12_Obmen_otdelnykh_aminokislot-20-21

1. Обмен аминокислот. Реакции декарбоксилирования, образование биогенных аминов. Реакции трансметилирования, роль фолиевой

кислоты.
Обмен отдельных аминокислот.
Лекция для специальности 31.05.02 Педиатрия
подготовлена доцентом ИФОИТМ ТГМУ Артюковой О.А.
2020 – 2021 учебный год.

2. Основные вопросы лекции:

Декарбоксилирование аминокислот.
Биогенные амины: образование, биологическая роль и инактивация.
Полиамины: биологическая роль.
Обмен отдельных аминокислот.
Распад глицина и метаболизм одноуглеродных групп.
Обмен серина.
S-аденозилметионин, реакции трансметилирования.
Синтез креатина и другие примеры реакций трансметилирования.
Обмен фенилаланина и тирозина.
Фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм.
Обмен некоторых аминокислот (аргинин, триптофан).

3. Декарбоксилирование аминокислот.

В тканях декарбоксилированию может подвергаться целый ряд аминокислот
или их производных: Три,Тир, Вал, Гис, Глу, Цис, Apr.
Реакции декарбоксилирования необратимы.
Катализируются специфическими ферментами декарбоксилазами,
кофермент - пиридоксальфосфат (ПФ, витамин В6)
Образующиеся продукты реакции (биогенные амины) оказывают
сильное действие на физиологические функции организма.

4. Образование гистамина

Гистамин образуется из ГИС в тучных клетках.
Секретируется в кровь при повреждении ткани,
развитии иммунных и аллергических реакций.
Эффекты действия гистамина:
- стимулирует секрецию желудочного сока (гистаминовая проба).
- повышает проницаемость капилляров, снижает артериальное давление;
- сокращает гладкую мускулатуру лёгких, вызывает удушье;
- вызывает расширение сосудов, покраснение кожи, отёчность, зуд;
- является медиатором боли.

5. Эффекты гистамина.

Некоторые количества гистамина содержатся
в ЦНС, где он может играть роль нейромедиатора
(или нейромодулятора).
Антигистаминные
препараты осуществляют
конкурентную блокаду
рецепторов гистамина,
что приводит к торможению
опосредуемых эффектов.

6. Серотонин – биологически активное вещество (БАВ) широкого спектра действия.

Витамин D3 регулирует переход триптофана в серотонин и
взаимодействует с генетическими серотониновыми путями.
Серотонин облегчает двигательную активность:
- играет важную роль в регуляции моторики и секреции в ЖКТ;
- участвует в регуляции сократимости матки и в координации родов;
- участвует в регуляции сосудистого тонуса (повышает АД).
Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови:
функциональную активность тромбоцитов и склонность к агрегации.
Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления.
Превращается в гормон мелатонин, регулирующий суточные биоритмы.
↑

7. Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС (серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга).

Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС
(серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга).
Выброс серотонина способствует эмоциональной стабильности
и повышению настроения («гормон счастья»).
Серотонин принимает участие в формировании эндогенных опиатов.
При снижении серотонина повышается чувствительность болевой системы
организма (слабое раздражение отзывается сильной болью!)
Дефицит серотонина или ингибирование серотонинергической передачи
в мозге является одним из факторов формирования депрессивных
состояний, навязчивых расстройств и тяжелых форм мигрени.
Гиперактивация серотониновых рецепторов (при приёме наркотиков)
может привести к галлюцинациям. C хроническим повышением
может быть связано развитие шизофрении.
Для поддержания нормального уровня серотонина
человек (70 кг) должен получать ~250 мг/сут триптофана.
Продукты с повышенным содержанием триптофана:
икра (960 мг/100г), сыр, орехи, бобовые, мясо птицы,
рыба, шоколад и др.

8. γ-аминомасляная кислота (ГАМК) образуется из глутаминовой кислоты (ГЛУ).

ГАМК - основной нейромедиатор, участвующий в процессах торможения
в ЦНС. ГАМК снимает возбуждение и оказывает успокаивающее действие.
ГЛУ можно принимать как транквилизатор, при синдроме дефицита внимания,
в комплексном лечении эпилепсии и артериальной гипертензии.
Потребление глутамата натрия на планете достигло
200 000 тонн/год. Пищевая добавка E621 или MSG,
в Японии - «адзиномото»
(умами - усилитель вкусовых ощущений).
Избыток глутамата может увеличить
беспокойство, одышку, дрожание конечностей
(синдром «китайского ресторана»).

9. При  декарбоксилировании аминокислот могут образоваться токсические вещества (диамины).

При декарбоксилировании аминокислот могут образоваться
токсические вещества (диамины).
Путресцин (putrificatio - гниение, лат.) - образуется из орнитина.
Кадаверин (cadaver - труп, лат.) – образуется из лизина.
Путресцин и кадаверин («трупные яды»), образуются при разложении
белков, что обуславливает наличие характерного запаха.
Процесс также протекает в толстом кишечнике («гниение белков»)

10.

Путресцин –
исходное соединение для синтеза в клетке физиологически
активных полиаминов.
Орнитин
- СО2
Путресцин
Полиамины
(спермин, спермидин)
Синтез ДНК и белков
Полиамины принимают участие в процессах
пролиферации клеток и роста тканей,
в регуляции биосинтеза белка.
Являются ингибиторами некоторых
ферментов (протеинкиназ).
Спермидин, в больших количествах
содержащееся в сперме и грейпфрутах,
значительно продлевает срок жизни
разнообразных организмов.

11. Обезвреживание биогенных аминов происходит в печени 2 путями:

Механизмы инактивации
Метилирование
Окисление
метилтрансферазы
моноаминооксидазы (МАО)

12. Обмен отдельных аминокислот.

Кроме общих путей обмена, характерных
для большинства аминокислот,
существуют специфические пути
превращения.
Пути обмена различных аминокислот
многочисленны, разнообразны, важны.
Пути превращения некоторых
аминокислот приводят к синтезу
БАВ и во многом определяют
физиологические состояния в
организме человека.
Многие наследственные заболевания
связаны с генетическими нарушениями
некоторых из этих путей.

13. Обмен глицина.

Глицин является единственной из всех входящих в состав белков
аминокислот, в молекуле которой отсутствует радикал.
Но метаболически он связан с химическими компонентами организма
в большей степени, чем любая другая аминокислота.

14. Обмен аминокислот серина и глицина взаимосвязан.

Образование глицина из
серина катализирует фермент
серингидроксиметилтрансфераза.
Коферментом является
Н4–фолат (вит. В9).
Катаболизм глицина
также связан
с использованием
Н4–фолата (вит. В9).

15. СЕР и ГЛИ – источники одноуглеродных фрагментов для синтеза нуклеотидов (ДНК, РНК) в организме.

16. Фолиевая кислота (фолацин, фолат, витамин В9 или Вс) – незаменимый фактор питания (от лат. folium —лист)

Фолиевая кислота (фолацин, фолат, витамин В9 или Вс) –
незаменимый фактор питания (от лат. folium —лист)
Источники: листовые овощи,
микрофлора ЖКТ, мясо, печень и др.
Потребность: 0,1–0,5 мг/сут.
Гиповитаминоз/авитаминоз у человека
возникает достаточно редко.
Причинами гиповитаминоза могут послужить:
нерациональное питание;
дисбактериоз
(50% В9 поставляет микрофлора ЖКТ)
нарушение всасывания В9 в ЖКТ;
поражения печени, вызывающие
снижение активности фолатредуктазы.

17. В печени образуется восстановленная форма кофермента Н4-фолат (тетрагидрофолиевая кислота, ТГФК), которая выполняет функции

кофермента.
В образовании кофермента Н4-фолат
важную роль играет НАДФН2 (ПФЦ).
Основная функция кофермента Н4-фолат —
перенос одноуглеродных групп от одних
органических соединений к другим.

18.

Недостаточность фолиевой кислоты (Н4-фолата) приводит
к нарушению синтеза ДНК, РНК и тормозит деление клеток.
Недостаток фолата (вит. В9) при беременности повышает риск
развития дефектов нервной трубки, аномалии мочеполового тракта,
пороки развития сердца, конечностей, челюстно-лицевой области.
В злокачественных опухолях (зоны быстрого деления клеток),
фолат особенно необходим. Механизм действия некоторых противоопухолевых
средств основан на создании препятствий фолатному метаболизму.

19. Фолиеводефицитная (В9-дефицитная) анемия

Проявление: мегалобластная (макроцитарная) анемия.
Характеризуется уменьшением количества эритроцитов,
снижением содержания в них гемоглобина, увеличением
размера эритроцитов.
Клетки кроветворной ткани быстро делятся, поэтому
они в первую очередь реагируют на нарушение синтеза
ДНК снижением скорости эритропоэза.

20. Механизм антибактериального действия сульфаниламидных препаратов.

Фолиевая кислота (вит. В9) является витамином для человека.
Многие патогенные бактерии способны синтезировать вит. В9,
используя парааминобензойную кислоту (ПАБК)-одну из составных В9.
Сульфаниламидные лекарственные препараты производные сульфаниламида, похожи по строению на ПАБК.
В клетках бактерий нарушается обмен одноуглеродных фрагментов,
тормозится синтез ДНК, что вызывает бактериостатическое действие.

21. Метионин является незаменимой аминокислотой. 

Метионин является незаменимой аминокислотой.
Участие метионина в метаболических
процессах:
- синтез белков организма,
- реакции трансметилирования,
- источником атома S для синтеза ЦИС,
- липотропный фактор.

22. Метионин необходим для синтеза белков на рибосомах.

Мет-т-РНК участвует в инициации процесса синтеза полипептидной
цепи на рибосомах.

23. Метионин подвергается реакциям трансметилирования.

СН3-группа метионина - мобильный одноуглеродный фрагмент,
используемый для синтеза ряда соединений, что имеет важное
метаболическое значение.
Донором СН3-группы является S-аденозилметионин (SAM) активная форма метионина, который присутствует
во всех типах клеток и синтезируется из метионина и АТФ
под действием фермента метионинаденозилтрансферазы.
Отщепление СН3-группы от SAM и перенос её на
соединение-акцептор катализируют метилтрансферазы.

24. Биологическая роль метионина

25. Пример реакций трансметилирования. Синтез креатина.

Синтез происходит с участием
3-х аминокислот: АРГ, ГЛИ, МЕТ.
Процесс начинается в почках.
Образующийся гуанидинацетат
поступает в печень, где подвергается
метилированию с участием SAM.
Из печени креатин транспортируется
в мышцы, ЦНС, где из него образуется
креатин~фосфат.

26. Пример реакций трансметилирования. Синтез фосфатидилхолина (ФХ).

Синтез ФХ наиболее активно протекает в печени, которая использует
его на построение мембран и формирование липопротеинов.
Метионин – липотропный фактор!
Недостаток в рационе приводит к преимущественному синтезу в печени
ТАГ. Накопление ТАГ в гепатоцитах вызывает развитие жировой
инфильтрации печени, что нарушает ее функции.

27. Пример реакций трансметилирования. Синтез карнитина.

Синтез карнитина - переносчика
жирных кислот в митохондриях
происходит путем метилирования
γ-аминобутирата с участием SAM.

28. SAM в ходе реакции превращается в S – аденозилгомоцистеин (SAГ) и гомоцистеин.

Реакции трансметилирования в организме протекают очень интенсивно.
Это вызывает большой расход МЕТ, но он является незаменимой
аминокислотой и в клетках синтезироваться не может.
В связи с этим большое значение приобретает возможность
регенерации МЕТ с участием заменимых аминокислот Сер и Гли.

29. Реакции регенерации метионина.

Гомоцистеин может превращаться в МЕТ под действием фермента
метионинсинтазы. Донором СН3-группы служит метил-Н4-фолат.
Промежуточный переносчик СН3-группы – вит. В12 (метилкобаламин)
Авитаминоз В12 или отсутствие внутреннего фактора Касла в желудке (белок,
способствующий всасыванию витамина) приводит к развитию злокачественной
(пернициозной) анемии.

30. Синтез серусодержащих аминокислот. Обмен цистеина (ЦИС).

Цистеин (ЦИС) – заменимая аминокислота.
Для синтеза ЦИС необходимы 2 аминокислоты:
Сер - источник углеродного скелета;
Мет (гомоцистеин) - первичный источник атома S.
Синтез ЦИС из гомоцистеина происходит в 2 стадии под действием ферментов:
цистатионинсинтазы и цистатионинлиазы (ПФ, вит. В6)

31. ЦИС является чрезвычайно важной аминокислотой – основным источником органической серы для клеток!

Одним из производных цистеина
является таурин.
Функции таурина:
компонент желчных кислот,
внутриклеточный антиоксидант,
тормозной нейромедиатор,
способствует улучшению
энергетических процессов,
Стимулирует репаративные процессы.

32. Таурин

33. Гомоцистеин – предиктор патологических изменений в организме.

Гомоцистеин провоцирует ПОЛ в ЛПНП,
ускоряет агрегацию тромбоцитов,
вызывает повреждение эндотелия сосудов.
Гомоцистеинемия - фактор риска
развития атеросклероза, тромбозов, ИБС,
болезни Альцгеймера,
не вынашивания беременности.
При нарушении использования гомоцистеина
в организме из него образуется гомоцистин.
Гомоцистин может накапливаться
в крови и тканях, выделяться с мочой,
вызывая гомоцистинурию.
Возможные причины гомоцистеинемии:
- наследственное нарушение обмена;
- гиповитаминоз В9, В12, В6.

34. Метаболизм ароматических аминокислот.

Фенилаланин (ФЕН) - незаменимая аминокислота
(в клетках животных не синтезируется бензольное кольцо!)
В организме ФЕН используется только в синтезе белков.
Весь неиспользованный запас ФЕН превращается в тирозин (ТИР).
Превращение ФЕН в ТИР необходимо для удаления избытка ФЕН
(высокие концентрации его токсичны для клеток!).
Недостатка ТИР в клетках практически не бывает.

35.

Метаболизм ФЕН начинается с гидроксилирования
(реакция необратима).
Реакция катализируется фенилаланингидроксилазой и приводит к
образованию тирозина (ТИР). Кофермент - тетрагидробиоптерин (Н4-БП ),
производное фолиевой кислоты (вит.В9).
Н4-БП окисляется в дигидробиоптерин (Н2-БП).
Регенерация происходит при участии редуктазы и НАДФH2 .

36. Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы.

Концентрация ФЕН повышается в
крови в 20-30, в моче - в 100-300 раз.
При избытке ФЕН метаболизирует
путем трансаминирования.
Тяжёлые проявления ФКУ связаны с
токсическим действием на клетки
мозга высоких концентраций ФЕН,
фенилпирувата, фениллактата.
Наиболее тяжёлые проявления
ФКУ - нарушение умственного и
физического развития, судороги, др.
Большие концентрации ФЕН
ограничивают транспорт ТИР
через ГЭБ и тормозят синтез
нейромедиаторов (дофамина,
норадреналина, серотонина).

37. Фенилкетонурия (ФКУ)

Заболевание чаще встречается
в европейских странах (частота 1:10000).
Заболевание наследуется по
аутосомно-рецессивному типу.
Прогрессирующее нарушение умственного и
физического развития можно предотвратить
диетой с исключением ФЕН.
Диета исключает мясные, рыбные,
молочные продукты и другие продукты,
содержащие животный и,
частично, растительный белок, аспартам.
Дефицит белка у ребенка восполняется
аминокислотными смесями без ФЕН.

38. Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение

концентрации ФЕН в крови и моче.
Дефектный ген, ответственный за ФКУ,
можно обнаружить у фенотипически
нормальных гетерозиготных носителей
с помощью теста толерантности к ФЕН.
Для этого обследуемому дают натощак
10 г ФЕН в виде раствора, затем через
часовые интервалы берут пробы крови,
в которых определяют содержание ТИР.
В настоящее время диагностику
мутантного гена, ответственного за ФКУ,
можно проводить с помощью методов
ДНК - диагностики (ПЦР).

39. Биологическая роль тирозина (ТИР) в организме

ТИР участвует в синтезе белков,
является предшественником
гормона надпочечников
адреналина, нейромедиаторов
(норадреналина и дофамина),
гормонов щитовидной
железы (тироксина и
трийодтиронина),
пигмента меланина.

40. В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани ТИР является предшественником катехоламинов – дофамина, норадреналина и

адреналина
Адреналин - гормон широкого спектра действия.
Норадреналин - медиатор в постганглионарных волокнах
симпатической системы и в различных отделах ЦНС.
Дофамин - медиатор проводящих путей, тела нейронов которого
расположены в отделе мозга, который отвечает за контроль
произвольных движений.
При нарушении дофаминэргической передачи возникает паркинсонизм.

41. Болезнь Паркинсона (паркинсонизм) – недостаточность дофамина в черной субстанции мозга. 

Болезнь Паркинсона (паркинсонизм) –
недостаточность дофамина в черной субстанции мозга.
Характеризуется снижением активности ферментов:
тирозингидроксилазы или ДОФА-декарбоксилазы.
Это одна из самых распространенных неврологических болезней
(частота встречаемости 1:200 среди людей старше 60 лет).
Заболевание сопровождается основными симптомами:
акинезия (скованность движений),
ригидность (напряжение мышц),
тремор конечностей (непроизвольное дрожание).
Коррекция метаболических нарушений.
Дофамин не проникает через ГЭБ, поэтому
для лечения используются следующие подходы:
• заместительная терапия предшественниками дофамина;
• подавление инактивации дофамина ингибиторами МАО.

42. В щитовидной железе тирозин используется для синтеза гормонов иодтиронинов (тироксина, трииодтиронина) 

В щитовидной железе тирозин используется для синтеза
гормонов иодтиронинов (тироксина, трииодтиронина)
Под действием тиреопероксидазы
окисленный йод реагирует с тирозином
с образованием моноиодтирозина (МИТ)
и дийодтирозина (ДИТ).
2 молекулы ДИТ конденсируются
с образованием тироксина (Т4),
а МИТ и ДИТ - с образованием Т3.

43. В печени происходит катаболизм ТИР до конечных продуктов.

1. Трансаминирование ТИР катализирует тирозинаминотрансфераза (В6)
2. При окислении гидроксифенилпирувата происходит:
декарбоксилирование, гидроксилирование, миграция боковой цепи.
Образуется гомогентизиновая кислота.

44.

3. Превращение гомогентизиновой кислоты сопровождается расщеплением
ароматического кольца диоксигеназой (кофакторы - вит С, Fe2+).
4. Расщепление фумарилацетоацетата происходит до фумарата (ЦТК) и
ацетоацетата (кетоновое тело).

45. Заболевания, связанные с нарушением обмена ТИР. Алкаптонурия ("чёрная моча")

Заболевания, связанные с нарушением обмена ТИР.
Алкаптонурия ("чёрная моча")
Причина: дефект диоксигеназы
гомогентизиновой кислоты.
Для этой болезни характерно выделение с мочой
большого количества гомогентизиновой кислоты,
которая окисляясь, образует тёмные пигменты
алкаптоны.
Клинические проявления болезни:
потемнение мочи, пигментация и поражение
соединительной ткани (охроноз, артрит),
изменение цвета зубов (коричневый цвет).
Частота заболеваний – 2-5 : 1.000.0000. Заболевание
наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Важно разграничить генетическую алкаптонурию
от алкаптонурии при гиповитаминозе С.

46. Заболевания, связанные с нарушением обмена ТИР. Альбинизм

Причина метаболического нарушения врождённый дефект тирозиназы.
Фермент катализирует превращение
ТИР в ДОФА в меланоцитах.
В результате дефекта нарушается
синтез пигментов меланинов.
Клиническое проявление альбинизма отсутствие пигментации кожи и волос.
У больных снижена острота зрения,
возникает светобоязнь.
Длительное пребывание
больных под открытым солнцем
приводит к раку кожи.
Частота заболевания 1:20 000.

47. Альбинизм

48. Триптофан - незаменимая аминокислота.

Триптофан - незаменимая аминокислота.
Поступающий в составе белков пищи
ТРИ в основном используется для:
биосинтеза белков организма,
образования серотонина,
синтеза ниацина (витамина РР)
синтеза гормона мелатонина.

49. Врожденные нарушения обмена триптофана. Синдром Хартнупа (триптофанурия) -

это дефект транспортных систем и снижение всасывания триптофана в
слизистой кишечника и уменьшение его реабсорбции в канальцах почек.
Так как триптофан необходим для синтеза ниацина, то клиника
характеризуется признаками недостаточности вит. PP (пеллагра).
Одним из ярких проявлений синдрома является симптом голубых пеленок,
возникающий из-за того, что избыток триптофана в кишечнике под действием
микрофлоры превращается в индикан, который выводится с мочой и
окисляется в индиго синего цвета.

50. Обмен аргинина (АРГ).

Аргинин — частично-заменимая
аминокислота (у детей, пожилых и
больных людей синтез недостаточен).
Биосинтез аргинина осуществляется
в орнитиновом цикле.
АРГ служит в организме источником
оксида азота. NO – сигнальная
молекула, стимулирует образование
ц – ГМФ в клетках, обладает широким
спектром биологического действия.
Аргинин используется как БАД с
целью улучшения питания мышц,
стимулирует выброс гормона роста,
увеличивает анаболизм.

51. Благодарю за внимание!