Лекарственное лечение рака молочной железы

1.

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
УНИВЕРСИТЕТ
МЕДИЦИНСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
КАФЕДРА ОНКОЛОГИИ
Лекарственное лечение
рака молочной железы
Морозова Анастасия
605 группа

2.

Молекулярно-биологические подтипы РМЖ
Avagliano, A.; Ruocco, A. Mitochondrial Flexibility of Breast Cancers: A Growth Advantage and a
Therapeutic Opportunity. Cells 2019, 8, 401.

3.

Лекарственное лечение РМЖ
Гормонотерапия
Таргетная терапия
Химиотерапия
Иммунотерапия

4.

Виды ЛТ:
• Адъювантная – профилактическая, после локальных
(хирургического и лучевого) методов лечения с целью
предотвращения развития рецидива
• Неоадъювантная–перед операцией с целью уменьшения
массы опухоли и выполнения органосохраняющей операции
• Паллиативная – направлена на продление жизни и улучшение
её качества, на торможение роста и метастазирования опухоли

5.

Люминальный А
ER
PR
HER2
Ki 67
+
Высокие>20 %
-
Низкий <20%
Только гормонотерапия.
ХТ- поражение метастазами ≥4 регионарных лимфатических
узлов, ≥Т3( более 5 см).
Cardoso et al, Ann Oncol, 2019

6.

Гормональная терапия
Ингибиторы
ароматазы
Блокаторы
эстрогена

7.

Блокаторы эстрогена

8.

Ингибиторы ароматазы

9.

Люминальный А
Пременопауза
•Тамоксифен
•Тамоксифен+ овариальная
супрессия
•Ингибиторы ароматазы+
овариальная супрессия
(хирургическая, лучевая,
аналоги ГнРГ)
Постменопауза
•Тамоксифен
•Ингибиторы ароматазы

10.

Побочные эффекты
Ингибиторы
ароматазы
Тамоксифен
Тромбозы
Рак матки
Гиперплазия эндометрия
Алопеция
Приливы
Гиперкальциемия
Тромбоцитопения
Остеопороз
Артралгии
Приливы
холестерина
АД
Депрессия

11.

Химиотерапия
Таксаны
Доцетаксел
Паклитаксел
Антрациклины
Доксорубицин
Эпирубицин
Алкилирующие
агенты
Циклофосфамид
AC (доксорубцин+циклофосфамид) + паклитаксел
ТC (доцетаксел+циклофосфамид)
CMF(циклофосфамид+метотрексат+ фторурацил)
ЕС (эпирубицин+циклофосфамид)
ТАС (доцетаксел+доксорубицин+циклофосфамид)
Антиметаболиты
Метотрексат
5-Фторурацил

12.

Побочные эффекты
• Гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения,
анемия)
• Тошнота, рвота, диарея
• Алопеция
• Кардиотоксичность
• Астения
• Артралгия
• Периферическая нейропатия

13.

Люминальный В
ER
PR
HER2
Ki 67
+
Низкие <20%
-
Высокий>30 %
+
Любые
+
Любой
ХТ + ГТ
ХТ + анти-HER2 терапия + ГТ

14.

Неоадъювантная терапия (Люминальный В,HER2- )
• G3
• высокий Ki67
Patients with H
Таксаны
Антрациклины
AC (доксорубцин+циклофосфамид) + паклитаксел
ТC (доцетаксел+циклофосфамид)
Cardoso. Ann Oncol. 2019;30:1194.

15.

Адъювантная терапия (Люминальный В, HER2- )
T1a (≤0,5 см) N0
T1b-с (≤2 см) и N0
Гормонотерапия
Оценка рисков и
предпочтения
пациента
Высокий риск:G3,
низкий уровень РЭ,
высокий Ki67
AC (доксорубцин+циклофосфамид)
ТC (доцетаксел+циклофосфамид)
CMF(циклофосфамид+метотрексат+ фторурацил)
≥ T2 или ≥ N+
ХТ+
гормонотерапия

16.

HR+ HER2- метастатический РМЖ
EGFR
HER2
mTOR ингибиторы
Эверолимус
CDK4/6
ингибиторы:
Паблоциклиб
Абемациклиб
Рибоциклиб
E
P
P
RAS
PI3K
MAPK
Анастразол
Летрозол
Эксеместан
PI3 ингибиторы
Алпелисиб
E
Raf
MEK
Ингибиторы ароматазы:
E
ER-α
Akt
mTOR
Антагонисты рецепторов эстрогенов:
Фулвестрант
Селективные модуляторы рецепторов ER:
Тамокифен
Торемифен
Клеточный
цикл
E
E
ER-α ER-α
AlFakeeh. Curr Oncol. 2018;25:S18.

17.

CDK4/6 ингибиторы
Митогенные
сигналы
ERα
• Паблоциклиб
Рибоциклиб
Абемациклиб
Cyclin B
pRB
CDK1
E2F
Cyclin D
CDK4/6
M
G1
Cyclin A
P P P
pRB
G2
CDK1/2
E2F
S
Cyclin E
G1/S переход
CDK2
Thangavel. Endoc Relat Cancer. 2011;18:333.

18.

Побочные эффекты CDK4/6 ингибиторов
Диарея
Гепатотоксичность
Нейтропения
Паблоциклиб
Рибоциклиб
Паблоциклиб
Рибоциклиб
Абемациклиб
Рибоциклиб
Абемациклиб
Абемациклиб
Тромбоэмболии
Удлинение QT
Абемациклиб
Рибоциклиб
Пневмониты
Паблоциклиб
Рибоциклиб
Абемациклиб

19.

Ингибиторы PI3K / AKT / mTOR сигнального пути
• Мутация PI3K -> сверхактивация
сигнального пути -> пролиферация и
выживание клеток опухоли ->
резистентность к эндокринной
терапии и прогрессирование
заболевания
Growth factor receptors
PI3K class I isoforms
α
β
Алпелисиб
δ
γ
AKT
Эверолимус
mTOR
Пролиферация, избегание апоптоза

20.

Побочные эффекты
Алпелисиб
Гипергликемия
Кожная сыпь
Диарея
Тошнота
Гиперчувствительность
Эверолимус
Стоматит
Анемия
Гипергликемия
Пульмонит
Одышка

21.

HER2+
(Human epidermal growth factor receptor 2)
Трастузумаб
HER2
HER3
Пертузумаб
HER2
T-DM1
HER2
T-DXd
Лапатиниб
PI3K
Нератиниб
Тукатиниб
P
AKT
mTOR
• Пролиферация
• Избегание апоптоза
• Ангиогенез
P
DM1
Лизосома

22.

Трастузумаб эмтанзин (T-DM1)
• Конъюгат
трастузумаба
и
ингибитора
полимеризации
тубулина
DM1
(производное
мейтанзина), связанных друг с
другом посредством стабильного
тиоэфирного линкера.
Тиоэфирный линкер
Трастузумаб
DM1

23.

Трастузумаб Дерукстекан
• Конъюгат трастузумаба и
ингибитора топоизомеразы I
(дерукстекана).
Трастузумаб
Расщепляемый линкер
Ингибитор
топоизомеразы I
(DXd)

24.

Неоадъювантная терапия HER2+
• диаметр опухоли ≥ 2 см (T2) и/или
Patients with H
• N+
TCHP –доцетаксел+карбоплатин+ трастузумаб+
пертузумаб
Или
AC-THP- доксорубцин+циклофосфамид + доцетаксел+
трастузумаб+ пертузумаб
Cardoso. Ann Oncol. 2019;30:1194.

25.

Стадия I-III HER2+
cT1a/b, cN0*
cT1c cN0
≥ cT2 или ≥ cN1
Хирургия
→трастузумаб +
паклитаксел →
трастузумаб (1 год)
HR+:ингибиторы
ароматазы
Оценка рисков и
предпочтения
пациента
Неоадъювантная
терапия
Резидуальная
остаточная болезнь
pCR
T-DM1
Группа высокого риска (возраст <35 лет, Grade
3,Hr-, мультифокальное заболевание)
??
Трастузумаб ±
Пертузумаб
x 1 год

26.

Метастатический HER2+
Первая линия
▪ Трастузумаб+
пертузумаб+
таксаны
NCCN. Breast Cancer. V5.2020. July 15, 2020.
Вторая линия
▪ T-DM1
▪ Тукатиниб+
капецитабин
+трастузумаб
≥Третья линия
•Лапатиниб + капецитабин
•ХТ + трастузумаб
•Лапатиниб + трастузумаб
•Гормональная терапия +
анти-HER2 (для HR +)
•Трастузумаб / Пертузумаб
или T-DM1, если не были
получены ранее
•Трастузумаб дерукстекан
•Нератиниб +Капецитабин
•Тукатиниб + Капецитабин +
Трастузумаб

27.

Побочные эффекты
Трастузуаб/Пертузумаб
• Кардиотоксичность
• Инфузионные реакции
• Диарея
T-DM1
Нератиниб
Диарея
Кожная сыпь
Гепатотоксичность
Кардиотоксичность
▪
▪
▪
▪
Тромбоцитопения
Повышение AST/ALT
Нейропатия
Гепатотоксичность
Кардиотоксичность
Инфузионные реакции

28.

Трижды негативный(ER – ,PR – ,HER2 – )
Неоадъювантная терапия
• диаметр опухоли ≥ 2 см (T2) и/или
• N+
Антрациклины
Таксаны
AC (доксорубцин+циклофосфамид)
BRCA1- препараты платины

29.

Адъювантная терапия
cT1a, cN0
Хирургия
cT1b cN0
cT1c-3 или ≥ cN1
DC
(доцетаксел +
циклофосфамид)
ХТ
антрациклинами
и таксанами
??
Монотерапия капецитабином при наличии резидуальной
опухоли

30.

Метастатический трижды негативный
Монохимиотерапия
Таксаны
• Доцетаксел
• Паклитаксел
• Nab-паклитаксел
Антрациклины
• Доксорубицин
• Пегилированный
липосомальный
доксорубицин
• Эпирубицин
Антиметаболиты
• Капецитабин
• Гемцитабин
Препараты платины
• Карбоплатин
• Цисплатин
Ингибиторы
динамики
микротрубочек
• Эрибулин
• Винорелбин

31.

Иммунная терапия

32.

IMpassion130
100
OS (%)
80
PD-L1+
PD-L1–
Median OS, Mos
Atezolizumab
Placebo
HR (95% CI)
+ nab-Paclitaxel + nab-Paclitaxel
25.0
18.0
0.71 (0.54-0.93)
19.7
19.6
0.97 (0.78-1.20)
60
40
Atezo + nab-Pac (PD-L1+, n = 185)
Pbo + nab-Pac (PD-L1+, n = 184)
Atezo + nab-Pac (PD-L1–, n = 266)
Pbo + nab-Pac (PD-L1–, n = 267)
20
0
0
3
6
9
12
15
18
21
Mos
24
27
30
33
36
39
42
Schmid. ASCO 2019. Abstr 1003.

33.

Побочные эффекты
Иммуноопосредованные нежелательные
явления

34.

BRCA1 / 2-ассоциированный HER2-негативный
метастатический РМЖ
• Гены BRCA1 и BRCA2 -> белкисупрессоры опухолевого роста
• PARP1 и PARP2 – белки
репарации ДНК
PARP ингибиторы:
Олапариб
Талазопариб

35.

Побочные эффекты PARP ингибиторов
Тошнота
Рвота
Утомляемость
Анемия
Тромбоцитопения

36.

Спасибо за внимание!