в
год.
Каждые 10 секунд 1
человек
умирает
от
связанного с
диабетом
заболевания.
Это
4
миллиона в год.
Диабет занимает 4 место
среди болезней, которые
становятся
причинами
летального исхода.
IDF Diabetes Atlas 6th Edition 2013
Основные осложнения САХАРНОГО ДИАБЕТА
Незаживающие
раны на ногах,
приводящие к
АМПУТАЦИЯ
М
БОЛЕЗНИ
СЕРДЦА
Повреждение
кровеностых
сосудов в
ИНСУЛЬТ
сетчатке,
приводящее к
СЛЕПОТЕ
ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

6.

Осложнения диабета – поражение всех
органов и систем
Острые
Связанные с
гипогликемией
Связанные с
гипергликемией
Отдаленные
Микрососудистые
Диабетическая • Ретинопатия
кетоацидотическая
кома
Гипогликемическая
• Нефропатия
•Гиперосмолярное
кома
• Нейропатия
гипергликемическое
состояние
• Молочно-кислый ацидоз
• Гипогликемии
Макрососудистые
• ИБС (инфаркт миокарда)
Сердечная
недостаточность
Цереброваскулярные
заболевания (инсульт)
Хронические
облитерирующие
заболевания
периферических сосудов
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

7.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА
ЧТО?
СКОЛЬКО?
2,9% = 4 330 000 зарегистрированных пациентов в РФ
ПОЧЕМУ?
Причины СД 2 типа: 1. ожирение 2. малоподвижный образ
жизни 3. неправильное питание 4. генетические 5. возраст
ЦЕЛИ
ЛЕЧЕНИЯ
ЧЕМ?
КТО?
Отсутствие влияния
Снижение
Снижение
Контроль
Снижение
на СС риск и
риска
риска
HbA1c
сопутствующие массы тела
гипогликемии осложнений
заболевания
Метформин
иДПП4
ПСМ
αГПП1
иНГЛТ-2
Комбинированная
терапия
Эндокринолог Терапевт
Федеральный регистр больных СД 2017 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ при технической поддержке ЗАО «Астон
Консалтинг»

8.

ЧТО?
СКОЛЬКО?
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА
2,9% = 4 330 000 зарегистрированных пациентов в РФ
Государственная программа города Москвы «Развитие здравоохранения города Москвы
(Столичное здравоохранение)» ПП Москвы от 28.03.2017 г. № 118-ПП, подпрограмма
«Совершенствование первичной медико-санитарной помощи»:
приоритетное внимание врача-терапевта к хроническим неинфекционным
заболеваниям: АГ, ИБС, СД2, БА, ХОБЛ - выявления, лечения и профилактики
осложнений указанных хронических неинфекционных заболеваний;
внедрение системы контроля качества оказания медицинской помощи пациентам с
хроническими неинфекционными заболеваниями и назначения терапии в
соответствии с национальными рекомендациями
КТО?
Эндокринолог
Терапевт
Федеральный регистр больных СД 2017 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ при технической поддержке ЗАО «Астон
Консалтинг»

9.

Механизм развития СД 2 типа

10.

Схема развития сахарного диабета 2 типа
Высокие уровни глюкозы, глюкагона и жиров приводят
инсулинорезистентности и большей потребности в инсулине.
к
СД 2 типа развивается, когда β-клетки не могут производить
достаточно инсулина, чтобы компенсировать его недостаток
Печень не ослабляет
выработку глюкозы
как в норме
ГЛЮКАГОН
Продукция глюкозы
ГЛЮКОЗА
Утилизация глюкозы
При СД 2 типа уровень
глюкозы
значительно
повышается после еды =
снижение чувствительности
ПЖ к глюкозе = островковая
дисфункция
ИНСУЛИН
Adapted from Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 46: 504–510;
Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989; 6: 191–198.
Содержание жира в
печени, мышцах и
ПЖ повышается
Мышцы не используют
столько глюкозы для
образования энергии
как в норме

11.

СД 2 типа это прогрессирующее заболевание с рано возникающими
предпосылками для развития тяжелых осложнений
Постпрандиальная
гликемия
2
0
1
5
1
0
5
Гликемия
натощак
Преддиабет Диабе
Отн
Гликемия
НТГ
(НТГ/
IНГН) т
оше (ммоль/л)
ния
уров
20
ня
секр
0
еции 10
Риск СД 2
инсу
0
типа
лина
Нарушение функции
к
0
островков
нор
0
5
1
1
–
–
ме
Год
0
5
10
5
(%)
Осложнения
Инсулинорезистентно
сть
Инсули
н
2
0
2
5
3
0
ы
IFG: impaired fasting glucose; IGT: impaired glucose tolerance . Adapted from International Diabetes Center.
Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center; 2000.

12.

Диагностика сахарного диабета
Параметры для диагностики сахарного диабета:
Глюкоза плазмы натощак (ГПН)*
Глюкоза после еды (ППГ),
Случайное определение глюкозы,
НвА1с
«Золотой стандарт» диагностики:
Пероральный глюкозотолерантный тест с 75
граммами глюкозы (ПГТТ)
Гликированный
гемоглобин
(НвА1с)
как
диагностический критерий (≥ 6,5%) одобрен ВОЗ в
2011 году.
* ГПН - уровень глюкозы утром после предварительного голодания в течение не менее 8 часов и не более 14 часов
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

13.

Диагноз: сахарный диабет
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

14.

?
Какой уровень глюкозы крови натощак чаще всего
наблюдается у Ваших пациентов с СД?
> 8ммоль/л
7-8ммоль/
л
6-7ммоль/
л
Какие Ваши дальнейшие действия?

15.

?
Какая основная цель лечения
сахарного диабета?
Диабет.рф 2011-2015

16.

Основная цель терапии СД 2 типа – снижение уровня глюкозы
крови с целью предотвращения развития осложнений
Снижение уровня HbA1c на 1 % сопровождается
Stratton I. M., Adler A. L., Neil H. A. et al., Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35):
prospective observational study// B M J. – 2000. – Vol. 321. – 405–412

17.

Алгоритм индивидуализированного выбора
целей терапии по HbA1c
Алгоритмы специализированной помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2015, стр.10
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

18.

?
Какой процент Ваших пациентов с СД
знают свою цель по HbA1c?

19.

Подходы к терапии СД 2 типа
Инсулинотерапия
Комбинация инсулин + ПССП
Комбинация ПССП
Монотерапия ПССП
Диета + физические нагрузки
Начинать лечение следует сразу с медикаментозной терапии
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

20.

Основа лечения – изменение образа жизни
Общие
принципы:
Рациональное
питание
Светофор
питания
Физическая
активность
Обучение
Самоконтроль
20
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

21.

ПССП: механизм действия
Агонисты ГПП-1 рецепторов
Улучшают чувствительность
островковых клеток поджелудочной
железы к глюкозе, замедляют
опорожнение желудка, улучшают
чувство сытости
Метформин
Снижает потребление
пищи и замедляют
выработку глюкозы в
печени
Производные
Сульфонилмочевины
Повышают секрецию
инсулина в -клетках
поджелудочной железы
Ингибиторы ДПП-4
Пролонгируют действие ГПП-1 и
ГИП, что приводит к улучшению
чувствительности островковых
клеток поджелудочной железы к
глюкозе
Ингибиторы НГЛТ-2
Понижают почечный порог
для глюкозы, что ускоряет
выведение глюкозы через
мочеиспускательные пути
ДПП-4=дипептидилпептидаза-4; ГПП-1=гклюкагоноподобный пептид; SGLT-2 = натрий-зависимый переносчик глюкозы 2 типа, Взято из Cheng AY, Fantus IG. CMAJ
2005;172:213–26. Взято из Ahrén B, Foley JE. Int J Clin Pract 2008;62:8–14. Взято из Kim Y, Babu AR. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012;5:313–27

22.

Метформин
Снижение НbA1с в монотерапии:
1-2%
Недостатки:
Преимущества:
низкий риск гипогликемии
не влияет на массу тела
улучшает липидный профиль
доступен в фиксированных комбинациях (с
ПСМ и ДПП4)
снижает риск ИМ у пациентов с СД2 и
ожирением
снижает риск развития СД2 у лиц с НТГ
низкая цена
желудочно-кишечный дискомфорт
риск развития лактатацидоза (редко)
Риск развития дефицита витамина В12 при
длительном применении
Примечание:
противопоказан при СКФ менее 45 мл/мин,
печеночной недостаточности, остром
коронарном синдроме, заболеваниях,
сопровождающихся гипоксией, алкоголизме,
ацидозе любого генеза, беременности и
лактации. Препарат должен быть отменен в
течение 2 суток до и после выполнения
рентгеноконтрастных процедур, больших
оперативных вмешательств.
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

23.

Производные сульфонилмочевины
Снижение НbA1с в монотерапии:
Недостатки:
Преимущества:
быстрое достижение эффекта
опосредованно снижают риск микрососудистых
осложнений
нефро и кардиопротекция (у некоторых)
низкая цена
Препараты:
Глибенкламид
Гликлазид
Гликлазид МВ
Гликвидон
Глимепирид
Глипизид
Глипизид ретард
1-2%
риск гипогликемии
быстрое развитие резистентности
прибавка массы тела
нет однозначных данных по ССбезопасности, особенно в комбинации с
метформином
Примечание:
Противопоказаны при почечной (кроме
гликлазида, глимепирида и гликвидона) и
печеночной недостаточности,
кетоацидозе, беременности и лактации
~ 20% пациентов, получающих ПСМ, переносят, как минимум 1 эпизод тяжелой гипогликемии в течение 6 мес.
Большинство тяжелых и летальных гипогликемий связаны с приемом длительнодействующих ПСМ, возможно, за счет
продолжения сахароснижающего эффекта в течение ночи
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017
Anant An, Edward Deng. Diabetes CE, 1999

24.

Ингибиторы ДПП4
препараты, стимулирующие активность инкретинов
Снижение НbA1с в монотерапии:
Преимущества:
низкий риск гипогликемий
не влияют на массу тела
доступны в фиксированных комбинациях с
метформином
потенциальный протективный эффект в
отношении β-клеток
Препараты:
Вилдаглиптин
Ситаглиптин
Саксаглиптин
Линаглиптин
Алоглиптин
0.5-1%
Недостатки:
потенциальный риск панкреатитов (не
подтвержден)
высокая цена
Примечание:
Возможно применение на всех стадиях ХБП, включая
терминальную с соответствующим снижением дозы (линаглиптин
без снижения дозы).
С осторожностью при тяжелой печеночной недостаточности
(кроме саксаглиптина, линаглиптина); сердечной недостаточности
Противопоказаны при кетоацидозе; беременности и лактации
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

25.

® снижает HbA1c при добавлении к метформину
Галвус
более чем на 1,1%
®
Bosi E, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately
controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30: 890-895

26.

Вилдаглиптин + метформин: эффективность, равная
терапии глимепирид + метформин
®
Ferrannini E. et al. 52-week efficacy and safety of vildagliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus
inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

27.

Галвус
® и Галвус Мет
® – недежный контроль гликемии
на всем диапазоне исходного HbA1c
Ранний интенсивный старт терапии – основа для наилучших исходов
лечения пациентов с СД 2 типа
Bosi E. et al. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naïve
patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2009. p. 1-10 doi: 10.1111/j. 1463-1326.2009 .01040.x

28.

Риски традиционной сахароснижающей
терапии

29.

Гипогликемии
Основная цель контроля гликемии при СД –это достижение близких к
нормальным показателей гликемии без гипогликемий (1)
Гипогликемии являются наиболее серьезным барьером на пути к
достижению удовлетворительного контроля при СД (2)
Классификация гипогликемий по тяжести:
Канадская Ассоциация Диабетологов (3)
Легкая
Автономно опосредованные симптомы и пациент может
оказать себе помощь
Средняя
Автономно и нейрогликопенически опосредованные
симптомы, пациент может оказать себе помощь
Тяжелая
Пациенту требуется помощь со стороны, может быть
потеря сознания, глюкоза плазмы обычно ниже 2.8 ммоль/
л.
1. American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care. 2005;28(5):1245-1249
2. Cryer PE. Diabetologia. 2002;45:937–948
3. 2001 Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Hypoglycemia in Diabetes. Can J Diabetes. 2002;26:22–35

30.

Симптомы гипогликемии
Нейрогенные (Автономные)* Нейрогликопенические*
Дрожь (32-78%)
Затруднение концентрации (31-75%)
Сердцебиение (8-62%)
Спутанность сознания(13-53%)
Потливость (47-84%)
Слабость (28-71%)
Беспокойство (10-44%)
Озноб (16-33%)
Голод (39-49%)
Изменения зрения (24-60%)
Тошнота (5-20%)
Трудности разговора (7-41%)
Звон в ушах (10-39%)
Головная боль (24-36%)
Дрожание (11-41%)
Усталость (38-46%)
* Частота симптомов в %
2001 Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Hypoglycemia in Diabetes. Can J Diabetes. 2002;26:22–35

31.

Какой процент ваших
пациентов испытывает
гипогликемии?

32.

Гипогликемия является независимым фактором
повышения частоты сердечно-сосудистых катастроф и
смертности
Кома3
Госпитализация3
Повышенный
риск деменции1
Смерть2,3
Сердечнососудистые
заболевания3
ГИПОГЛИКЕМИИ
Снижение
качества жизни7
Повышение массы
тела из-за защитного
заедания5
Потеря сознания3
Повышенный
риск аварий6
Судороги3
1. Whitmer RA et al. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2009;301(15):1565-1572.
2. Bonds DE et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ. 2010;340:b4909.
doi:10.1136/bmj.b4909.
3. Barnett AH. Avoiding hypoglycaemia while achieving good glycaemic control in type 2 diabetes through optimal use of oral agent therapy. Curr Med Res Opin. 2010;26(6):1333-1342.
4. Jonsson L et al. Cost of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes in Sweden. Value Health. 2006;9(3):193-198. 5. Foley JE, Sreenan S. Efficacy and safety comparison between the DDP-4
inhibitor vildagliptin and the
sulfonylurea gliclazide after two years of monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2009;41:905-909 6. Begg IS. Canadian Diabetes Association’s guidelines for
diabetes and driving: highlights.
J Can Diabetes. 2003;27(2):128-140.7. McEwan P et al. Understanding the inter-relationship between improved glycaemic control, hypoglycaemia and weight change within a long-term economic
model. Diabetes Obesity Metab.
2010;12(5):431-436

33.

Снижение уровня гликемии < 4.5 ммоль/л повышает
риск смерти в результате инфаркта миокарда в 10 раз
Pinto DS , Skolnick AH, Kirtane AJ, et al: U-shaped relationship of blood glucose with adverse outcomes among al infarction. J Am Coll Cardiol 2005; 46:178–180

34.

Относительный риск гипогликемий при применении
разных ССП в комбинации с метформином
HbA1c цель достигнута Гипогликемии
Группы vs. Плацебо
No.
исслед
ОР (95% ДИ)
No.
Иссл.
ОР (95% ДИ)
Все препараты
10
2.56 (1.99 to 3.28)b
19
1.43 (0.89 to 2.30)
ПСМ
1
3.38 (2.02 to 5.83)a
3
2.63(0.76 to 9.13)a
Ингибиторы ДПП-4
6
2.44 (1.78 to 3.33)b
8
0.67(0.30 to 1.50)
ГПП-1 аналоги
1
3.96 (2.37 to 6.79)
2
0.94 (0.42 to 2.12)
a ≥ 75%
b = 50%-75%
Adapted from: Phung, et al. JAMA. 2010;303(14):1410–1418

35.

Галвус ® : в 14 раз меньше гипогликемий
по сравнению с ПСМ
Ferrannini E. et al. 52-week efcacy and safety of vildagliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus
inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

36.

Алгоритмы AACE/ACE 2018: иДПП4 обладают
предпочтительным профилем безопасности
Минимум НЯ/ демонстрируют
преимущество
Риски/ преимуществаМетформин
Гипогликемии
Почки
Урогенитальные
инфекции
N
ПСМ
иДПП4
С осторожностью
аГПП1
Вероятны НЯ
иНГЛТ2
↑
N
N
N
Противопоказан
при СКФ <30 мл/
мин
↑ риск гипо
Коррекция дозы
(кроме
линаглиптина)
Снижают
альбуминурию
Эксенатид
противопоказан при КК
< 30
Не эффективны при
СКФ < 45, полиурия
Возможны
преимущества
эмпаглифлозина
N
N
N
N
Кандидоз
N
N
Диспепсия
СС события
N
N
Переломы
N
↑
Кетоацидоз
Нейтральны
N
N
Возможно
увеличение
госпитализаций
при СН на ало- и
саксаглиптине
N
N
N
Лираглутд
Эмпаглифлозин
N
↑
N
КА может быть
спровоцирован
различными
стрессовыми

37.

® – лучшая переносимость со стороны ЖКТ
Галвус
по сравнению с метформином
Длительность: 2 года
(1 год – 780 пациентов:
вилдаглиптин – 254,
метформин – 526,
2 год – 463 пациента)
* P <0.001 в сравнении
с метформином
(Fisher’s exact test).
®
1.Göke B, et al. Horm Metab Res. 2008; 40: 892–895.
2. Schweizer A, et al. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbAc over 1 year
in drug-naпve patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2007; 24: 955-961.

38.

Российские Алгоритмы
«Акцент на персонифицированный
подход к выбору целей терапии
контроля углеводного обмена
Ранний интенсивный старт
Своевременная интенсификация
«Приоритет должен быть отдан
средствам с минимальным риском
гипогликемий
«Необходимо выбирать комбинации
препаратов, воздействующих на разные
механизмы
развития
болезни
(инсулинорезистентность,
секрецию
инсулина и секрецию глюкагона)»
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД. Под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, 2017

39.

Что потенциально дает Галвус ®
практикующему врачу?
Эффективное снижение HbA1C с минимальным риском гипогликемии
Можно назначать, не думая о побочных эффектах
Нет необходимости титровать
Можно назначать в любом возрасте
Можно назначать при почечной недостаточности
Идеальный партнер к метформину (синергичное действие)
• Доказанная сердечно-сосудистая безопасность
• Можно назначать после острых сердечно-сосудистых событий
• Большой опыт применения и доказанная эффективность в реальной
клинической практике
Ametov, Pathophysiological Approach as a Basis for the Selection of Strategy for the Success Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus,Farmateka 2017; 5:1-8.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Галвус ®, Галвус Мет ®., Cho YM, Kieffer TJ. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1
(GLP-1) enhancer and sensitiser. Diabetologia. 2011;54(2):219-222. G Mclnnes, M.Eavans et al.:Cardiovascular and heart failure safety profile of Vildagliptin: a meta-analysis of 17000 patients.
DiabetesObesity and Metabolism 2015.,RC Mirasol et al. Poster presentation #774 presented at the 53rd EASD, Sep 11–15, 2017, Lisbon, Portugal.,Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.
Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017:1-14.
Zinman B et al, N Eng J Med 2015:373:2117.,Blüher M et al. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:661–4. ,Mearns ES, Sobieraj DM, White CM, et al. Comparative efficacy and safety of
antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: A network meta-analysis. PLoS One. 2015;10(4).