Изменения в системе гемостаза на фоне применения гепаринов. (Лекция 1)

1. Лекция 5.1. Основные изменения в системе гемостаза на фоне применения гепаринов

2.

План к лекции «Основные изменения в системе
гемостаза на фоне применения гепаринов»
1. Характеристика антикоагулянтов гепаринового ряда
(НФГ, НМГ)
2. Гепарины, лабораторный контроль
3. Лечение НФГ, осложнения
4. Сравнительная характеристика гепаринов и НМГ
5. Основные различия разных видов НМГ
6. Сравнительная характеристика эффектов разных НМГ

3.

Лечение антикоагулянтами гепаринового ряда
Нефракционированный гепарин (НФГ) –антикоагулянт,
состоящий из смеси гликозаминогликанов с различной
молекулярной массой (5-30 кДа). Гепарин оказывает
антикоагулянтное действие за счет связывания антитромбина
(АТIII) и потенциирования образования комплекса АТIIIс
активными протеазами каскада свертывания (тромбин, фХа,
фIХа, фХIа,фХIIа). Такое комплексообразование приводит к
необратимой инактивации факторов свертывания. Связываясь с
АТI1I, он усиливает ингибиторную активность последнего в
1000 раз. Гепарин способен связываться с белками, которые его
нейтрализуют(богатый гистидином гликопротеин,
тромбоцитарный фактор 4, витронектин). Высокое содержание
этих белков может вызвать относительную резистентность к
гепаринотерапии.
Основным показателем оценки дозирования НФГ является
АЧТВ.

4.

Лечение антикоагулянтами
гепаринового ряда
Низкие дозы гепарина (менее 20000Ед/сут): используются для
профилактики ТЭЛА и не требуют лабораторного контроля.
Терапевтические дозы (400-800 Ед/сут массы тела в сут.) используют при
о.тромбозе (ТГВ, ТЭЛА, внутрисердечные тромбы). Лечение начинают
гепариновым болюсом с последующим непрерывным введением. Подбор
дозы проводится по степени увеличения АЧТВ. АЧТВ поддерживают на
уровне увеличения в 1,5-2,5 раза выше исходного до тех пор пока два
последующих измерения не будут соответствовать терапевтическому
уровню.
При использовании терапевтических доз гепарина необходимо определить
уровень АТI1I. Признаком снижения АТI1I на фоне введения гепарина
является сокращение АЧТВ.
При использовании НФГ обязательно определение количества тромбоцитов
в силу возможности развития гепарининдуцированной иммунной
тромбоцитопении. Снижение их на 30-50%считается показанием к
прекращению введения НФГ.

5.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
НМГ – имеют низкий молекулярный вес (4000-8000 Да).
Их действие обусловлено тем, что они катализируют
ингибирование фактора Ха антитромбином 111, не
связываясь с тромбином. Ускорение инактивации ф.Ха
не требует образования тройного комплекса и может
достигаться только через связывание гепарина с АТ111.
Для контроля за лечением фракционированным
гепарином является определение анти-Ха-активности
плазмы, что зависит от введенной дозы и массы тела
больного, времени от введения препарата до получения
пробы крови.

6.

Антикоагулянты прямого действия
Гепарины
Первые данные об антикоагулянтном действии препарата, названного позднее
гепарином, были получены французским ученым Douon в 1904 г. в
эксперименте, в ходе лабораторных опытов на собаках.
В течение последних десятилетий гепарин остается стандартом
антитромботической терапии во всех областях внутренней медицины, в том
числе терапии, хирургии, ортопедии, акушерстве и гинекологии и других.
быстрое достижение
антикоагулянтного эффекта, который при в/в введении
Главным его достоинством является
препарата начинается практически немедленно. В связи с этим гепарин
считается средством выбора в тех случаях, когда существует
непосредственная угроза развития тромбозов и/или эмболических
осложнений.

7.

Факторы, влияющие на
эффективность гепаринотерапии
Выбор способа введения
Расчет дозы исходя из массы тела (Ед/кг)
Достаточное содержание антитромбина III
Увеличение в крови острофазных белков

8.

Гепаринорезистентность при дефиците
Антитромбина III
The Sixth (2000) АССР Guidlines for Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis (по тексту Российских
рекомендаций «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подьемов сегмента ST на ЭКГ»)

9.

Лабораторный контроль за лечением
обычным гепарином
Должное значение:
Основные методы:
АПТВ
увелич-е
Уровень РФМК в плазме
норма (до 5,0 мг%)
Количество тромбоцитов
отсутствие снижения
АПТВ 2,0-2,5
Вспомогательные:
Активность антитромбина III
более 80%

10.

Контроль за лечебным применением
обычного гепарина по АПТВ
Обычная
дозировка
400-800
ЕД/кг/день
Метод
применения
Перфузия
Время забора крови
на исследование
Любое время
Ожидаемые
результаты
АПТВ увеличено в 2,0-2,5 раза
относительно контроля
конц-ия гепарина 0,4-0,6 ЕД/мл
1 час до следующей
иньекции
АПТВ увеличено в 1,5-2,0 раза
относительно контроля
конц-ия гепарина 0,15-0,3 ЕД/мл
Подкожно
Между 2 иньекциями
2-4 раза в день
на пике
АПТВ увеличено в 2,0-2,5 раза
относительно контроля
конц-ия гепарина 0,4-0,6 ЕД/мл
Внутривенно
болюсно
The Sixth (2000) АССР Guidlines for Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis (по тексту
Российских рекомендаций «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подьемов сегмента ST на ЭКГ»)

11.

Контроль за лечебным применением
обычного гепарина по АПТВ
(при перфузии - постоянном длительном введении)
Начальная доза
80 ЕД/кг болюс, затем 18 Ед/кг/час
АПТВ < 1,2 чем в нормальной
80 ЕД/кг болюс и увеличить
плазме
скорость инфузии на 4 ЕД/кг/час
АПТВ от 1,2 до 1,5 нормальной
40 ЕД/кг болюс и увеличить
плазмы
скорость инфузии на 2 ЕД/кг/час
АПТВ от 1,5 до 2,3 нормальной
Без изменений
плазмы
АПТВ от 2,3 до 3,0 нормальной
Уменьшить скорость инфузии
плазмы
на 2 ЕД/кг/час
АПТВ > 3,0 чем в нормальной
Остановить введение на 1 час, а
плазме
затем продолжить его, уменьшив
скорость введения на 3 ЕД/кг/час
The Sixth (2000) АССР Guidlines for Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis (по тексту
Российских рекомендаций «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подьемов сегмента ST на ЭКГ»)

12.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)
В 0,5-5% случаев при приеме гепарина
(обычного, НМГ) возникает тромбоцитопения - аллергическая реакция с потенциально возможным развитием
тромбоза (в 30% при ГИТ-2).
Берковский А.Л., Сергеева Е.В., Суворов А.В., Козлов А.А. «Методы определения активности гепарина»
В зависимости от промежутка времени между началом приема гепарина и
возникновением тромбоцитопении выделяют: ГИТ 1 и 2 типа (ГИТ-1 и ГИТ-2).
При ГИТ-1 тромбоцитопения наступает в первые 3-4 дня и наблюдается чаще,
в случае приема гепарина, чем ГИТ-2. Снижение числа тромбоцитов в крови происходит на 10-30% и носит транзиторный характер, не дает клинических проявлений, при продолжении гепарино- терапии может исчезать. Патогенез ГИТ-1 неимунный и не вполне выяснен. ГИТ-1 не требует отмены антикоагулянта, но необходим
контроль за количеством тромбоцитов.

13.

Течение ГИТ II типа
С развитием
осложнений
Бессимптомно
тромбозы
кровотечения
Разрушение
тромбоцитов за счет
образования иммунного
комплекса
Повреждение
эндотелия, синтез
тромбина

14.

Гепарин-индуцированный кожный некроз
Лапаротомия
Кожный некроз
Дни госпитализации
Подкожная гепаринопрофилактика
Warkentin T.E. Heparin-induced skin lesions. Br. J. Haematol., 1996

15.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)
Механизм формирования ГИТ-2
иммунокомплексный и характеризуется снижением числа тромбоцитов
примерно на 50% от исходного
уровня (до 100 тыс. в мкл и ниже)
на 6-12 день гепаринотерапии.
Берковский А.Л., Сергеева Е.В., Суворов А.В., Козлов А.А. «Методы определения активности гепарина»
Патогенез ГИТ-2 связан с образованием патогенных гепарин-зависимых IgGантител. На поверхности тромбоцитов формируется мультимолекулярный комплекс
между этими антителами, гепарином и 4 пластиночным фактором, следствием чего
является иммунная активация тромбоцитов.
Эти же антитела способны повреждать эндотелиальные клетки вступая во
взаимодействие с гепаран-сульфатом – структурным аналогом гепарина. В результате,
развитие иммунной реакции на поверхности эндотелия и адгезия в этих зонах
тромбоцитов приводит к развитию пристеночного тромба.
Тактика: немедленная отмена гепарина. В случае необходимости продолжения
антикоагулянтной терапии или развитии тромбоза – переход на сулодексид, препараты
гирудина (лепирудин) или варфарин, оптимально – на синтетические пентасахариды.

16.

Область применения гепаринотерапии
1. Продолжительность профилактической гепаринизации
не менее 10 дней.
При сохранении факторов риска:
- иммобилизация;
- гнойная инфекция;
- длительная катетеризация центральных сосудов;
- химиотерапия;
- сахарный диабет;
- неудаленная злокачественная опухоль;
- тромбофилии, исключая дефицит антитромбина III,
- ортопедические вмешательства,

17.

2. Лечение ТЭЛА
Гепарин 5 000-10 000 ЕД в/в струйно,
затем постоянная инфузия в дозе 10-15
ЕД/кг/мин под контролем АЧТВ каждые
4ч до его увеличения в 1,5-2 раза, затем
— 1 р/сут. При увеличении АЧТВ более
чем в 2 раза скорость инфузии
уменьшают на 25%.
• Противопоказания
• Недавно перенесённые внутричерепные кровоизлияния
• Угроза кровотечения (язва, гематурия, недавно перенесённые полостные
операции)
• Контроль: АЧТВ, • ТВ • Уровень фибриногена и продуктов разрушения
фибрина

18.

Влияние ингибиторов тромбина
Препараты гепаринов
Фракционированный
Обычный гепарин
м.м. 3.000-30.000
Преимущественно
анти-IIа-действие
(антитромбиновое)
гепарин - НМГ
м.м. 3.000-7.000
Механизм
действия
гепаринов
Преимущественно
анти-Xа-действие

19.

Сравнительная характеристика обычного (ОГ)
и низкомолекулярного гепарина (НМГ)
1. Период полудействия в крови
40-60 мин
3-4,5 ч
2. Продолжительность антитромботического
эффекта, часы: а) подкожное введение
б) внутривенное введение
6-8
1,5-3
24-28
8-12
3. Необходимость лабораторного контроля
при введении: а) профилактических доз
б) лечебных доз
+
+
+
4. Частота подкожного введения в сутки
а) профилактика
б) лечение
2-4
4-6
1
2
5. Антитромботический эффект в экви-дозах
1,0
3,0
6. Афинность к фактору Виллебранда,
клеткам крови и белкам острой фазы
+++
+
7. Частота развития вторичной иммунной
тромбоцитопении, %
1-3
0,2-1
8. Способность вызывать остеопороз
+++
+/-

20.

Динамика АТ III в процессе применения НМГ и НГ
при профилактике тромбоэмболического синдрома
у онкологических больных
%
110
Р<0,05
НМГ
НГ
95
80
до операции через 1-3 дня
после
операции
через 5-6
дней после
операции
через 9-13
дней после
операции
Данные Алтайского гематологического центра

21.

Динамика растворимого фибрина в плазме
в процессе антикоагулянтной терапии
гнойно-септического ДВС синдрома
Уровень РФМК, мг/100 мл
20
18
16
14
12
10
8
Без гепарина
6
Гепарин
4
Фраксипарин
Сулодексид
норма
2
0
0
1
2
4
7
10
14
Дни лечения
Данные Федерального Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза, Барнаул

22.

Схема распределения НМГ
по молекулярному весу
8
число моносахаридов
дальтепарин
18
ФРАГМИН (5,8 kD)
Надропарин (4,9 kD)фраксипарин
Эноксапарин (4,4 kD) клексан
Антитромботической
активности нет
Уменьшение
формирования
ТРОМБИНА
Элиминация
формирования
ТРОМБИНА

23.

Основные различия разных
низкомолекулярных гепаринов
Каждый НМГ представляет собой отдельный препарат со
своими собственными характеристиками, дозировками и
осложнениями; эти препараты невзаимозаменяемы...
Причины различий
Источник и метод фракционирования
- химическая структура
- степень сульфатирования
- наличие добавок
Молекулярный вес и распределение

24.

Геморрагический потенциал НМГ
0,9
0,6
ФРАГМИН
0,3
Фраксипарин
Клексан
0
Гепарин
Fareed J., Jeske W., Hoppensteadt D., et al;
Sem. Thromb. Haem., 1996, 22 (1): 77-91.

25.

Рекомендуемые профилактические дозы
НМГ и синтетических пентасахаридов
Препараты
Суточная доза
Показания
Дальтепарин
5000 ед.
Ортопедия, абдоминальная
хирургия
(фрагмин)
Эноксапарин
40-60 мг
Ортопедия, хирургия,
кардиология
(клексан)
Надропарин
0,3 мл (2850 ед.)
Общая хирургия
(фраксипарин)
0,3-0,4-0,6 мл
Ортопедическая хирургия,
(2850-5600 ед.)
онкология, гемодиализ
2,5 мг
Ортопедия, хирургия,
Фоундапаринукс*
(арикстра)
онкология
Примечание: * – Эффективность выше, чем при назначении эноксапарина на 55%.

26.

Наиболее часто применяемые в
клинической практике низкомолекулярные
гепарины
ДАЛЬТЕПАРИН (фрагмин) - суточная доза 5000 ME, при массе тела
выше 120 кг суточная доза 7500 ME. В клинических исследованиях
изучена суточная доза 5000 ME.
НАДРОПАРИН КАЛЬЦИЯ (фраксипарин) - суточная доза 5750 ME
(0,6 мл), при массе тела выше 120 кг суточная доза 7550 ME (0,8 мл).
ЭНОКСАПАРИН (клексан) - суточная доза 4000 ME (40 мг), при
массе тела выше 120 кг суточная доза 6000 ME (60 мг). В
исследованиях, в основном, показана эффективность 30-40 мг
эноксапарина

27.

Сравнение краткосрочного (7 дней) и
пролонгированного применения арикстры
(PENTIFRA-PLUS)
Частота
тромбозов, (%)
Кровоточивость,
(%)
2,5 мг 7 дней
2,7
0,6
2,5 мг 4
недели
0,3
2,4
Режим

28.

Частота смертей от ТЭ/1000 больных после
ортопедических операций
(обобщенные данные по A.Gordois et al., JTH, 2003,1)
Периоды
Смерти от ТЭ/1000 больных
Разница
Арикстра
Клексан
При выписке
1,8
3,7
1,9
На 30-й день
2,7
5,1
2,4
Через 1 год
3,8
6,9
3,1
Через 5 лет
3,9
7,1
3,2

29.

Частота клинически выраженных тромбоэмболий
в послеоперационном периоде у ортопедических больных
(обобщенные данные по A.Gordois et al., JTH, 2003,1)
Периоды
Число ТЭ/1000 больных
Разница
Арикстра
Клексан
При выписке
9,4
20,4
11,0
На 30-й день
20,6
35,6
15,0
Через 1 год
31,9
50,8
18,9
Через 5 лет
33,4
53,4
20,0

30.

Сравнительные свойства НМГ,
фондапаринукса и идрапаринукса
Свойства
Биоусвояемость
НМГ
Фондапаринукс
Идрапаринукс
80-90%
100%
100%
4
17
80
Xa и IIa
Ха
Ха
Да
Да
Да
Нейтрализация
фактором PF-4
Слабая
Нет
Нет
ГИТ-потенция
Низкая
Нет
Нет
Частичная
Нет
Нет
Нет
Слабый
Слабый
Полужизнь (часы)
Мишень
Почечный клиренс
Нейтрализация
протамин-сульфатом
Плацентарный
транспорт

31.

Сравнительная характеристика пентасахарида
Арикстра (фондапаринукс) и НМГ
Арикстра. Молекулярная масса 1728 Да.
1. В комплексе с АТ-III повышает инактивацию ф.Ха в 500 раз.
2. Переключаются со связанных (отработанных) молекул АТ-III на новые
свободные.
3. Не истощает АТ-III и не требует его возмещения.
4. Не связывается с ПФ-4 и не вызывает ГИТ.
5. 100% биоусвояемость.
6. Не метаболизируется, не выводится с мочой.
7. Полужизнь 15 - 20 часов, не дозозависима.
8. Селиктивная ингибиция фактора Ха (избирательность) и подавление
генерации тромбина
10. Синтетический препарат, безопасный по контаминации.
11. По 6и- и мультицентровым исследованиям в 4 раза эффективнее, чем
клексан
12. Первое введение через 6-8 ч после операции
Производитель: GlaxoSmithKline
(ГлаксоСмитКляйн)
ARIXTRA®
2,5 мг/сут (fondaparinux sodium)

32. Контроль за лечением НМГ

• Тест анти-Ха (тест анти-Ха-заключается
в измерении оставшегося Ха с
использованием специфического
хромогенного субстрата). Тест проводят
перед введением препарата.

33. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ