Ингибитор CDK4/6

1.

Ингибитор CDK4/6 может быть назначен во второй линии
терапии лечения метастатического рака
ЗА
100
иCDK4/6 в 1-й линии
Живые пациентки
50
Характеристика
25
По данным SONIA, эффект
ингибиторов CDK4/6 в
отношении ВБП2 и ОВ
одинаковый, что при
применении в первой, что во
второй линиях
иCDK4/6
иCDK4/6
в 1-й линии во 2-й линии
(n = 524)
(n = 526)
События, n
184
188
Медиана ОВ, мес.
45,9
53,7
ОР (95% ДИ)
0,98 (0,80–1,20)
2- sided p value
0,83
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Время, месяцы
524 (0)
510 (3)
485 (4)
427 (37)
324 (103) 240 (157) 171 (197) 104 (250)
42 (300)
7 (333)
0 (340)
526 (0)
506 (2)
483 (2)
426 (32)
328 (89) 242 (139) 175 (189) 112 (236)
52 (287)
16 (322)
0 (338)
ОВ – общая выживаемость; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; ВБП2 – время без прогрессирования до последующего прогрессирования или смерти. 1. Konings I. R. Primary outcome analysis of the
phase 3 SONIA trial (BOOG 2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer
(ABC). Journal of Clinical Oncology. 2023.пп
Номер одобрения
иCDK4/6 во 2-й линии
75

2.

Ингибитор CDK4/6 может быть назначен во второй линии
терапии лечения метастатического рака
Кривая Каплана–Майера оценки выживаемости
Общая выживаемость: нескорректированный анализ
Медиана наблюдения, мес.
0,8
1Л ЭТ +
иCDK4/6
2Л ЭТ +
иCDK4/6
52
49
ОР
0,83
P-value
0,29
0,6
0,4
1Л ЭТ + иCDK4/6
1Л ЭТ, 2Л ЭТ + иCDK4/6
0,2
0
20
40
Выживаемость, мес.
60
80
1
Вероятность
выживаемости, месяцы
Вероятность времени
до химиотерапии
1
Кривая Каплана–Майера оценки выживаемости
Общая выживаемость: анализ IPW
Медиана наблюдения, мес.
0,8
1Л ЭТ +
иCDK4/6
2Л ЭТ +
иCDK4/6
54
49
ОР
0,91
P-value
0,33
0,6
0,4
1Л ЭТ + иCDK4/6
1Л ЭТ, 2Л ЭТ + иCDK4/6
0,2
0
20
40
60
80
Выживаемость, мес.
RWE – свидетельство того, что выигрыш в ОВ от ингибиторов CDK4/6 в первой и второй линиях сопоставим
IPW – взвешивание обратной вероятности; ОВ – общая выживаемость; ОР – отношение рисков; 1Л/2Л – первая/вторая линия терапии; ЭТ – эндокринная терапия. 1. Kimmick G., Pilehvari A., You W. et al. First- vs secondline CDK 4/6 inhibitor use for patients with hormone receptor positive, human epidermal growth-factor receptor-2 negative, metastatic breast cancer in the real world setting. Breast Cancer Res Treat. 2024; 208: 263–273.п
Номер одобрения
ЗА

3.

ЗА
Ингибитор CDK4/6 может быть назначен во второй линии
терапии лечения метастатического рака
Есть данные о пользе ингибиторов CDK4/6 в сочетании с фулвестрантом во второй линии,
если их не было ранее, в отношении общей выживаемости
12,8
мОВ 51 vs 39 мес. (2-я линия)
Monaleesa-3
20,5
9,3
мОВ 39 vs 33 мес. (2-я линия)
Monarch-2
16,4
4,6
Paloma-2
9,5
месяцы
Только ГТ
ГТ + ингибитор CD4/6
ГТ – гормонотерапия; мРМЖ – метастатический рак молочной железы; мОВ – медиана общей выживаемости.
Адаптировано из 1. Marra A., Curigliano G. NPJ Breast Cancer. 2019; 5: 27. 2. Кононенко И. Б. и др. Медицинский совет. 2019; 10: 42-55.
мОВ 34 vs 28 мес.
Номер одобрения
Резистентный к ГТ мРМЖ

4.

иCDK4/6
в первой линии
(n = 524)
иCDK4/6
во второй линии
(n = 526)
Химиотерапия
212 (40)
210 (40)
Гормонотерапия
258 (49)
254 (48)
Висцеральное
219 (56)
292 (56)
Только скелет
91 (17)
91 (17)
Измеряемые очаги
315 (60)
312 (59)
Палбоциклиб
479 (91)
479 (91)
Рибоциклиб
42 (8)
44 (8)
Абемациклиб
3 (1)
3 (1)
Характеристика, n (%)
(Нео)адъювантная терапия
Метастатическое поражение
Данные SONIА можно
экстраполировать только на те
ситуации, где у нас есть только
палбоциклиб
Согласно РКИ, он не улучшает
ОВ в первой линии и
демонстрирует умеренный
выигрыш в рамках
второй линии терапии
Ингибитор CDK4/6
ОВ – общая выживаемость; РКИ – рандомизированные клинические исследования.
1. Sonke GS et al. Early versus deferred use of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer. Nature. 2024 Dec;636(8042):474-480
В отношении остальных
ингибиторов данные не применимы,
т. к. влияние на ОВ неодинаковое
Номер одобрения
ПРОТИВ
Ингибитор CDK4/6 может быть назначен во второй линии
терапии лечения метастатического рака

5.

ПРОТИВ
PALOMA-3
100
Палбоциклиб +
фулвестрант
Общая выживаемость, %
90
Палбоциклиб +
фулвестрант
Плацебо +
фулвестрант
80
70
Плацебо +
фулвестрант
60
Кол-во
пациенток
Медиана общей
выживаемости,
месяцы
347
34,9 (28,8–40,0)
174
28,0 (23,6–34,6)
Выигрыш от палбоциклиба
во второй линии, согласно
PALOMA-3, весьма скудный
(как и в PALOMA-2,
статистически значимые
различия отсутствуют)
50
40
30
20
Стратифицированное соотношение риска смерти 0,81
(95% ДИ 0,64–1,03), p = 0,09
10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Время от рандомизации, мес.
Палбоциклиб +
фулвестрант
347
321
286
247
209
165
148
126
17
–
Плацебо +
фулвестрант
174
155
135
115
86
68
57
43
7
–
ДИ – доверительный интервал.
1. Turner NC et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2018;379:1926–36
Номер одобрения
Ингибитор CDK4/6 может быть назначен во второй линии
терапии лечения метастатического рака

6.

Ингибитор CDK4/6 может быть назначен во второй линии
терапии лечения метастатического рака
ПРОТИВ
Наиболее выраженный выигрыш в общей выживаемости при применения
рибоциклиба наблюдается именно в первой линии терапии!
Пациенты, получающие 1Л
Рибоциклиб +
фулвестрант
Плацебо +
фулвестрант
80
70
60
Кол-во
пациентов
Кол-во
смертей
мОВ, мес.
Рибоциклиб +
фулвестрант
237
63
не достигнуто
Плацебо +
фулвестрант
128
50
40
30
20
10
47
45,1
ОР для смерти = 0,70 (95% ДИ: 0,48-1,02)
90
70
Рибоциклиб +
фулвестрант
60
Кол-во
пациентов
Кол-во
смертей
мОВ, мес.
Рибоциклиб +
фулвестрант
237
102
40,2
Плацебо +
фулвестрант
109
60
32,5
50
40
30
20
10
0
ОР для смерти = 0,73 (95% ДИ: 0,53-1,00)
0
0
Пациенты
Плацебо +
фулвестрант
80
Номер одобрения
90
100
Общая выживаемость, %
Общая выживаемость, %
100
Пациенты с ранним рецидивом или получающие 2Л
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
Месяцы
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
Месяцы
Пациенты
Рибоциклиб +
237 229 222 217 214 210 207 206 205 202 194 190 182 174 173 166 163 157 138 92
фулвестрант
54
22
6
1
0
Рибоциклиб +
237 231 222 218 213 210 199 188 184 179 172 167 158 152 145 135 129 122 94
фулвестрант
63
36
17
7
1
0
Плацебо +
фулвестрант
21
8
2
0
0
Плацебо +
фулвестрант
23
15
6
1
0
0
128 126 125 122 121 119 116 113 110 106 104 99
97
93
91
85
84
82
70
40
109 103 98
1Л/2Л – первая/вторая линия терапии; мОВ – медиана общей выживаемости; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал.
1. lamon DJ et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):514-524
97
93
90
88
83
81
78
77
72
69
63
61
59
54
49
35

7.

Кол-во
пациенток
Кол-во
исследований
Взвешенное
соотношение
риска
(95% ДИ)
Применение
химиотерапии при мтс
РМЖ до иCDK4/6
979
2
0,77 (0,62–0,94)
0,0
0,01
0,74
Да
271
2
0,85 (0,61–1,18)
0,0
0,34
0,45
Нет
708
2
0,72 (0,55–0,93)
0,0
0,01
0,82
Характеристика
I2,%
P pooled
P
гетерогенность
Если ранее по поводу мРМЖ проводилась химиотерапия, улучшения общей выживаемости от
добавления к гормонотерапии ингибиторов CDK4/6 не наблюдается
мтс – метастазы; РМЖ – рак молочной железы; ДИ – доверительный интервал; мРМЖ – метастатический рак молочной железы. 1. Schettini F., Giudici F., Giuliano M. et al. Overall Survival of CDK4/6-Inhibitor-Based
Treatments in Clinically Relevant Subgroups of Metastatic Breast Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis. J Natl Cancer Inst. 2020.
Номер одобрения
ПРОТИВ
Ингибитор CDK4/6 может быть назначен во второй линии
терапии лечения метастатического рака

8.

ПРОТИВ
Ингибитор CDK4/6 может быть назначен во второй линии
терапии лечения метастатического рака
Систематический обзор и метаанализ РКИ
Возраст <65 лет
MONALEESA-3
MONARCH-2
PALOMA-3
Среднее
Гетерогенность
Возраст ≥65 лет
MONALEESA-3
MONARCH-2
PALOMA-3
Среднее
Гетерогенность
Суммарно
Гетерогенность
ОР (95% ДИ)
0,76 (0,54–1,07)
0,71 (0,53–0,95)
0,91 (0,70–1,20)
0,80 (0,67–0,95)
х22 = 1,62 (p = 0,45) I2 = 0,0%
0,70 (0,49–1,00)
0,90 (0,64–1,26)
0,52 (0,33–0,82)
0,71 (0,53–0,95)
х22 = 3,59 (p = 0,17) I2 = 44,4%
0,77 (0,66–0,88)
х22 = 5,70 (p = 0,34) I2 = 12,0%
0,5
1
ОР (95% ДИ)
2
Постменопауза
MONALEESA-3
0,72 (0,57–0,92)
PALOMA-1
0,81 (0,49–1,35)
MONARCH-2
0,77 (0,61–0,98)
PALOMA-3
0,73 (0,57–0,95)
MONALEESA-2
0,75 (0,52–1,07)
Среднее
0,75 (0,66–0,85)
Гетерогенность
х24 = 0,31 (p = 0,99) I2 = 0,0%
Пре/перименопауза
MONALEESA-7
0,71 (0,54–0,95)
MONARCH-2
0,69 (0,38–1,25)
PALOMA-3
1,07 (0,61–1,86)
Среднее
0,76 (0,60–0,96)
Гетерогенность
х22 = 1,77 (p = 0,41) I2 = 0,0%
Суммарно
0,75 (0,67–0,84)
Гетерогенность
х27 = 2,10 (p = 0,95) I2 = 0,0%
Ингибиторы CDK4/6 – опция, демонстрирующая наибольший выигрыш для пациенток с мРМЖ в общей
выживаемости (50–66 мес.) при применении в первой линии1-9
Номер одобрения
ОР (95% ДИ)
0,5
1
ОР (95% ДИ)
2
ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал.
В то же время эффективность ингибиторов после других вариантов терапии либо скромнее (после ХТ),
либо достоверно неизвестна (после алпелисиба)10
1.Hortobagyi GN et al. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950; 2.P. Neven et al. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_3): S194-S223; 3.Im SA et al. N Engl J Med 2019;381(4):307–316; 4.Lu YS et al. Clin Cancer Res.
2022;28(5):851-859; 5.Sledge GW Jr et al. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124; 7.Goetz M et al. Ann Oncol. 2024;35(8):718-727; 8.Turner NC et al. N Engl J Med 2018;379:1926–36; 9.Slamon DJ et al. J Clin Oncol. 2024 Mar
20;42(9):994-1000; 10.Schettini F et al. J Natl Cancer Inst. 2020 Nov 1;112(11):1089-1097