Наследственные болезни обмена веществ. Принципы диагностики

1.

Наследственные болезни
обмена веществ. Принципы
диагностики.
Врач-генетик
Святослав Игоревич Папанов

2.

PROFESSOR GUIDO FANCONI
• «Редкие болезни остаются редкими до тех
пор, пока они малоизвестны»
(1892—1979 гг.)

3.

4.

5.

Наследование
• Риски для потомства:
25% - патология
50% - носительство
25% - здоровые
• Нет зависимости от пола ребенка!

6.

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ
Лизосомы
p
p
↓арилсульфатазы В
ARSB ARSB
q
q
ГАГ
↓ Арилсульфатаза В
↑ ГАГ (дерматансульфат)
Фенотип

7.

Диагностика
• 1 этап
• Выявление
дефектного звена метаболического пути
посредством анализа (количественного, полуколичественного
или качественного) соответствующих метаболитов.
• 2 этап
• Выявление дисфункции белка
количества и/или активности.
посредством
оценки
его
• 3 этап
• Выяснение природы мутации, т.е. характеристика мутантного
аллеля на уровне гена.

8.

Эволюция диагностики наследственных
заболеваний
Дополнительные методы
(биохимические,
инструментальные)
Оценка фенотипа
Молекулярно-генетические
методы

9.

Эволюция диагностики наследственных
заболеваний
Молекулярно-генетические
методы
Оценка фенотипа
Дополнительные методы
(биохимические,
инструментальные)

10.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I
• Пациент Ю., 2018 г.р. Обратились в МГК в возрасте 3-х лет
• Жалобы: на низкорослость
• Анамнез жизни: ребенок от II беременности (I девочка 5,5 лет
здорова), место рождения Таджикистан. Доношенный, при
рождении масса тела 2950 гр., длина 51 см. При рождении
состояние удовлетворительное. Моторное развитие с задержкой
(сам ходит с 18 мес). Перенесенные заболевания: паховомошоночная грыжа.
• Анамнез заболевания: после года стала отмечаться плохая
прибавка роста и массы тела. В связи с чем в 3 года направлен
педиатром исключить наследственные формы низкорослости.

11.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I
• Объективно:
• Масса тела 9350 гр, рост 80 см, окр.головы 43 см
• Визуальное живот увеличен в размере, печень выступает из-под
края реберной дуги на 4 см, селезенка увеличена.
• Специфических фенотипических особенностей (малых аномалий
развития) не выявлено

12.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I
• Дифференциальный диагноз:
• Синдром Вильсона-Коновалова
• Болезнь Гоше
• Тирозинемия
• Другие наследственные болезни обмена с поражением печени и
низкорослостью

13.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I
• Результаты обследования:
• Общий анализ крови: отн.нейтропения, микроцитоз, гипохромия и
анизоцитоз эритроцитов, тромбоцитопения (БУ ОКД)
• Биохимический анализ крови: умеренное снижение церулоплазмина
(0,18 г/л), повышение уровня АФП (1515,0 IU/ml) (БУ ОКД)
• Тандемная масс-спектрометрия: по результатам исследования
выявлено повышение концентрации тирозина и сукцинилацетона.
(ФГБНУ МГНЦ им.ак.Н.П.Бочкова, г.Москва)
• УЗИ органов брюшной полости: множественные образования печени.
Гепатоспленомегалия. (БУ ОКД)
• Рентгенография кисти: признаки остеохондродисплазии, костный
возраст 3 года. (БУ ОКД)

14.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I

15.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I

16.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I
Диагноз: Наследственная тирозинемия I типа,
аутосомно-рецессивный тип наследования,
генотип с.1062+5G>A/с.1062+5G>A
Назначено лечение:
XPHEN TYR Тирозидон 18 гр./день
Нитизинон 1 мг/кг в сутки

17.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I
• Пациентка М., 2018 г.р. Обратились в МГК в возрасте 3-х лет
• Жалобы: на задержку психоречевого развития, аутистическое
поведение, повышение АД до 140/100 мм.рт.ст, аутоагрессию
• Анамнез жизни: ребенок от III беременности, место рождения
ХМАО-Югра. Доношенная, при рождении масса тела 3800 гр.,
длина 51 см. При рождении состояние удовлетворительное.
Моторное развитие головку удерживает с 2 мес, сидит с 6 мес,
ходит с 12 мес. Перенесенные заболевания: ОРВИ, Ларингит.
• Анамнез заболевания: с 6 месяцев при плановом обследовании в
ДП на УЗИ ОБП гепатоспленомегалия, в ОАК – умеренная
тромбоцитопения, исключена болезнь Гоше.

18.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I
• Анамнез заболевания: после года стали беспокоить жалобы на
беспокойное поведение ребенка. Носовые кровотечения, мама
обращалась к нейропсихологу, заподозрен РАС, самостоятельно
сдан
молекулярно-генетический
анализ
NGS
(полное
секвенирование экзома), в связи с чем обратились в МГК.

19.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I

20.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I

21.

Клинические случаи
Тирозинемия, тип I
• Диагноз: Наследственная тирозинемия 1 Б типа, с аутосомнорецессивным типом наследования, генотип с.1025С>T/c.1025C>T
• Рекомендации:
• Нитизинон 1 мг/кг
• XPHEN TYR тирозидон 57 гр в сутки

22.

Когда заподозрить
• Нарушения физического развития (низкорослость)
• Задержка психического развития
• Задержка моторного развития
• Судорожный синдром
• Гепатоспленомегалия
• Необычный запах
• Необычный внешний вид
• Гипо/гипергликемии неясного генеза
• Иные биохимические изменения не укладывающиеся в частую
соматическую патологию

23.

Неонатальный скрининг
Сейчас
• Муковисцидоз
• Галактоземия
• Фенилкетонурия
С 31.12.2022
+
• ТМС
• Недостаточность
биотинидазы

24.

Спасибо ЗА ВНИМАНИЕ!