Исследование SONIA

1. Исследование SONIA

Меняется ли представление о выборе
первой линии терапии HR+ HER2- мРМЖ?
Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий.При поддержке ООО Новартис Фарма.
11231769/RIB/ppt/07.24/0

2.

Разминка:
Почему возник вопрос о назначении иCDK4/6 во вторую линию?
• Международные и российские клинические рекомендации поддерживают назначение
иCDK4/6 в первую линию (ESMO, NCCN, AGO, КР МЗ РФ).
А всегда ли пациент может дойти до второй линии, если ему назначить
моноЭТ или ХТ с очевидно меньшей эффективностью?
Почему для моно режима в последующей линии после иCDK4/6 используется
ФУЛ в монорежиме? (нигде в мире такой подход не используется)
NCCN Guidelines Version 2.2024 Invasive Breast Cancer, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf дата последнего доступа: 23.05.2024
Рак молочной железы. Клинические рекомендации, утвержденные Научно-практическим Советом Минздрава РФ [Internet]. [cited 2023 Jun 25]. Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4

3. SONIA: оценка оптимальной последовательности назначения CDK4/6i при HR+ HER2- рРМЖ

Дизайн исследования
Прогрессия
Стратегия А
Женщины в периоде
пре-/постменопаузы с
HR+, HER2- pРМЖ
Отсутствие
предыдущей терапии
рРМЖ
DFS после нео/адъювантной
терапии ≥12 мес.
N = 1050
НСИА + CDK4/6i†
ФУЛ
Основная конечная точка
• ВБП2 время с момента
рандомизации до прогрессии на
второй линии терапии или смерти
Ключевая дополнительная
конечная точка
R
(1:1)
• Общая выживаемость
Дополнительные конечные
точки
Стратегия В
НСИА
ФУЛ + CDK4/6i†
• Безопасность
• Качество жизни
• Соотношение затрат и выгоды
† – выбор препарата CDK4/6i определялся индивидуальными соображениями лечащего врача
рРМЖ
–
распространенный
рак
молочной
железы;
HR
–
гормональные
рецепторы;
HER2
–
рецептор
фактора
эпидермального
роста
человека
2
типа;
DFS – период без признаков заболевания; НСИА – нестероидный ингибитор ароматазы; ФУЛ – фулвестрант; CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4/6; ВБП2 – выживаемость без
прогрессирования 2
Sonke et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1000); doi 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1000

4. Популяция SONIA не является репрезентативной для оценки эффективности всех CDK4/6i

CDK4/6i, выбранный лечащим врачом
91%
палбоциклиб
8%
рибоциклиб
1%
абемациклиб
CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4/6; ВБП2 – выживаемость без прогрессирования 2
Sonke et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1000); doi 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1000
Более 90% пациентов
в исследовании получали
палбоциклиб, при этом
рибоциклиб назначали лишь
каждому 13 пациенту,
а абемациклиб – лишь одному
из ста пациентов
Таким образом, результаты
анализа первичной конечной
точки позволяют сделать
предположительные выводы
только о применении
палбоциклиба

5. Результаты SONIA по ВБП1 подтверждают ранее полученные данные РКИ CDK4/6i

Применение стратегии НСИА + CDK4/6i в первой
линии приносит 41% снижения риска ВБП
НСИА + CDK4/6
(n = 524)
НСИА
(n = 526)
310
407
Событий, n
ВБП 1 (%)
2-sided P value
ВБП1
Прогрессия
НСИА +
CDK4/6i†
<.0001
100
75
НСИА + CDK4/6i - 41% снижения
риска
HR 0.59 (0.51-0.69)
24.7
50
16.1
НСИА
25
НСИА
0
0
6
12
18
24
CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4/6; ВБП – выживаемость без прогрессирования; НСИА – нестероидный ингибитор ароматазы
Sonke et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1000); doi 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1000
30
36
42
48
54
60
мес.

6. При использовании палбоциклиба у 91% пациентов не удалость продемонстрировать преимущества CDK4/6i в первой линии терапии

Медиана ВБП2, мес.
Результаты были сопоставимыми
во всех предусмотренных подгруппах,
включая назначенный CDK4/6i†
Сопоставимый риск события ВБП2
Стратегия В лучше
Стратегия А лучше
0,5
0,75
ОР
0,87
[95% ДИ]
[0,74–1,03]
1,0
1,25
37,7 Медиана
времени наблюдения
мес.
1,5
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
31,0
26,8
Стратегия А
Стратегия В
† – подгрупповой анализ проведен только для палбоциклиба и рибоциклиба
рРМЖ – распространенный рак молочной железы; HR – гормональные рецепторы; HER2 – рецептор фактора эпидермального роста человека 2 типа;
DFS – период без признаков заболевания; НСИА – нестероидный ингибитор ароматазы; ФУЛ – фулвестрант; CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4/6; ВБП 2 – выживаемость
без прогрессирования 2 (время от момента рандомизации до прогрессии на второй линии терапии или смерти)
Sonke et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1000); doi 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1000

7. В исследованиях MONALEESA-3 и -7 продемонстрировано значимое преимущество в отношении ВБП2 при назначении рибоциклиба

Рибоциклиб + ЭТ
Плацебо + ЭТ
Медиана ВБП2, мес.
Исследование
ЭТ
Статус
менопаузы
Линия
терапии
20
40
37,4
1,2
ML-31
Фулвестрант
Пост
менопауза
50,7
34,6
26,0
20,5
ML-72
Гозерелин
+ НСИА
43,6
1
30,4
0,693
(0,570-0,844)
%
0,64
(0,49-0,84)
%
0,730
(0,557-0,957)
%
0,69
(0,55-0,87)
-36
-36
2
Пре
менопауза
Пери
менопауза
%
-31
28,1
1
ОР
(95% ДИ)
60
-31
1.Slamon D.J., Neven P., Chia S.K.L., et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized
MONALEESA-3 trial: updated overall survival. Annals of Oncology. 2021; 32(8):1015-1024. 2. Tripathy D., Im S.-A., Colleoni M., et al. Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients
with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) +/- ribociclib. Presented at: 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 8-11, 2020; Virtual. Abstract PD2-04. DOI: 10.1158/15387445.SABCS20-PD2-04.

8. SONIA: оценка оптимальной последовательности назначения CDK4/6i при HR+ HER2- рРМЖ

Прогрессия
Стратегия А
НСИА + CDK4/6i†
ФУЛ
Меняет ли исследование SONIA наше
представление о выборе
первой линии терапии HR+ HER2- мРМЖ?
† – выбор препарата CDK4/6i определялся индивидуальными соображениями лечащего врача
рРМЖ
–
распространенный
рак
молочной
железы;
HR
–
гормональные
рецепторы;
HER2
–
рецептор
фактора
эпидермального
роста
человека
2
типа;
DFS – период без признаков заболевания; НСИА – нестероидный ингибитор ароматазы; ФУЛ – фулвестрант; CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4/6; ВБП2 – выживаемость без
прогрессирования 2
Sonke et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1000); doi 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1000

9. Первичная конечная точка SONIA не соответствует стандартам контролируемых исследований в онкологии

ВБП2
Общая выживаемость
Качество жизни
Время от момента рандомизации
до прогрессии на второй (первой
последующей) линии терапии
или смерти пациента1
Ключевые исходы для
контролируемых исследований
противоопухолевой терапии
согласно рекомендациям
ключевых регуляторов2,3
Суррогатные конечные точки принимаются в
отдельных обстоятельствах, включая
одновременную демонстрацию улучшения
качества жизни2,3
Общая выживаемость – самая
надежная конечная точка
в исследованиях по онкологии4
CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4/6; ВБП2 – выживаемость без прогрессирования 2
1. Sonke et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1000); doi 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1000. 2. Research C for DE and. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics [Internet]. U.S. Food and
Drug Administration. FDA; 2021 [cited 2022 Jul 7]. Available from: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-trial-endpoints-approval-cancer-drugs-and-biologics 3. Lux MP, Ciani O, Dunlop WC,
Ferris A, Friedlander M. <p>The Impasse on Overall Survival in Oncology Reimbursement Decision-Making: How Can We Resolve This?. CMAR. 2021 Nov 10;13:8457–71. 4. Research C for DE and. U.S. Food and Drug Administration.
FDA; 2021 [cited 2023 Jul 4]. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Available from: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-trial-endpoints-approval-cancerdrugs-and-biologics

10. Значения показателей ОВ и ВБП2 различаются меньше, чем ОВ и ВБП

Общая выживаемость
?
?
?
?
?
Выживаемость
без прогрессирования
Выживаемость
без прогрессирования 2
ОВ – общая выживаемость
ВБП – выживаемость без прогрессирования
ВБП2 – выживаемость без прогрессирования 3
1. Research C for DE and. U.S. Food and Drug Administration. FDA; 2021 [cited 2023 Jul 4]. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Available from: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fdaguidance-documents/clinical-trial-endpoints-approval-cancer-drugs-and-biologics
2. Woodford R, Zhou D, Kok PS, Lord S, Marschner I, Friedlander M, et al. The validity of progression-free survival (PFS) 2 as a surrogate endpoint for overall survival (OS) in randomized controlled trials (RCTs) of advanced solid tumors.
JCO. 2021 May 20;39(15_suppl):1516–1516.

11. Можно ли применять ВБП2 из исследования SONIA для всех CDK 4/6i c учетом их различий по эффективности в отношении мОВ?

За исключением рибоциклиба, рандомизированные контролируемые исследования
CDK4/6i в комбинации с ИА в первой линии не достигли улучшения общей
выживаемости или ожидают финального анализа
Monaleesa-21
Paloma-22
100
Monarch-33
100
-24
%
риск смерти
% пациентов
80
80
60
-20 %
риск смерти
сопоставим
риск смерти
80
не достоверно
60
63,9
RIBO + ИА
PBO + ИА
40
53,9
40
51,4
ОР [95% ДИ]
0,76 [0,63–0,93] p = 0,008
20
30
50
ABE + ИА
PBO + ИА
60
90
Время, мес.
p = 0,3378
0,956 [0,777–1,777]
0
54,5
ОР [95% ДИ]
ОР [95% ДИ]
20
0
51,2
PAL + ИА
PBO + ИА
66,8
30
60
90
Время, мес.
0,804 [0,637–1,015]
20
0
30
p = 0,0664
60
90
Время, мес.
RIBO – рибоциклиб; PAL – палбоциклиб; ИА – ингибиторы ароматазы; ABE – абемациклиб; ОР –
относительный риск; ДИ – доверительный интервал
1. Hortobagyi G. et al. N Engl J Med 2022; 386:942-950. 2. Slamon DJ et al. J Clin Oncol. 2024 Mar 20;42(9):994-1000. 3. Goetz MP et al. Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer: final
overall survival results of MONARCH 3. Ann Oncol. 2024:S0923-7534(24)00139-X

12.

Все ли йогурты
одинаково
полезны?
Generated with MidJourney. URL: https://bit.ly/43tzDX6

13. Если отложить терапию CDK4/6i до второй линии более четверти пациентов не смогут получить класс препаратов

100%
75%
n = 717
n = 536
-25%†
Не получают
2 линию терапии
Распределение терапии 2 линии
в рутинной практике
49,1
50
% пациентов
% пациентов
Распределение терапии 1 линии
в рутинной практике
31,2
25
19,7
50
32,9
33,3
25
% пациентов
на CDK4/6i
во 2 линии
≥2 раз меньше,
чем в первой
8,5
0
ХТ
ЭТ
ЭТ + CDK4/6i
0
ХТ
† – пациенты без данных о терапии второй линии считаются не получившими лечение
рРМЖ – распространенный рак молочной железы; HR – гормональные рецепторы; HER2 – рецептор фактора эпидермального роста человека 2 типа;
ХТ – химиотерапия; ЭТ – эндокринотерапия; CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4/6;
1. Basile D, Gerratana L, Corvaja C, Pelizzari G, Franceschin G, Bertoli E, et al. First- and second-line treatment strategies for
hormone-receptor (HR)-positive HER2-negative metastatic breast cancer: A real-world study. Breast. 2021 Mar 12;57:104–12.
ЭТ
ЭТ + CDK4/6i

14. Применение монотерапии фулвестрантом не рекомендовано во второй линии терапии

Назначение монотерапии
фулвестрантом во второй линии
терапии во второй линии более
не является рекомендованным
режимом терапии
Рекомендации NCCN по системной
терапии HR+ HER2- рРМЖ
Таким образом, дизайн
исследования SONIA не отвечает
современным представлениям о
выборе терапии второй линии
при HR+ HER2- рРМЖ
рРМЖ – распространенный рак молочной железы; HR – гормональные рецепторы; HER2 – рецептор фактора
эпидермального роста человека 2 типа; CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4/6;
NCCN Guidelines Version 2.2024 Invasive Breast Cancer, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf дата последнего доступа: 23.05.2024

15. Первая линия терапии рибоциклибом улучшает исходы второй линии лечения

Длительность первой и второй линий терапии
рибоциклибом и палбоциклибом1,2†
RIB
19,3
PBO
PAL
PBO
14,7
8,9
1 линия
2 линия
9,8
+18%
Применение рибоциклиба
в первой линии терапии
в исследованиях программы
Monaleesa1 было ассоциировано с
более длительной терапией
следующей линии
-22%
В то же время после
палбоциклиба в исследовании
PALOMA-32 длительность
терапии второй линии
была численно меньше,
чем для плацебо
10,5
4,9
4,5
6,0
1 линия
2 линия
1. Hamilton et al. SABCS 2022 Poster P4-01-42 2. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, Bondarenko I, Im SA,
Masuda N, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. New England
Journal of Medicine. 2018 Nov 15;379(20):1926–36.
†Прямые сравнительные исследования препаратов рибоциклиб и палбоциклиб
не проводились. Данные необходимо интерпретировать с осторожностью

16. Обновленный консенсус АВС 6 и 7

В исследовании SONIA была предпринята попытка ответить на вопрос, в какой линии
наиболее оптимально назначать ингибитор CDK4/6 при HR+HER2- мРМЖ: в первой или
во второй. В качестве ингибитора CDK4/6 в 90% случаев назначался палбоциклиб. По
итогам 37 месяцев наблюдения не было выявлено статистически значимых различий ни в
ВБП-2 (первичная конечная точка), ни в ОВ, ни в качестве жизни пациентов.
В настоящий момент неизвестно, какие результаты были бы получены при использовании
рибоциклиба или абемациклиба. Учитывая совокупность всех данных, комиссия попрежнему считает комбинацию ингибитора CDK4/6 + ЭТ стандартом первой
линии терапиидля большинства пациенток с HR+HER2- РМЖ, однако может быть
допустимо использовать моно-эндокринную терапию в качестве терапии 1-й линии у
отдельных пациентов (например, при небольшом опухолевой нагрузки, длительном
безрецидивном интервале или при ограниченной доступности препарата).
ОВ – общая выживаемость; мРМЖ – метастатический рак молочной железы; ЭТ – эндокринная терапия
Cardoso F et al. 6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7). Breast. 2024 May 28;76:103756. doi: 10.1016/j.breast.2024.103756
1/A

17.

Вопрос:
А если у пациентки мутация PIC3CA, может лучше назначить алпелисиб
такому пациенке во второй линии?
• брался ли материал на биомаркеры в исследовании SONIA – НЕТ!
1. Sonke et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1000); doi 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1000 2. Johnston S et al. Breast Cancer. 2021 Jun 22;7(1):1–5 3. Рак молочной железы. Клинические рекомендации, утвержденные Научнопрактическим Советом Минздрава РФ [Internet]. [cited 2023 Jun 25]. Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4

18. Заключение

1
Выбор ПКТ ВБП2 в SONIA1 не отвечает
современным представлениям о CDK4/6i,
включая
предположение
о
классовом
эффекте в отношении исходов рака
молочной железы
2
Использование
результатов
SONIA
для заключения о всем классе CDK4/6i
некорректно с учетом выбора ПКТ
и применения только одного CDK4/6i у >90
участников – палбоциклиба1,2
3
Учитывая недостатки дизайна исследования
SONIA, его результаты не могут повлиять на
клинические решения и рекомендации3
о применении ингибиторов CDK4/6 в первой
линии терапии
1. Sonke et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1000); doi 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1000 2. Johnston S et al. Breast Cancer. 2021 Jun 22;7(1):1–5 3. Рак молочной железы. Клинические рекомендации,
утвержденные Научно-практическим Советом Минздрава РФ [Internet]. [cited 2023 Jun 25]. Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4