Муковисцидоз (МВ, Cystic Fibrosis)

1.

Муковисцидоз
(МВ, Cystic Fibrosis)
– моногенное заболевание,
обусловленное мутацией гена МВТР
(муковисцидозного трансмембранного
регулятора проводимости),
характеризующееся поражением
экзокринных желез жизненно важных
органов и имеющее обычно тяжелое
течение и прогноз

2.

Впервые выделено из группы
целиакий в 1936 году венским
педиатром Guido Fanconi
Первое описание – 1938 год,
педиатр и патологоанатом
Dorothy Hansine Andersen
В 1946 году американский
педиатр Sydney Farber
предложил термин
«муковисцидоз» (от лат.
mucus — слизь, viscus — вязкий)

3. Median Predicted Survival for Cystic Fibrosis

35
Возраст, годы
30
25
20
15
10
5
0
1940
Source Undetermined
1950
1960
1970
1980
1990
2000

4.

Средняя продолжительность жизни
больных по данным регистра США
1969г.
• 14 лет
1990г.
• 28 лет
1996г.
• 31 год
2001г.
• 32 года
2009г.
• 38 лет

5.

Средняя продолжительность жизни
больных в Москве
Капранов Н.И. и соавт, Клиницист, 2006

6. Частота случаев муковисцидоза на число новорожденных (Россия 1:4900)

Ирландия
Франция
Италия
Великобритания
Германия
Испания
Греция
США
Нидерланды
Куба
Эстония
Чили
Дания
Россия
Польша
Бразилия
Швеция
Турция
ОАЭ
0
10000
20000
Финляндия
30000
40000
Индия
50000
60000
70000
80000
*Report of a Joint Meeting. The Molecular Genetic Epidemiology
of Cystic Fibrosis// WHO/HGN/CF/WG/04.02. P.15.

7. Генетика

• Наследуется по аутосомно-рецессивному типу
25%

8.

Ген муковисцидозного трансмембранного
регулятора проводимости
• Ген МВТР был изолирован в
1989г.
• Содержит 27 экзонов,
охватывает 250000 пар
нуклеотидов и расположен в
середине длинного плеча 7
хромосомы (7q31)
• Выделено более 1500 мутаций
• Наиболее частая мутация
Δ F508
Gibson, RL, Burns, JL, and Ramsey, BW.
Pathophysiology and Management of Pulmonary
Infections in Cystic Fibrosis. AJRCCM 168 (918-951);
2003.

9.

Относительные частоты мутаций в гене
МВТР у больных муковисцидозом в России
Мутация
E85Q
394delTT
R117H
L138ins
604insA
621+1G-T
R334W
R347P
I507del
F508del
1677delTA
G542X
G551D
R553X
1717-1G-A
2143delT
2184insA
S1196X
3667delTCAA
3821delT
3849+10kbC-T
W1282X
3944delTG
N1303K
CFTRdele2,3(21kb)
Неидентифицированные
Число мутаций / Число
хромосом
0 / 42*
6 / 416*
0 / 57*
1 / 259*
1 / 259*
1 / 259*
5 / 378*
0 / 378*
0 / 488*
526 / 1014
6 / 488*
16 / 415*
1 / 415*
1 / 415*
0 / 57*
16 / 376*
14 / 376*
4 / 372*
1 / 372*
3 / 48*
7 / 231*
20 / 362*
1 / 350*
20 / 404*
54 / 424*
Относительная частота (%) Экзон / интрон (э/и)
0,7
0,2
0,2
0,2
0,7
51,9
0,6
1,9
0,1
0,1
2,0
1,8
0,5
0,1
3,0
1,5
2,7
0,1
2,4
6,1
24,0
Э3
Э3
Э4
Э4
Э4
И4
Э7
Э7
Э10
Э10
Э10
Э11
Э11
Э11
И11
Э13
Э13
Э19
Э19
Э19
И19
Э20
Э20
Э21
И1-Э3

10.

Относительные частоты мутаций в гене МВТР
у больных МВ Москвы и Московской области
Толстова В.Д., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. и соавт, Фарматека, 2008

11.

Типы мутаций МВТР
• Класс I - Нарушение
синтеза протеина
• Класс II - Нарушение
процессинга или транспорта
• Класс III - Нарушение
регуляции
• Класс IV - Снижение
проводимости
• Класс V - Снижение уровня
нормальных молекул белка
или РНК
• Класс VI - Снижение
стабильности протеина

12.

13.

Работа МВТР

14.

15.

Патофизиологический каскад
воспалительной реакции в легких при МВ

16.

Порочный круг

17.

18. Патоморфология

Патоморфология
Макропрепарат бифуркации трахеи с большим
количеством густого гнойного секрета

19.

Presentation
of Disease
Патоморфология
Макропрепарат легкого

20.

Распространенность инфекционных
агентов у больных с МВ
100
Частота, процент
P. aeruginosa
80
60
S. aureus
40
H. influenza
MRSA
20
S. maltophilia
B. cepacia
0
0 to 1
2 to 5
6 to 10
11 to 17
18 to 24
Возраст, годы
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Data. 2005
25 to 34
35 to 44
45+

21.

Поражение поджелудочной железы
Сгущение секрета
поджелудочной железы
Обструкция протоков
Ферменты не достигают
двенадцатиперстной кишки
Аутолизис
Образование кист

22.

23.

Визуализируются скопления белкового секрета в мелких протоках
железы; атрофия ацинусов

24.

Макроскопический вид поджелудочной железы у больного 12 лет с МВ
Увеличение и уплотнение ткани селезенки за счет фиброза стромы,
обусловленного хроническим застойным полнокровием и портальной
гипертензией

25.

Поражение тонкой кишки
Мекониальный илеус

26.

Поражение кожи
Секрет потовых желез у больных
муковисцидозом характеризуется
повышенными концентрациями натрия и
хлора: содержание соли превышает
нормальный показатель примерно в 5 раз
Измерение концентрации соли лежит в основе
потовой пробы-основного лабораторного теста
для диагностики МВ
В условиях жаркого климата и/или при гипертермии
чрезмерная потеря соли через кожные покровы
приводит к электролитным расстройствам,
метаболическому алкалозу и подверженности
тепловому удару

27.

Поражение печени
Мелко- и крупноузловой цирроз печени у больного 14 лет с
муковисцидозом. Операция по поводу портальной гипертензии

28.

29.

Возрастные особенности клинических
проявлений муковисцидоза
В
грудном
возрасте
• Рецидивирующие или хронические респираторные
симптомы, такие как кашель или одышка
• Повторные пневмонии
• Мекониальный илеус
• Отставание в физическом развитии
• Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный
стул
• Хроническая диарея
• Выпадение прямой кишки
• Затяжная неонатальная желтуха
• Соленый вкус кожи
• Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде
• Хроническая гипоэлектролитемия
• Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом
году жизни или наличие сибсов со сходными
клиническими проявлениями
• Гипопротеинемия / отеки

30.

Возрастные особенности клинических
проявлений муковисцидоза
В
дошкольном
возрасте
• Стойкий кашель с или без гнойной мокроты
• Диагностически неясная рецидивирующая
или хроническая одышка
• Отставание в весе и росте
• Выпадение прямой кишки
• Инвагинация
• Хроническая диарея
• Симптом «барабанных палочек»
• Кристаллы соли на коже
• Гипотоническая дегидратация
• Гипоэлектролитемия и метаболический
алкалоз
• Гепатомегалия или диагностически неясное
нарушение функции печени

31.

From: Fawcett et al., 2004

32.

Возрастные особенности клинических
проявлений муковисцидоза
В
школьном
возрасте
• Хронические респираторные симптомы неясной
этиологии
• Pseudomonas aeruginosa в мокроте
• Хронический синусит
• Назальный полипоз
• Бронхоэктазы
• Симптом “барабанных палочек”
• Хроническая диарея
• Синдром дистальной интестинальной обструкции
• Панкреатит
• Выпадение прямой кишки
• Сахарный диабет в сочетании с респираторными
симптомами
• Гепатомегалия
• Заболевание печени неясной этиологии

33.

Эндоскопическая картина полипозного разрастания
полипозного разрастания до лечения

34.

Бронхограмма ребенка 6
лет, больного
смешанной формой
муковисцидоза:
деформированные
бронхи, рассеянные
цилиндрические и
мешотчатые
бронхоэктазы

35.

36.

37.

Билиарный цирроз печени у ребенка, больного МВ (указаны
границы увеличенных печени и селезенки)

38.

Возрастные особенности клинических
проявлений муковисцидоза
У
подростков
и взрослых
• Гнойное заболевание легких неясной этиологии
• Симптом “барабанных палочек”
• Панкреатит
• Синдром дистальной интестинальной
обструкции
• Сахарный диабет в сочетании с
респираторными симптомами
• Признаки цирроза печени и портальной
гипертензии
• Отставание в росте
• Задержка полового развития
• Стерильность с азооспермией у лиц мужского
пола
• Снижение фертильности у лиц женского пола

39.

Диагностика
Неонатальный скрининг
Потовая проба
Генетическое тестирование
Тесты на недостаточность функции поджелудочной железы
Оценка физического статуса
Исследование функции внешнего дыхания
Пренатальная и преимплантационная диагностика
муковисцидоза

40.

Неонатальный скрининг

41.

Этапы неонатального скрининга в РФ
I ЭТАП
На 3-4 день у доношенного (7-8 – у
недоношенного) определение ИРТ в
высушенной капле крови
II ЭТАП
При положительном результате (более 70
нг/мл) на 21-28 день - повторный тест на ИРТ
III ЭТАП
При положительном результате (более 40
нг/мл) - потовая проба
IV ЭТАП
При пограничном результате потовой пробы ДНК-диагностика

42.

43.

Потовая проба
Метод пилокарпинового ионофореза и
определение концентрации
электролитов в поте (классический метод
Гиббсона-Кука, 1959г.)
Экспресс-методы проведения потового
теста на аппаратах системы «Macroduct +
Sweat Chek», «Nanoduct» фирмы Wescor
(США) и «Sanasol-SM-01» (Венгрия)

44.

Потовая проба

45.

Потовая проба

46.

Интерпретация результатов
потового теста
РЕЗУЛЬТАТ
(ммоль/л)
Классический
метод (по
Гибсону-Куку)
Определение
проводимости
(Макродакт,
Санасол,
Нанодакт)
НОРМА ПОГРАНИЧНЫЙ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ
< 40
40-60
>60
< 60
60-80
>80

47.

Лечение - комплексное
Лечебную физкультуру
Муколитики
(физиотерапия,
и бронхолитики
кинезитерапия)
Антимикробная терапия
Ферментотерапия препаратами поджелудочной железы
Гепатотропные средства
Витаминотерапия
Диетотерапия
Лечение осложнений МВ
Лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия)

48.

Воздействие на порочный круг
AIRWAY
CLEARANCE
TECHNIQUES

49.

Этапы введения препаратов в
комплексной терапии пациентов с МВ

50.

51.

Средняя продолжительность жизни пациентов с
МВ в Москве и стоимость их лечения

52. Генная терапия

Генная терапия
• Генная терапия использует
нормальную ДНК для
«исправления» поврежденного
гена, являющегося причиной
болезни
• В случае МВ, генная терапия
включает вдыхание спрея,
который обеспечивает доставку
нормальной ДНК в легкие.
• Цель состоит в том, чтобы
заменить дефектный ген МВ в
легких, вылечить МВ или
замедлить прогрессирование
заболевания.

53.

Дорназа-альфа (Пульмозим)
Генно-инженерный
муколитик,
представляющий собой
рекомбинантную
человеческую ДНазу
Вызывает гидролиз
внеклеточной ДНК в
гнойной мокроте больных,
что значительно снижает ее
вязкоэластические свойства
и улучшает мукоцилиарный
клиренс

54.

55.

БЛАГОДАРЮ ЗА
ВНИМАНИЕ