Синтетические методы получения лекарственных средств гетероциклического ряда антибиотики с четырехчленным азетидиновым ядром
Пенницилины
Пенницилины
Получение
Получение
Природные пенициллины Структурные формулы
Природные пенициллины Структурные формулы
Природные пенициллины Структурные формулы
Растворимость пеницилинов
Полусинтетические пенициллины
Полусинтетические пенициллины
Растворимость пенницилинов
Общие реакции для группы β - лактамидов
Проба Лассеня для обнаружения N и S
Окислительная минерализация
Реакция на СООН – группу:
Взаимодействие с реактивом Марки (формальдегид в концентрированной серной кислоте).
Взаимодействие с реактивом Марки (формальдегид в концентрированной серной кислоте).
Количественное определение
2. Меркуриметрический метод после последовательного щелочного и кислотного гидролиза титруют Hg(NO3)2
Цефалоспорины
Получение
Получение
Получение
Цефалоспорниы
Цефалоспорины
Количественное определение:
2.87M
Category: chemistrychemistry

Синтетические методы получения лекарственных средств гетероциклического ряда антибиотики с четырехчленным азетидиновым ядром

1. Синтетические методы получения лекарственных средств гетероциклического ряда антибиотики с четырехчленным азетидиновым ядром

Сабит Сания ТФП13-004-2

2. Пенницилины

Структурной
основой природных и
синтетических пенициллинов является 6аминопенициллановая кислота, состоящая из
тиазолидинового цикла (А) и лактамного цикла
(В):
H2N
O
S
1
6
A
7B
4
N
5
2
3
CH3
CH3
C OH
O

3. Пенницилины

Специфическая биологическая активность обусловлена наличием
тиазолидинового и лактамного колец, а также заместителем в 6ом положении.
Биосинтез природных пенициллинов осуществляется отобранными
промышленными штаммами плесени, инкубированными в
питательной среде, содержащей аминокислоты, углеводы, жиры и
обязательно предшественников для формирования радикала в 6ом положении.
Для выделения и очистки пенициллинов используют
хроматографию, ионообменную сорбцию.
Природные пенициллины имеют серьезный недостаток – они легко
разрушаются под действием фермента пенициллиназы (βлактамазы). Это послужило предпосылкой для синтеза
полусинтетических пенициллинов на основе 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК), которую чаще всего ацилируют
по аминогруппе в 6-ом положении.

4. Получение

При промышленном производстве пенициллинов сначала получают
аминопенициллановую кислоту из культуры плесневого гриба, а затем
микробиологическим или химическим способом проводят
ацилирование аминогруппы карбоновой кислотой или ее
хлорангидридом:

5. Получение

На
основе 6-АПК синтезировано большое
количество полусинтетических пенициллинов,
представляющих собой ацильные производные. В
качестве ацилирующих агентов используют
хлорангидриды карбоновых кислот:

6. Природные пенициллины Структурные формулы

1.Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль
Benzylpenicillinum natrium (kalium)
O
H5C6 H2C
C
S
NH
CH3
CH3
COONa
N
O
2.Феноксиметилпенициллин Phenoxymethylpenicillinum
O
C6H5 O
CH2 C
S
NH
O
N
CH3
CH3
COOH

7. Природные пенициллины Структурные формулы

3.Бензилпенициллина новокаиновая соль
Benzylpenicillinum novocainum
NH2
C
O
C6H5
H2C
C
S
NH
O
N
CH3
CH3
COO-
O
* H2O
O
CH2
CH2
H5C2
N
+
H
C2H5

8. Природные пенициллины Структурные формулы

4.Бензатин-бензилпенициллин
Benzathinum Benzylpenicillinum
CH2
O
CH2
C
+
HN
S
NH
N
O
CH3
CH3
COO
*
H
CH2
CH2
+
2
HN
H
CH2
N,N’ - дибензилэтилендиаминовая соль
бензилпенициллина

9. Растворимость пеницилинов

препарат
вода
спирт
хлороформ
Na,K-соли
бензилпенициллин
а
легко
растворим
практически
нерастворим
Бензилпенициллин
а
новокаиновая соль
мало
мало
умеренно
растворим
Бензатинбензилпенициллин
мало
-
практически
нерастворим
Феноксиметилпенициллин
мало
растворим
растворим

10. Полусинтетические пенициллины

1.Ампициллина тригидрат Ampicillinum trihydratum
α-аминобензилпенициллин
O
C6H5
CH
S
NH
C
CH3
CH3
*
COOH
N
NH2
3 H2O
O
2.Оксациллина натриевая соль Oxacillinum natrium
натриевой соли 3-фенил-5-метил-4-изоксазолилпенициллина
моногидрат
O
C6H5
C
N
O
S
NH
N
CH3
O
CH3
CH3
*
COONa
H2O

11. Полусинтетические пенициллины

3.Карбенициллина динатриевая соль Carbenicillinum dinatrium
динатриевая соль 6-(α-карбокси фенилацетамидо)пенициллановой
кислоты
O
C6H5
CH
C
COONa
S
NH
O
N
CH3
CH3
COONa
4.Амоксициллин Amoxicillinum trihydratum
α-амино-п-оксибензилпенициллин
O
S
CH3
NH
CH C
HO
CH3
N
COOH
NH2
O
.
3 H2O

12. Растворимость пенницилинов

препарат
вода
спирт
хлороформ
Ампициллин
мало
практически
нерастворим
практически
нерастворим
Оксациллина Naсоль
легко
трудно
растворим
-
Амоксициллин
мало
-
практически
нерастворим
Динатриевая соль
карбенициллина
легко
медленно
растворим
-

13. Общие реакции для группы β - лактамидов

Разрыв β–лактамного кольца – образование медной соли гидроксамовой
кислоты – осадок зеленого цвета.
R
S
HN
N
O
CH3
CH3
COOH
NH2OH
NaOH
R
S
NH
O
N
H
CH3
Cu2+
CH3
COOH
NHOH
R
S
NH
O
HN
NHO
CH3
CH3
COOH
Cu
2
Зеленый осадок
2+

14.

C FeCl3 – образуется комплексная соль
красного цвета
R
S
NH
O
HN
NHO
CH3
CH3
COOH
Fe
3
3+

15. Проба Лассеня для обнаружения N и S

Препарат прокаливают с солями Na, фильтруют:
а) к части фильтрата добавляют FeSO4, затем при
подкислении приливают FeCl3. Образуется
синий осадок – берлинская лазурь.
6NaCN + FeSO4 → Na4[Fe(CN)6] + Na2SO4;
3Na4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 → Fe4[Fe(CN)6]3 + 12NaCl
б) часть фильтрата нагревают с соляной кислотой,
образуется H2S, который обнаруживается по
почернению бумаги пропитанной Pb(CH3COO)2.

16. Окислительная минерализация

а) сплавление со щелочью с образованием
S2- иона:
S2- + Pb2+ → PbS
или с нитропруссидом Na – краснофиолетовое окрашивание Na4[Fe(CN)5NOS]
б) минерализация в концентрированной
азотной кислоте (HNO3) до сульфат – иона:
SO42- + Ba2+ → BaSO4 ↓

17. Реакция на СООН – группу:

образование
R
комплексных солей с FeCl3
NH
O
CH3
CH3
COOH
S
N
R
S
NH
O
N
FeCl3
CH3
CH3
COO
Fe
3
3+

18.

ампициллин
– желтое окрашивание;
бензилпенициллин (Na, K) – желтый
осадок;
феноксиметилпенициллин – желтозеленый осадок.

19. Взаимодействие с реактивом Марки (формальдегид в концентрированной серной кислоте).

Феноксиметилпенициллин
+ р-в Марки - краснокоричневое окрашивание (ауриновый
краситель).
Препарат
гидролиз
O
CH2 COOH
H+
феноксиуксусная кислота
OH
Реакция
+
HO
CH2 COOH
идет без нагревания только для
феноксиметилпенициллина.
гидролиз
H+

20. Взаимодействие с реактивом Марки (формальдегид в концентрированной серной кислоте).

Соли
бензилпенициллина + р-в Марки - краснокоричневое окрашивание
Ампициллин + р-в Марки - темно-желтое
окрашивание
Амоксициллин + р-в Марки - темно-желтое
окрашивание

21. Количественное определение

Состоит
из двух этапов: определение
суммы пенициллинов и определение
соответствующего препарата.
1. Обратная йодометрия (ГФХ)
продукты последовательного щелочного,
а
затем кислотного гидролиза
окисляют избытком стандартного
раствора йода J2 при рН 4,5

22.

CH2 C
S
NH
O
CH3
CH3
COOH
N
NaOH
O
CH2 C
O
S
NH
O
C
CH3
NH
CH3
COONa
ONa
динатриевая соль пенициллоиновой кислоты
CH2
C
O
NH
H+
O
CH
C H
COOH
пенальдиновая кислота
CH3
C CH
3
CH
H2N
COOH
HS
+
пенициламин

23.

CH2 C
NH
O
O
CH C H
COOH
I2
пенальдиновая кислота
NH
CH2 C
O
CH3
C CH
3
CH
H2N
COOH
+
2 HI
SO3H
HS
пенициламин
O
CH C OH
COOH
3 I2
CH3
C CH
3
CH
H2N
COOH
+
6 HI
пенициламиновая кислота
Избыток J2 оттитровывают тиосульфатом натрия Na2S2O3

24. 2. Меркуриметрический метод после последовательного щелочного и кислотного гидролиза титруют Hg(NO3)2

HS
H2N
CH3
Hg(NO3)2
C CH
3
C
H COOH
S
H2N
CH3
C CH
3
C
H COOH
2+
Hg(NO3)2
Hg
2
O3N
Hg S
H2N
CH3
C CH
3
C
COOH
H
Точка эквивалентности регистрируется потенциометрически
НД (амоксициллин)

25.

Применение:
препараты.
антибактериальные
Совместимость:
пенициллины нельзя
объединять с аминогликозидами в
одном шприце, т.к. образующиеся
пенициллоиновые кислоты дают соли с
основными аминогликозидами
Хранение:
в сухом месте при
комнатной температуре, флаконы.

26. Цефалоспорины

Структурная основа –
конденсированная
система, состоящая из ß –
лактамного кольца и
дигидротиазинового цикла
R N
H
Цефалоспорины являются
производными 7аминоцефалоспорановой
кислоты и 7аминодезацетоксицефалоспор
ановой кислоты.
S
1
7
6
N
5
2
3
4
O
COOH
H2N
C R
H2
O
S
7
6
1
N
5
2
3
4
CH2 O C CH3
COOH
O

27.

Описание: белые кристаллические
порошки, практически не
растворимы в хлороформе и эфире.
Цефалотина натриевая соль – легко
растворима в воде, мало растворим
в этаноле. Цефалотин – трудно
растворим в воде, практически не
растворим в этаноле. Цефалексин –
амфотерен (-NH2, -СООН).
Хранение: в хорошо укупоренной
таре.
Применение: антибактериальные
(грамположительные и
грамотрицательные
микроорганизмы).

28. Получение

Природный цефалоспорин С – продукт жизнедеятельности плесневого гриба
Cephalosporium salmosynnematum. Цефалоспорин С – токсичен и
малоэффективен и является источником получения полусинтетических
цефалоспоринов, а именно 7- аминоцефалоспорановой кислоты.
Из пенициллинов с помощью химической трансформации можно получить 7
–аминодезацетоксицефалоспорановую кислоту
O
CH3
CH3
S
RHN
N
O
[O]
S
RHN
COOH
O
OH
S
RHN
O
CH2
CH3
N
CH3
O
COOH
COOH
COOH
S
RHN
N
N
7АДЦК
CH3
CH3

29. Получение

Антибиотики цефалоспориновой группы син-тезируются на
основе цефалоспорина С , получаемого ферментативным
путем. В отличие от пенициллинов, в основном ядре которых
допускается варьирование заместителей только по одному
положению (6-аминогруппе), в случае цефалоспоринов
возможны химические вариации как по 7-аминогруппе, так и
по положению С-3, что позволяет синтезировать значительно
более разнообразный арсенал лекарственных веществ.
Цефалоспорин С окисляют в системе NaOCl/HCOOH до
иминолактона, который затем гидролизуют в 7аминоцефалоспорановую кислоту. Эта кислота в свободном
виде не может быть получена ферментативно, в отличие от
аминопенициллановой кислоты , которую легко производят
при ферментации в отсутствие ацилирующих ее карбоновых
кислот. Далее проводят N-ацилирование аминокислоты и
модификацию ацетилоксиметильной группы в положении 3,
получая различные антибиотики:

30. Получение

31. Цефалоспорниы

32. Цефалоспорины

Цефалотина
натриевая соль Cefalotinum natrium
Натриевая соль –7-(тиенилацетамидо)
цефалоспорановой кислоты
CH2 C
S
S
NH
O
N
CH2 O
O
CH3
O
COONa
C
Цефалексин (кефлекс) Cefalexinum
7(α-D-фенилглициламин) –3-метил-3-цефем-4 карбоновая
кислота
NH2
CH
C
S
NH
O
N
CH3
O
COOH

33.

1.Цефалексин - на аминокислоту:
нингидриновая проба и реакция
комплексообразования с ионами Cu2+ в
среде уксусной кислоты - после
прибавления гидроксида натрия
образуется оливково-зеленое
окрашивание.
2. Со смесью 80% H2SO4 и 1% HNO3:
цефалексин – желтое окрашивание;
цефалотина натриевая соль – оливковозеленое окрашивание.

34. Количественное определение:

1. Обратная йодометрия
2. Меркуриметрия.
3. Цефалоспорин – неводное титрование:
растворитель – смесь муравьиной и ледяной
уксусной кислот и ацетона;
титрант – диоксановый раствор HClO4;
точка эквивалентности регистрируется
потенциометрически.
4. СФМ.
5. ВЭЖХ.
English     Русский Rules