Лекарственные препараты гетероциклического строения, производные фурана, пиррола, тиазола, бензтиазола, тиадиазола. (Тема 1)

1.

Министерство здравоохранения Украины
Запорожский государственный медицинский университет
Кафедра фармацевтической химии
Лекарственные препараты
гетероциклического строения, производные
фурана, пиррола, тиазола, бензтиазола,
тиадиазола.

2.

N
N
O
S
Фуран
Тиофен
N
H
Пиррол
N
N
N
H
N
H
Имидазол
N
Пиразол
O
O
S
Оксазол
Тиазол
N
N
H
N
N
S
1,2,4-Триазол Тиадиазол
N
N
N
H
N
Тетразол
S
N
H
ароматичность
реакционная способность
2

3.

Лекарственные препараты, производные фурана:
O
O 2N
O 2N
N
NH2
N
H
Нитрофурал (Фурациллин)
O 2N
O
O
N
O
Фуразолидон
N
O
* H2O
N
O
N
O
N
O
H
Фуразидин (Фурагин)
O
O 2N
O
N
O
H
Нитрофурантоин (Фурадонин)
O 2N
N
N
O
N
N
OK
N
O
Фуразидин растворимый
(Фурагин растворимый)
3

4.

Получение фурацилина:
HNO3
H
O
(CH3CO)O2
O
OCOOCH 3
O2N
O
OCOOCH 3
H2SO4
O2N
H2O
O2N
H
O
O
5-нитрофурфурол
+
H 2N
NH 2
O
семикарбазида
гидрохлорид
O
O
5-нитрофурфурол
5-нитрофурфурол диацетат
H
N
H
O
- HCl, - H2O
O2N
O
N
N
H
NH 2
Нитрофурал (Фурацилин)
5-нитро-2-фурфуральдегида семикарбазон (НФУ)
5-нитрофурфурола семикарбазон
4

5.

Получение фуразолидона:
O2N
H
+
O
O2N
N
H 2N
O
5-нитрофурфурол
- H2O
O
N
O
N
O
O
O
З-аминооксазолидон-2
фуразолидон
N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминооксазолидон-2
Получение фурадонина:
HNO3
H
O
O
(CH3CO)2O
фурфурол
O2N
OCOOCH 3 H 2SO4
O
OCOOCH 3
5-нитрофурфурол диацетат
O
O2N
O
O
H
5-нитрофурфурол
NH
+
N
O2N
O
N
N
O
N
O
H
1-аминогидантоин
нитрофурантоин (фурадонин)
(1-амино-2,4-диоксиимидазол) N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин
H 2N
O
5

6.

Кето-енольная и лактим-лактамная таутомерия:
O2N
O
N
O
H
H
H
N
O
N
H
O2N
O
N
HO
N
OH
N
6

7.

Определение примеси семикарбазида по реакции с медно-тартратным
реактивом:
H 2N
H
N
C
NH 2
O
O
NaO C
NaO C
+ Cu
O
O CH
O CH
+
2NaOH
NH 3 + N2 + 2CuOH + H2O+
HO CH
HO CH
KO C
KO C
O
O
2CuOH
+
Na2CO3
Cu2O + H2O
Количественное определение методом УФ-спектрофотометрии:
X=
X=
Количественное определение методом ФЭК:
X=
7

8.

Кислотно-основное титрование:
O2N
O
N
+ HCl
OK
N
O
O2N
N
O
N
O
+ KCl
N
O
N
H
Связь строения с действием:
R1
O2N
O
N
n
N
R2
R
где n=0 или 1;
R — чаще всего Н, может быть СН2СН2ОН;
R1 = O, S, NH;
R2 — разные функциональные группы.
8

9.

Furosemidum (Lazix)
H
N
Cl
H 2N
S
C
O O
5-сульфамоил-N-(2-фурилметил)-4хлорантраниловая кислота
или
4-хлор-2-(фурфуриламино)-5сульфамоилбензойная кислота.
O
O
OH
Получение:
Cl
CH 3
COOH
[O]
толуол
бензойная кислота
Cl
Cl
COOH
Cl
NH3
COOH
O
Cl
COOH
O S
ClSO3H
Cl
2,4-дихлорбензойная кислота
O
NH2
фурфуриламин
1300С
Cl
O S
[Cl2]
NH 2
O
2,4-дихлор-5-сульфамоилбензойная кислота
H 2N
Cl
H
N
S
C
O O
O
O
OH
Фуросемид
9

10.

Определение примесей в фуросемиде
В препарате фуросемид возможно наличие следующих специфических примесей:
Cl
O
COOH
Cl
HN
H 2N
O
S
Cl
O S
O O
OH
2-хлор-4-(фурфуриламино)-5сульфамоилбензойная кислота
NH 2
COOH
NH 2
O
2,4-дихлор-5-сульфамоилбензойная кислота
O
O
HN
Cl
O S
O
H 2N
NH 2
2-амино-4-хлор-5сульфамоилбензойная кислота
S
O O
NH
O
OH
2,4-бис-(фурфуриламино)5-сульфамоилбензойная кислота
Определение примесей проводят методом высокоэффективной жидкостной
хроматографии

11.

Лекарственные препараты, производные пиррола
N
H
N
H
N
H
ïèððîë
ïèððîëèí
ïèððîëèäèí
H
+
+
..
N
H
..
N
H
H
K
N
H
+
..
N
+
H
+
K
11

12.

Пирацетам (Ноотропил, Piracetamum, Piracetam)
4
3
2
5
2-(2-оксо-1-пирролидинил)-ацетамид
O
N1
H 2C
C
NH 2
Получение:
O
O
Cl
O
N
H
альфа-пирролидон
O
CH3
O
O
Cl
OC2H5
CH 3
O
N
лактимный эфир
N
+
O
CH 3 NH3 изб.
O
*Cl-
OC 2H 5
O
N
O
O
+
H 2N
C
CH 3
+
C 2H 5OH
NH 2
пирацетам
12

13.

Определение примесей в пирацетаме
N
N
R
O
O
Пирролидин-2-он (R=H)
(2-пирролидон)
N
O
O
этил(2-оксопирролидин-1-ил) ацетат
C C
H
O
метил(2-оксопирролидин-1-ил) ацетат
O C 2H 5
C C
H
O CH 3
N
O
OH
C C
H
O
(2-оксопирролидин-1-ил)уксусная кислота
13

14.

Лекарственные препараты, производные тиазола,
тиадиазола и бензтиазола
N
N N
S
Тиазол
N
S
Тиадиазол
S
Бензтиазол
Nitazolum (Aminitrazolum, Aminitrazol)
N
O2N
S
O
2-ацетамино-5-нитротиазол
N C
CH3
H
H 2N C NH2 + Cl CH 2 C
N
O -H O
2
-HCl
H
S
Получение:
S
NH 2
2-аминотиазол
N
O2N
S
N
(CH3CO)2O
S
O
N
H
HNO3
CH 3
2-ацетаминотиазол
O
N C
CH 3
H
14

15.

Amycazolum (Dimazoli hydrochloridi)
4
5
C 2H 5
C 2H 5
N CH 2 CH 2 O
N
6
7
S
2
1
3
N
CH 3
*2HCl
CH 3
2-Диметиламино-6b-диэтиламиноэтоксибензтиазола дигидрохлорид
Идентификация:
Проведение кислотного гидролиза с последующим окислением продуктов:
N
C 2H5
C 2H 5
N CH 2 CH 2 O
C 2H 5
C 2H5
S
N
H 2SO4
C 2H 5
t
C 2H5
CH 3
CH 3 *2HCl
N CH 2 CH 2 OH
HO
S
N
CH 3
CH 3
K 2Cr2O7 H 2SO4 C 2H 5
N CH 2 CH 2 OH
+
N
t
C 2H5
O
N CH 2 C
H
15

16.

Diacarbum (Acetazolamide, Fonurit)
O
H 3C
N N
N
H
5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-сульфамид
SO2NH 2
S
Получение: S
2NH4SCN + NH2NH2*H2SO4 → H2N
C
N
H
H
N
HCl
C
NH 2
S
Гидразодикарботиамид
N N
H2N
H3C
SH
S
O
(CH3CO)2O
2-Амино-5-меркаптотиадиазол
O
NH 3
-HCl
H 3C
N N
N
SH
S
H
2-Ацетиламино-5меркаптотиадиазол
O
Cl2
H 3C
N N
N
H
S
O
S
Cl
O
2-Ацетиламино-5сульфохлоридотиадиазол
N N
N
H
S
SO2NH2
16