Влияние условий хранения на качество лекарственных средств

1.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования
НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ И ФАРМАКОГНОЗИИ
Влияние условий хранения на
качество лекарственных средств

2.

Критерии качества ЛС
Безопастность ЛС
Одним из критериев безопасности ЛС является отсутствие
побочных реакций при его использовании
а) HgO, амидохлорид, каломель Hg2Cl2 и др.
Hg2+ + 2RSH
белок (фермент)
б) производные пиразола
(RS)2Hg + 2H+
влияют на функцию кроветворения,
вызывают аллергические реакции,
увеличивают риск возникновения
злокачественных новообразований
Пример: метамизол натрия – производят только в Болгарии, Индии, России
Эффективность ЛС
Характеризуется уровнем лечебного эффекта, достигаемого
минимальной дозой
Соответствие ЛС нормативной документации
2

3. Испытания на пирогенность инъекционных препаратов

«+» и «-» м/о, грибы, вирусы, эндотоксины!!!
Жар, озноб, тошнота, иногда летальный исход
Эндотоксины – т/стабильны и состоят из
липополисахаридов внешней плазматической
мембраны «-» м/о.
Тесты:
in vivo на кроликах;
in vitro с использованием ЛАЛ-реактивов,
приготовленных из крови мечехвостов (ЛАЛ-тест).
3

4. Испытания на пирогенность инъекционных препаратов

Испытания на кроликах
I
3 кролика
∑ ∆t не более 1,2 оС → ЛС апирогенно
II
6 кроликов ∑ ∆t > 3,0 оС → пироген
III
9 кроликов ∑ ∆t > 4,5 оС → пироген
IV
12 кроликов ∑ ∆t > 5,4 оС → пироген
Недостатки:
у кроликов чувствительность к пирогенам в 3-4 раза ниже,
чем у человека → увеличение тест-дозы.
многие ЛВ токсичны и могут вызвать гибель животных →
используется заниженная величина тест-доз (инфузионные
растворы глюкозы, антибиотики);
τ min около 5 ч (для одной серии опыта).
4

5. Испытания на пирогенность инъекционных препаратов ЛАЛ-тест (Limulus Amebocyte Lysate) ТАЛ – тест (Tachypleus tridentatus)

ОФС 42-0062-07 «Бактериальные эндотоксины» ГФ РФ
XII, часть I, стр. 128-136
в США с 1980 г.
ЛАЛ-реактив – сублимированный порошок
(лизированная кровь мечехвостов), стабильный в
течение 4 лет.
Порошок растворяют в определенном количестве воды:
0,5; 0,25; 0,125; 0,030; 0,015 мл.
Контрольный стандарт эндотоксинов (CSE) –
лиофильно высушенные клетки E/coli с ПЭГ,
содержащие 500 нг эндотоксина.
5

6.

Испытания на пирогенность
инъекционных препаратов
ЛАЛ-тест (Limulus Amebocyte Lysate)
Эндотоксины + лизат клеток (амебоцитов) крови мечехвостов
в результате
Гель («гель-тромб тест»)
«+» гель-тромб тест
«-» гель-тромб тест
образуется гель, не
вытекающий из лунки
планшета при
переворачивании
гель не образуется, т.к.
эндотоксины
ингибируют процесс
гелеобразования
Преимущества:
высокая чувствительность к пирогенам (в 100 раз);
оценка ЛВ, которые невозможно проверить на животных;
быстрота выполнения τ min около 1,5 ч (для одного испытания);
испытания проводит один человек.
6

7. Влияние условий хранения на качество ЛС

Процессы, происходящие в ЛС при хранении
Физические
Потеря и
поглощение
воды
Изменение
фазового
состояния
Химические
Окислительновосстановительны
е процессы
Биологические
Микробная
контаминация
Гидролиз
Полимеризация и
поликонденсация
Изомеризация
Ферментативные
процессы
7

8. Факторы, влияющие на ЛС при хранении

Действие света;
Несоответствие температуры;
Нарушение режима (оттаивание – замораживание);
Повышенная влажность;
Наличие сапрофитов и др.
Классификация ЛС по приказу № 377
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
ЛС, требующие защиты от:
Влаги;
Улетучивания;
Повышения температуры;
Понижения температуры;
Света (прямых солнечных лучей);
Пахучие, красящие ЛС;
Дезинфицирующие ЛС;
Взрывоопасные ЛС;
Легковоспламеняющиеся ЛС.
8

9.

Физические процессы
1. Поглощение воды, приводящее к отсыреванию
(АК+NaHCO3, АК+рутин, АК+эуфиллин)
Гигроскопические соли: NaNO3, CaCl2 ∙ 6 H2O, KI, NaI
CH3COOK + CO2 + H2O ↔ CH3COOH + KHCO3 (pH ≈ 7-8)
2. Изменение фазового состояния за счет:
₪ расслаивания;
₪ изменения состава ЛС, содержащих эвтектические смеси;
₪ укрупнения частиц дисперсной фазы (в т.ч. коагуляция)
(Ag – Ag2O) – колларгол, протаргол и др.;
₪ сублимации (камфора, бромкамфора, йод);
₪ испарения легколетучих соединений (NH3, I2, CHI3, HCOH,
хлоралгидрат, фенолы (тимол), терпены (камфора,
бромкамфора, ментол, валидол).
9

10.

Физические процессы
3. Потеря воды – выветривание
Неорганические кристаллогидраты
ZnSO4 ∙ 7 H2O,
Na2HAsO4 ∙ 7 H2O,
Na2SO4 ∙ 10 H2O,
кальция лактат ∙ 5 H2O,
CuSO4 ∙ 5 H2O,
Na2S2O3 ∙ 5 H2O,
MgSO4 ∙ 7 H2O,
Na2B4O2 ∙ 10 H2O,
Na-цитрат ∙ 5,5 H2O,
CH2COONa
HO
Органические кристаллические соли
C
COONa 5,5 H2O
CH2COONa
Атропина сульфат, морфина г/хл, кофеин и др.
10

11. 1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС при хранении

Химические процессы
1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС
O
при хранении
OH
OH
hυ
O
hυ
O2
OH
O2
O
Пример:
HO
H
C
H
C
Et
OH
Et Et
Гексэстрол (Синэстрол)
O
O
OH
H
C
H
C
Et
Et
HO
hυ, О2
C
O
OH
Et
Диэтилстильбэстрол
Et
O
C
C
C
Et
O
11

12. 1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС при хранении

Химические процессы
1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС
при хранении
Пример:
Катехоламины
HO
H
C
OH
OH
CH2NHR
OH
HO
R = H (норадреналин)
R = CH3 (адреналин)
О2, hυ
HO
O
CH
CH
CH2
O
HO
H
NHR
CH2
O
O
N
R
Норадренохром
Адренохром
Стабилизация водных растворов катехоламинов 0,1% раствором Na2S2O5
12

13. 1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС при хранении

Химические процессы
1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС
при хранении
Пример:
Производные морфинана
R
R
O
O
hυ, О2
HO
O
H2O
N
CH3
CH3
N
OH
R = H (морфин)
R = CH3 (кодеин)
R = C2H5 (этилморфин)
Апоморфин
Апокодеин
Апоэтилморфин
13

14. 1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС при хранении

Химические процессы
1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС
при хранении
Пример:
Витамин А
H3C
CH3
CH3
CH3
X
hυ
Переход транс-конфигурации
в цис-конфигурацию
при С11-С12
CH3
Х = СН2ОН
Х = СНО
Х = СООН
(ретинол)
(ретиналь)
(ретиноевая кислота)
Ret-CH2OH
ретинол
[O]
Ret-CHO
ретиналь
[O]
Ret-COOH
ретиноевая
14
кислота

15. 1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС при хранении

Химические процессы
1. Окислительные процессы, инициируемые hν в ЛС
при хранении
Пример:
Витамины с енольным ОН
HO
CH2OH
CH2OH
CH2OH
HO
CH
O
HO
CH
O
O
- e, - H
+ e, + H+
H
H
H
HO
OH
Аскорбиновая кислота
(витамин С)
Пиридоксин
(витамин В6)
O
+
- e, - H
+ e, + H+
HO
O
O
+
CH
O
O
CH2OH
HO
H3C
CH2OH
N
O
CH2OH
O
H3C
CH2OH
N
15

16. 2. Окисление S-содержащих соединений

Химические процессы
2. Окисление S-содержащих соединений
Пример:
Антибиотики (пенициллины, цефалоспорины)
O
O
`R
C
O
`R
NH
S
CH3
N
C
S
CH3
N
CH3
O
COOH
COOH
Сульфоксид
O
`R
NH
O
CH3
Бициллин-1
O
(бензатинбензилпенициллин)
Амоксициллин
O
C
NH
O
S
O
N
CH3
CH3
O
COOH
Сульфон
16

17. 2. Окисление S-содержащих соединений

Химические процессы
2. Окисление S-содержащих соединений
Пример:
S
Фенотиазины
N
-e
Промазин,
R1
O
Прометазин,
R2
-e
O
S
O
S
N
R2
N
Хлопромазин,
Левомепромазин,
Трифлуоперазин,
Морацизин (этмозин),
Катионрадикал
R1 hυ, O2 - e
O
Предельное
окисление
S
+ H2 O R 1
O
Дикатионрадикал
O
R2
S
O
N
Диоксисульфопроизводное R1
R2
Этацизин
N
R1
R2
17

18. 2. Окисление S-содержащих соединений

Химические процессы
2. Окисление S-содержащих соединений
Пример:
Производные пиразолона-5
O
R
O
S
O
4+
hυ
ONa
O
N
CH2OSO2Na
H3C
N
N
N
O
Метамизол натрия
H2O
O
O
H3C
N
N
ONa
CH3
hυ, О2
H3C
S
O
H3C
H3C
H3C
R
6+
O
hυ
H3C
H3C
O H3C
C
C
N
C
N
N
CH3
O
Диоксиамидопирин
18

19. 3. Окисление аминов под действием света и кислорода воздуха

Химические процессы
3. Окисление аминов под действием света и
кислорода воздуха
Местные анастетики (бензокаин, прокаин и др.)
Аминокислоты (глутаминовая кислота и др.)
ПАСК-Na
Пример:
Парацетамол и его производные
Прозерин и его производные
H3C
Тиамин (витамин В1)
Рибофлавин (витамин В2)
Этилморфина г/хл
H3C
H2C
CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH2OH
N
N
CH(OH) CH(OH) CH(OH) C
N
O
O
O
H2C
C
H
N
[O]
N
O
H3C
O
H
H3C
N
N
O
H
H
C
NH
H3C
N
NH
H3C
O
h
NH
рибофлавин
H2C
O
N
O
C
H
OH
O
19

20. 4. Под действием света, температуры и изменения рН возможно:

Химические процессы
4. Под действием света, температуры и изменения рН
возможно:
Превращение оптически активных ЛВ в его неактивные
изомеры (адреналина гидрохлорид, левомицетин и др.)
Пример:
Для
проявления
фармакологического
эффекта необходимо,
чтобы молекула ЛВ
имела конфигурацию,
наиболее
плотно
связывающуюся
с
рецептором.
20

21. 4. Под действием света, температуры и изменения рН возможно:

Химические процессы
4. Под действием света, температуры и изменения рН
возможно:
Изменение степени окисления
OH
Пример:
1. FeSO4 • H2O
2. AgNO3
h
h
[O], H2O
Fe2(OH)4SO4; H3C
Ag2O + Agо + AgO;
C
H
O
Fe • 3 H2O
C
O- 2
3. Колларгол (70% Ag и 30% белка);
4. Протаргол (8-9% Ag и белок);
5. Сульфаргин – серебряная соль сульфазина (сульфадиазина).
H2N
O2
S
N
Ag2O + Ago
N
Ag
N
21

22. 5. Гидролиз

Химические процессы
5. Гидролиз
I.
Гидролиз солей, образованных слабым основанием и
сильной кислотой
Характерно для солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований.
Влияют:
нагревание раствора во время стерилизации;
разведение раствора;
подщелачивание раствора силикатами щелочных металлов, входящих в
состав стекла (папаверина г/хл, дротаверина г/хл, адреналин, апоморфин).
Пример:
H3CO
H3CO
NH
NH
H3CO
CH2
Папаверина
гидрохлорид
Cl
-
+ Na+
H3CO
CH2
- NaCl
H3CO
H3CO
OCH3
OCH3
OH-
22

23. 5. Гидролиз

Химические процессы
5. Гидролиз
II. Гидролиз солей, образованных сильным основанием и
слабой кислотой
Пример:
2 Na+ + SO2 + S + H2O
Na2S2O3 + 2 HНатрия тиосульфат
COONa
COOH
+ H+
- Na+
OH
Натрия салицилат
OH
23

24.

Химические процессы
5. Гидролиз
III. Гидролиз органических соединений, имеющих сложноэфирные, амидные, лактонные, гликозидные группы
1) Омыление эфиров
O
H2C OH
а) H2C O CO R
3 HOH
HC OH + RCOOH
HC O C R
O
H2C OH
H2C O C R
жирные масла
б)
COOH
COOH
HOH
OCOCH3
Ацетилсалициловая кислота
+ CH3COOH
OH
24

25.

Химические процессы
5. Гидролиз
III. Гидролиз органических соединений, имеющих сложноэфирные, амидные, лактонные, гликозидные группы
2) Гидролиз алкалоидов
H3C
N
COOCH3
HOH
H
H3C
N
COOH
H
hν ≠
кокаин
O
C
Ph
экгонин
+ PhCOOH + CH3OH
OH
O
3) Гидролиз амидов (прозерин)
O
O
C
C
NHNH2
NHNH2
HOH
+ NH2NH2
изониазид
N
N
4) Гидролиз полисахаридов, сердечных гликозидов
25

26.

Химические процессы
6. Взаимодействие с СО2
1) В присутствии СО2 и воздуха (влажная атмосфера):
O
O
R1
R1
HN
R2
CO2 + H2O
HN
R2
+ NaHCO3
O2
NaO
N
O
2) ZnO + CO2
MgO + CO2
MgO2 + CO2 + H2O
O
N
H
O
ZnCO3
MgCO3
MgCO3 + H2O2
26

27.

Химические процессы
6. Взаимодействие с СО2
3) Двойные соли ксантина (ксантинола никотинат, эуфиллин)
O
H3C
COONa
N
N
O
O
CH3
N
.
N
H
N
H3C
N
.
O
N
N
CH3
CH3
H2C
NH2
H2C
NH2
Эуфиллин
Кофеин бензоат натрия
O
OH
H3C
N
N
.
OH
O
N
CH3
+ СО2 (hν ≠)
COOH
N
CH3
N
N
Ксантинола никотинат
Осадок алкалоидов ↓
27

28.

Влияние понижения температуры
1. Изменение фазового состояния
40 % НСОН, лед. СН3СООН
1. Полимеризация
O
3 HC
H
H2
C
O
O
H2C
CH2
O
2. Инактивация гормонов и ферментов (инсулин)
28