Ароматические гетероциклы. Синтез

1.

Ароматические гетероциклы
Синтез

2.

Синтез ароматических гетероциклов
• Получение гетероциклов – простое дело, и именно потому их так
много.
• Образование связей C–O, C–N и C–S происходит легко.
• Внутримолекулярные
реакции
предпочтительнее
бимолекулярных.
• Образование пяти- и шестичленных циклов происходит легко.
• Мы получаем ароматические, а следовательно, очень стабильные
молекулы.
• Обычно такие системы образуются в результате реакций
циклизации, в которых гетероатом (O, N, S) служит нуклеофилом,
а замещенный атом углерода – электрофилом. Во многих случаях
этот электрофил представляет собой карбонильную группу.

3.

Термодинамика на нашей стороне
• Некоторые из синтезов крайне просты – смешиваем и греем
вещества с нужным числом атомов. Но такой подход ограничен
узким кругом образующихся структур.
• Пример: промышленный синтез пиридинов и аллопуринола:
Выход 50%

4.

Планирование синтеза разбиением по
связи углерод–гетероатом
• С помощью циклизации 1,4-дикарбонильных соединений в
присутствии азот-, кислород- или серосодержащих нуклеофилов
можно получать пятичленные ароматические гетероциклы:
пиррол, фуран или тиофен (синтезы Пааля-Кнорра).
• Если провести операцию разбиения с пирролом, то можем
сделать разрыв связи C–N с двух сторон. Получается нам нужен
амин – в данном случае аммиак – и 1,4-дикетон.

5.

Планирование синтеза разбиением по
связи углерод–гетероатом
• Получение фуранов происходит еще легче, так как гетероатом –
кислород – уже находится в молекуле дикетона и поэтому надо
лишь дегидратировать 1,4-дикетон. Для этой цели достаточно
нагревания с кислотой.
• При действии оснований на 1,4-дикетоны может протекать
альдольная конденсация!

6.

Планирование синтеза разбиением
по связи углерод–гетероатом
• Для
получения
тиофена
используют
электрофильный реагент для превращения двух
связей C=O в связи C=S. Тиокетоны менее
стабильны, чем кетоны, поэтому циклизация
происходит быстро. Обычно применяют P2S5 или
реагент Лауссона.
реактив Лауссона

7.

Синтез пирролов по Кнорру
• Обычно стандартный метод синтеза гетероциклов носит определенное
имя, которое необходимо помнить. Наиболее важные из них: синтез
пирролов по Кнорру, синтез пиридинов по Ганчу, синтез индолов по
Фишеру и Райссерту.
• Метод Кнорра включает реакцию α-аминокетона и соединения,
содержащего электроноакцепторную группу (например, сложный эфир,
как показано) в α положении к карбонильной группе. Механизм требует
цинка и уксусной кислоты в качестве катализаторов. Происходит при
комнатной температуре.

8.

Получение шестичленных гетероциклов
• С помощью циклизации 1,5-дикарбонильных соединений в
присутствии азотсодержащих нуклеофилов можно получать
шестичленный ароматический гетероцикл пиридин.
• Необходимо иметь двойную связь в цепи между карбонильными
группами, причем эта двойная связь должна иметь
(Z)-конфигурацию для возможности замыкания цикла.

9.

Другие методы синтеза пиридинов
• Реакция гидроксиламина с 1,5-дикетоном приводит сначала к
дигидропиридину, который затем теряет воду.

10.

Гетероциклы с двумя атомами азота получают с
использованием такой же стратегии
• Реакция 1,4-дикетона с гидразином приводит к двойному
енамину, который от пиридазина отделяет лишь стадия
окисления. Это хороший синтетический метод.
• Если мы используем 1,3-дикетон, то получаем пятичленный гетероцикл,
в котором образованных енамина и имина уже достаточно для
существования ароматичности без дополнительного окисления.
Продуктом является пиразол.

11.

Гетероциклы с двумя атомами азота получают с
использованием такой же стратегии
• При соединении амидина и 1,3-дикетона получим шестичленный
гетероцикл. Так как нуклеофил уже содержит двойную связь, то
сразу получается ароматический пиримидин.

12.

Синтез пиридинов по Ганчу
• Многокомпонентная органическая реакция между альдегидом, таким как
формальдегид, 2 эквивалентами β-кетоэфира, такого как этилацетоацетат, и
донором азота, таким как ацетат аммония или аммиак.
• Происходит альдольная конденсация между альдегидом и кетоэфиром;
сопряженное присоединение к енону (по Михаэлю), присоединение аммиака к
кетону, циклизация имина или енамина по другой карбонильной группе.
• Продуктом реакции является дигидропиридин, который необходимо окислять
в пиридин при помощи таких реагентов, как HNO3, Ce(IV) или хинон.
• Реакцию проводят простым смешиванием реагентов в нужных пропорциях в
этаноле. Присутствие воды не мешает реакции, а аммиак или добавленный
амин поддерживает необходимый слегка основный уровень pH.

13.

Механизм реакции Ганча

14.

Синтез индолов по Фишеру
• Фишер синтезировал фенилгидразин (PhNHNH2), который при
нагревании с альдегидом или кетоном в присутствии кислоты дает
продукт индол.
• Вначале образуется гидразон. Гидразон таутомеризуется в енамин.
Ключевая
стадия
сигматропная
перегруппировка:
Енамин
перегруппировывается с образованием прочной связи C–C и разрывом
слабой связи N–N путем движения электронов по шестичленному
кольцу.

15.

Синтез индолов по Фишеру
• Далее перенос протона с атома углерода на атом азота приводит к ароматизации бензольного кольца и образованию ароматического амина, который
немедленно атакует имин. Это приводит к аминалю – азотному аналогу
ацеталя.
• Наконец, происходит катализирумый кислотой распад аминаля по типу распада
ацеталей с отщеплением молекулы аммиака. Ароматический индол образуется
при потере протона.

16.

Синтез индолов по Райссерту
• Синтез из орто-нитротолуола и диэтилоксалата.
• Этоксид-анион достаточно основен, чтобы оторвать протон от
метильной группы, при этом отрицательный заряд делокализуется по
нитрогруппе. Полученный таким образом анион атакует активный
диэфир – диэтилоксалат – с образованием ацилированного
производного. Нитрогруппа восстанавливается до амина, который
внутримолекулярно атакует по более активной кетонной группе, что и
приводит к индолу.
• Так как обычно нитросоединения получают нитрованием бензольного
кольца, положение заместителей в продуктах Райссерта отлична от
таковой в продуктах Фишера.

17.

Хинолины и изохинолины
• Разбиения должны быть по связи C–N пиридинового кольца, а затем по
связи C–C, которая соединяет бензольное кольцо с боковой цепью.
Таким образом, необходим трехуглеродный (C3) синтон с
электрофильными концами, который должен приводить к образованию
двух двойных связей - это 1,3-дикарбонильное соединение.
• Синтез Дёбнера — Миллера из анилина и карбонильных соединений
• Обычно образующиеся первоначально енамины предпочитают
принимать конфигурацию, в которой циклизация невозможна, что
снижает выходы продуктов. Такой метод синтеза хинолинов не находит
широкого применения еще и потому, что несимметричные дикетоны
дают смесь изомерных продуктов.

18.

Хинолины и изохинолины
• Для синтеза изохинолинов сначала получают дигидроизохинолин
по внутримолекулярной реакции Вильсмейера, в которой
используется амид и POCl3. Так как для получения конечного
продукта два атома водорода надо удалить от атомов углерода,
здесь для дегидрирования применяют металл типа Pd(0), а не
окислители, которые используют в случае пиридинов

19.

Построение цикла с помощью перициклических
реакций (реакции циклоприсоединения)
• 1,3-диполярное присоединение идеально для получения изоксазолов,
1,2,3-триазолов и тетразолов. Это реакция между 1,3-диполем и
диполярофилом (алкены, алкины).

20.

Построение цикла с помощью перициклических
реакций (реакции циклоприсоединения)
• 1,3-диполярное присоединение идеально для получения
изоксазолов, 1,2,3-триазолов и тетразолов. Это реакция между
1,3-диполем и диполярофилом (алкены, алкины).

21.

Три главных подхода
к синтезу ароматических гетероциклов
• Построение цикла с помощью гетеролитических реакций.
• Построение цикла с помощью перициклических реакций.
• Модифицирование
существующего
цикла
реакциями
электрофильного и нуклеофильного ароматического замещения
или с помощью последовательности литиирование – реакция с
электрофилом.

22.

Задания
• Нарисуйте механизм синтеза вещества:

23.

Задание
• Является ли гетероцикл, полученный в приведенной ниже
реакции, ароматическим? Как протекает реакция?

24.

Задание
• Предложите способ синтеза соединений:

25.

Задание
• Предложите путь синтеза фентиазака
противоспалительного препарата
–
нестероидного

26.

Задание
• Изобразите механизм процесса синтеза пиридина:

27.

Задание
• Какие
типы
реакций
используются
в
этом
синтезе
фурана?

28.

• Нарисуйте структуры
промежуточных веществ

29.

Задание
• Укажите тип реакций в
приведенном частичном
синтезе метоксантина –
кофермента
бактерий,
питающихся метаном.

30.

Задание
• Приведите структуру A и механизм синтеза пиридина. Почему на
последней стадии вместо аммиака используется гидроксиламин?