Клиническая фармакология: фармакокинетика и фармакодинамика

1. Клиническая фармакология: фармакокинетика и фармакодинамика

Доцент кафедры клинической фармакологии и
пропедевтики внутренних болезней, к.м.н.
Аникин Георгий Станиславович

2. Почему КЛИНИЧЕСКАЯ фармакология?

Не только исследование фармакокинетики и
фармакодинамики лекарств у конкретного
больного, но и:
1. Применение на практике доклинических и
клинических исследований новых ЛС,
2. Изучение межлекарственных взаимодействий и
взаимодействий ЛС с пищей.
3. Изучение индивидуальных, половых и
возрастных различий в реакции на ЛС,
4. Изучение реакции новых лекарств в организме
человека.
2

3. Основные понятия

Лекарство
Концентрация ЛС в
плазме крови
Распределение ЛС в
тканях
Концентрация ЛС в
месте действия
Метаболизм и
выведение ЛС
Фармакологический
эффект
Безопасность
Клинический эффект
Эффективность
ФК
ФД
3

4. Основные понятия для

Фармакодинамика
Фармакокинетика
4

5. Фармакокинетика

-
Введение ЛС (Путь введения)
Высвобождение из лекарственной формы
Абсорбция (всасывание)
Эффект первого прохождения лекарства
(пресистемный метаболизм в ЖКТ, печени)
- Распределение по организму в жидкостях
(межклеточной, клеточной и интерстициальной) и
достижение органа или системы ―мишени‖
- Связывание с белками
- Элиминация выведение (экскреция –печень,почки)
5

6. Биодуступность - показывает какая часть ЛС (%) при внесосудистом введении достигает системного кровотока и скорость, с которой

этот
процесс происходит
Абсолютная биодоступность
определяется как отношение AUC
препарата, введенного исследуемым
методом (перорально,
внутримышечно), к AUC при
внутривенном его введении.
Относительная
биодоступность – это
сравнение биодоступности
двух различных лекарственных
форм одного препарата.
Общая биодоступность отражает часть дозы
препарата, которая при приёме внутрь достигла
системного кровотока как в неизмененном виде,
так и в виде метаболитов, образовавшихся в
процессе всасывания («эффект первичного
прохождения», пресистемный метаболизм).
6

7. Фармакокинетические показатели

С(нг/мл)
8
7
Cmax
6
5,6
5
5
5
4,5
4
3,3
3
3
tmax
t1/2
2,82,5
2,2
2
t1/2
1,5
1
1,8
1,4
1,3
1
0,7
0,5
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0,8
0,7
0,5
0,3
0,18 0,08 0,06
0,04
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
7

8. AUC

Cmax
AUC
8

9. ФК показатели

Объем распределения (Vd) - условный
показатель, отражающий степень выхода
препарата из плазмы или сыворотки крови в
ткани.
Vd=
Общее количество ЛС веденного в организм
Концентрация ЛС в плазме крови
АСК – 8 литров
Диазепам 210 литров
Дигоксин – 600 литров
9

10. ФК показатели

Клиренс (CL)— скорость «очищения»
организма от лекарственного вещества.
10

11. Пути введения ЛС

11

12. Пути введения

12

13. Зависимость скорости высвобождения от формы ЛП

раствор
суспензия
капсула
таблетки
таблетки в оболочке
таблетки с контролируемым
(пролонгированным – напр.
микрокапсулирование) высвобождением
13

14.

Преимущества диспергируемых таблеток
Контролируемая дезинтеграция в 2 фазы:
Макроуровень
Равномерное расщепление
до микрочастиц за 10-30 секунд
Наполнитель препятствует поступлению
воды в центр микрочастицы
Нет дезинтеграции в полости рта
Активный ингредиент
↑pH
Микроуровень
Отсроченное поступление воды в каждую
микрочастицу
Замедленное высвобождение микрочастиц
в верхних отделах ЖКТ
Последующее быстрое отделение активных
ингредиентов от наполнителя в 12-перстной
кишке (непосредственно в «окне
всасывания»)
Устойчивая биодоступность независимо от
способа приема
Маскировка вкуса
Cortvriendt WR, Verschoor JS, Hespe W. Bioavailability study of a new amoxicillin tablet designed for several
modes of oral administration. Arzneimittelforschung. 1987 Aug;37(8):977-9.

15.

15

16.

16

17. Достижение равновесной концентрации

17

18. Кратность применения

18

19. Факторы, влияющие на скорость и объем всасывания

• Условия всасывания
• рН среды, из которой происходит всасывание
(время приема пищи)
• скорость кровотока в месте всасывания
• состояние слизистой (воспаление, атрофия)
• моторика ЖКТ (для приема внутрь)
• характер пищи (сорбент, растворитель)
• одновременный прием других ЛС
(взаимодействие)
19

20. Связь с белками плазмы

Более 95%
Варфарин
Менее 10%
Атенолол
Аторвастатин
Фелодипин
Амиодарон
Амикацин
Клонидин
Ганцикловир
Целекоксиб
Гентамицин
Диклофенак
Метопролол
20

21. Метаболизм ЛС

Ксенобиотик
Промежуточный
продукт
Коньюгат
21

22. Ферменты I фазы метаболизма

1. Гидролиз
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Карбоксилэстераза
Ацетилхолинэстераза
Псевдохолинэстераза
Парооксаназа
Пептидаза,
Эпоксидная гидролаза
2. Восстановление и окисление
1.
2.
3.
4.
5.
6.
CYP450
Альдегиддегидрогеназа
Дигидродиолдегидрогеназа
Молибденовые гидроксилазы
Ксантиндегидрогеназа и ксантиноксидаза
…….

23. CYP450 – основной фермент фазы I

24. Номенклатура

Цитохром P450,
семейство 2,
субсемейство C,
полипептид 9
CYP2C9 C430T
(Arg144Cys)
Возможные генотипы
*1/*1
*1/*2
*2/*2

25.

Семейство Функции
Названия
метаболизм лекарств и стероидов (особенно
CYP1
CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
эстрогена)
CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2
метаболизм лекарств и стероидов
CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2,
CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1
метаболизм лекарств и стероидов (включая
CYP3
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
тестостерон)
CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8,
CYP4
метаболизм арахидоновой кислоты
CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
CYP5
синтез тромбоксана A2
CYP5A1 (синтаза тромбоксана A2)
биосинтез желчных кислот, участие в
CYP7
CYP7A1, CYP7B1
метаболизме стероидов
CYP8A1 (синтез простациклина), CYP8B1 (биосинтез
CYP8
различные
желчных кислот)
CYP11
биосинтез стероидов
CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17
биосинтез стероидов, 17-альфа гидроксилаза CYP17A1
биосинтез стероидов (ароматаза,
CYP19
CYP19A1
синтезирующая эстроген)
CYP20
не установлены
CYP20A1
CYP21
биосинтез стероидов
CYP21A2
CYP24
биодеградация витамина D
CYP24A1
CYP26
гидроксилирование ретиноловой кислоты
CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27A1 (биосинтез желчных кислот), CYP27B1 (1-альфаCYP27
различные
гидроксилаза витамин D3, активирующая витамин D3),
CYP27C1 (функция не установлена)
7-альфа-гидроксилирование 24CYP39
CYP39A1
гидроксихолестерола
CYP46
холестерол 24-гидроксилаза
CYP46A1
CYP51
биосинтез холестерола
CYP51A1 (14-альфа деметилаза ланостерола)

26. Вклад в окисление ЛС изоферментов цитохрома Р-450

2%
4%
4%
CYP3A4
CYP2D6
9%
36%
CYP2C9
CYP2C19
9%
CYP1A2
CYP2E1
16%
CYP2B6
20%
CYP2A6

27. CYP1A1 и 1A2

Играют роль в активации канцерогенов.
Interdiscip Toxicol. 2008 Sep; 1(2): 160–168.
doi: 10.2478/V10102-010-0033-z

28. Снижена функция CYP1A2 у жителей Южной азии

• Потребление зиры и куркумы – ингибирует
активность CYP1A2,
• Потребление курение, капуста, брокколи и
цветная капуста, эхинацеи, инсулина активируют
данный фермент,
• Субстраты – антидепрессанты (амитриптиллин,
кломипрамин), галоперидол, клозапин,
оланзапин, кофеин, теофиллин, парацетамол.

29. Метаболизм кофеина

Курение и
наличие
«медленного»
генотипа
замедляет
метаболизм
кофеина

30. CYP2A6

• 4% - активности из всех ферментов P450,
• Эксрессируется в легких, трахее, слизистой
носа, тканях молочной железы,
• Играет ключевую роль в метаболизме
никотина и его метаболита котинина,
кофеина и некоторых химиопрепаратов.

31. Метаболизм никотина

Биомаркер
воздействия
табачного
дыма,
антидепрессант

32. Быстрые и медленные метаболизаторы 2A6

Быстрые
Медленные
*2,*4,*12,*1D-Y351H,*1A(51A) и *9
Большая потребность в
сигаретах,
Раннее начало курения,
Высокий риск никотиновой
зависимости
Низкий риск начала
курения,
Наименьшая потребность в
сигаретах,
Высокая эффективность
заместительной
терапии.

33. CYP2А6

Субстраты
Ингибиторы
Активаторы
Метил-трет-бутиловый
эфир
Нитрозамины,
Галотан,
Вальпроевая килота.
….
Флавоноиды грейпфрута,
Кетоконазол, изониазид,
прегабалин, габапентин.
Рифампицин,
фенобарбитал.

34. СYP2C9

Субстраты
Ингибиторы
Активаторы
НПВС: (целекоксиб,
лорноксикам,
диклофенак,
ибупрофен, напроксен,
кетопрофен и т.д.),
Фенитоин,
Флувастатин,
Производные
сульфонилмочевины
(глипизид,
глибенкламид,
глимепирид,
толбутамид, глибурид),
БРА (лозартан,
ирбесартан),
S-варфарин,
Силденафил,
Тербинафин
…
Сильные:
Флуконазол,
Вальпроеывая кислота
рифампицин
Умеренные
Амиодарон
Неспецифичные
Флувастатин

35. Риск гипогликемии при лечении глимепиридом

Наличие аллельного
варианта *2 или *3
мг/дл
Снижение уровня глюкозы на мг
глимепирида
Снижение активности
CYP2C9
Снижение метаболизма
глимепирида
Повышение его
концентрации
Гипогликемия
Indian J Pharm Sci. 2014 Jan;76(1):72-7.

36.

Диапазоны возможных колебаний
поддерживающей дозы варфарина в
зависимости от результатов ФГ тестирования
(инструкция, утвержденная FDA)

37.

Активный
метаболит
ЕЩЕ пример.. Лозартан…

38.

Лозартан
Изменение концентрации активного
метаболита в зависимости от генотипа
CYP2C9/
E-3174
Acta Pharmacol Sin. 2011 Oct;32(10):1303-8

39. Различия в активности CYP2C9 в моче здоровых добровольцев (по метаболическому отношению С лозартана/С E-3174 ) в зависимости от

генотипа CYP2C9
Лоз
+
флюк
p=0,007
Лоз
Лоз
+
флюк
CYP2C9*1/1
Лоз
+
сок
Лоз
CYP2C9*1/3+3/3
Сычев Д.А., Аникин Г.С. Раменская Г.В. 2011

40. CYP2С19

• Синтезируется преимущественно в печени,
есть в тонкой кишке.
• Наиболее изучен полиморфизм *2, *3, *17
• 3–5% европейцев и 15–20% азиатов –
медленные метаболизаторы.

41. CYP2C19

Субстраты
Ингибиторы
Активаторы
ТЦА
Противоэпилептические
препараты
ИПП,
Клопидогрел,
Циклофосфамид,
Гликлазид
Сильные:
Моклобемид,
Флувоксамин,
Флуконазол.
Рифампицин,
карамазепин.
Слабые
Топирамат,

42.

ГЕПАТОЦИТ
КЛОПИДОГРЕЛ
2-оксаклопидогрел
КЛОПИДОГРЕЛ
Не активные
метаболиты 85%
ЭПИТЕЛИОЦИТЫ
КИШЕЧНИКА
Механизм образования
активного метаболита
клопидогрела
ТРОМБОЦИТЫ
АКТИВНЫЙ
МЕТАБОЛИТ
Связывание с P2Y12
рецепторами на
тромбоцитах

43. Влияние CYP2D6 на эффект морфина в постоперационном периоде

102 пациента

44. CYP3A4

• Преимущественно расположен в печени и
тонкой кишке,
• Изучение полиморфизмов клинического
значения не имеет.

45. Клиренс

Скорость элиминации ЛС из организма.
CL=
CLпоч=
CLпеч=
CLдр=
Скорость элиминации
С
Скорость элиминациипоч
С
Скорость элиминациипеч
С
Скорость элиминациидр
С
CLобщ=CLпоч+CLпеч+CLдр
45

46. Расчет клиренса креатинина

46

47. Доза ЛС в зависимости от клиренса

Дабигатран
Ривароксабан
КК>50 мл/мин
150 мг 2 раза в
день
20 мг 1 раз в день
КК 30-50 мл/мин
110 мг 2 раза в
день
15 мг один раз в
день
КК 15-30 мл/мин
Противопоказан
Противопоказан
Апиксабан
5 мг 2 раза в
день
47

48.

Применение НОАК при
неклапанной ФП
Даби
Рива
КК>50 мл/мин
150 мг 2 раза в
день
20 мг 1 раз в
день
КК 30-50 мл/мин
110 мг 2 раза в
день
15 мг один раз в
день
КК 15-30 мл/мин
Противопоказан
Противопоказан
Особые группы
пациентов
Противопоказан
старше 75 лет
-
Апи
5 мг 2 раза в день
2 из 3:
• старше 80 лет
• Вес менее 60 кг,
• Креатинин > 133
мкмоль/л
• 2,5 мг 2 раза в
день.

49. Клиренс

Скорость элиминации ЛС из организма.
CL=
CLпоч=
CLпеч=
CLдр=
Скорость элиминации
С
Скорость элиминациипоч
С
Скорость элиминациипеч
С
Скорость элиминациидр
С
CLобщ=CLпоч+CLпеч+CLдр
49

50. ФАРМАКОДИНАМИКА

Молекулы мишени ЛС
– Рецепторы
• Мембранные (I, II и III типы)
• Внутриклеточные
– Иммуноглобулины,
– Ферменты
– Неорганические соединения
– Молекулы мишени чужеродных организмов
– Нерецепторные молекулы мишени
• Цитоплазматические ионные каналы
• Неспецифические белки и липиды ЦПМ.
50

51.

51

52. Виды действия лекарств

• Местное действие – изменения (анестезия, гиперемия, отек),
вызываемые на месте применения лекарства.
• Резорбтивное действие – эффекты (анальгезия, гипотензия,
противокашлевое действие), вызываемые после всасывания
лекарства в кровь и проникновение к циторецепторам.
• Прямое (первичное) действие – эффекты, вызванные
действием лекарства на клетки органов (мочегонный,
кардиотонический эффекты).
• Косвенные (вторичные) эффекты – изменение функций органа
через действие на другие органы, функционально связанные с
первым. Сердечные гликозиды, усиливая работу сердца,
оказывают мочегонное действие. Рефлекторное действие –
изменение функции органа при действии на чувствительные
нейроны (рвотный, желчегонный, слабительный эффекты).
20

53. Типы рецепторов

Время эффекта: мс
Пример:
N-холинорецепторы
ГАМКА-рецепторы
Глутаматные рец.
Глициновые рец.
Время эффекта: секунды
Пример:
Альфа, бета-адренорецепторы,
М-холинорецепторы
Опиатные, аденозиновые, гистаминовые рец.
И др.
Время эффекта:часы
Пример:
Рецепторы инсулина,
ФР тромбоцитов
Время эффекта: часы
Пример:
Рецепторы
глюкокортикоидных и
тиреоидных гормонов
17

54. Ферменты

Тканевые РАС
Гуморальная РАС
Ангиотензиноген
Нерениновый путь
• t-PA
• Катепсин G
• Тонин
Ренин
Ангиотензин I
Блокаторы
рецепторов АТ-II
(БРА)
Путь не через АПФ
• Химазы
• CAGE
• Катепсин G
АПФ
Ингибиторы АПФ
Ангиотензин II
БРА
AT1 рецептор
AT2 рецептор
Адаптировано по McConnaughey et al. J.Clin Pharmacol 1999, 39, 547-59
54

55. Ферменты

Поражение ЖКТ
Арахидоновая кислота
ЦОГ-1
ЦОГ-2
нс - НПВП
физиологическая
индуцируемая
ЦОГ-2 -ингибиторы
Слизистая ЖКТ
Простагландины
Тромбоциты
Тромбоксаны
Простагландины,
участвующие в
возникновении
боли и воспаления
Простагландины, отвечающие за физиологические реакции;
Не играют значимой роли в воспалительной реакции
Защита слизистой
оболочки ЖКТ
Гемореология
Уменьшение боли и
воспаления
Основные нежелательные явления НПВП
55

56. Неорганические соединения

• Антациды
• Комплексоны (ЭДТА)
56

57. Нерецепторные молекулы-мишени

• Ингибиторы ионных каналов:
Дигидропиридины
Фенилалкиламины
Бензодиазепины
57

58. Иммуноглобулины

• Антитела,
• Гликопротеины MHC I и MHC II,
И др..
58

59. Молекулы-мишени чужеродных организмов

• 30S- и 50S-субъединицs рибосомы
бактерий,
• Топоизмераза II и IV.
• ….
59

60. Реакция организма на введение ЛС

Ожидаемый фармакологический эффект,
Гиперреактивность,
Толерантность,
Идиосинкразия,
Тахифилаксия.
60