Общая фармакология. Понятие фармакокинетики

1. Общая фармакология

2. Вопросы

1. Понятие фармакокинетики.
2. Пути введения ЛВ в организм
3. Всасывание лекарственных веществ.
4. Распределение лекарственных средств в
организме. Биологические барьеры.
Депонирование
• 5. Понятие о биотрансформации.
• 6. Выведение лекарственных веществ из
организма.

3. Фармакокинетика

• Фармакокинетика – раздел фармакологии
изучающий пути поступления,
распределения, биотрансформации и
выведения лекарств из организма человека

4. Пути введения ЛВ

• Энтерально - через пищеварительный
тракт: перорально, сублингвально,
трансбуккально, ректально
• Парентерально - минуя пищеварительный
тракт: инъекционно), местно, ингаляционно
• Хроническое введение - имплантируемые
дозаторы и помпы

5. Пероральное введение

- Слизистая оболочка желудка имеет
большую толщину, малую всасывающую
поверхность, высокое электрическое
сопротивление и покрыта слизью
- Эпителий кишечника тонкий, низкое
электрическое сопротивление,
значительная всасывающая поверхность
(120 м.кв). В основном всасывание
происходит в кишечнике

6. Всасываемость ЛВ

- Зависимость всасывания слабых
электролитов от рН среды
- Зависимость всасывания от характера
содержимого ЖКТ
- Зависимость всасывания от
интенсивности моторики ЖКТ

7. Трансбуккальное введение

- Достоинства: ЛВ попадает в систему
верхней полой вены (большой круг
кровообращения) минуя ЖКТ и
печень; быстрое наступление эффекта
(быстрее, чем при приёме внутрь)
- Недостатки – часто неприятный вкус
и/или запах

8. Ректальное введение

• при невозможности приёма внутрь (рвота,
бессознательное) состояние.
• 50% всасывается в систему нижней полой вены,
минуя печень, 50% - в систему воротной вены и
частично инактивируется в печени
- неудобство использования (микроклизмы),
короткое время контакта, малая всасывающая
поверхность, раздражение слизистой

9. Инъекционное введение

• Подкожно – стерильный изотонический водный или масляный
раствор ЛС в объёме 1-2 мл. Физиологические значения рН.
Отсутствие раздражающего и вазоконстрикторного действия. Эффект
через15-20 минут.
• Внутримышечно– стерильные изотонические водные,
масляные растворы и суспензии ЛВ. Максимальный
объём 10 мл. Эффект через10-15 минут.
• Внутривенно – стерильный водный раствор или жировая
ультраэмульсия заводского изготовления. Допустимо
введение гипертонических растворов и средств со слабым
раздражающим действием. Эффект в 5-10 раз сильнее, чем
при приёме внутрь, наступает быстро.

10. Всасывание ЛС

• Процесс поступления ЛВ из места введения
в кровь
• Зависит от пути введения, растворимости в
липидах и ионизации (при введении через
ЖКТ), скорости кровотока в месте введения

11. Основные механизмы всасывания:

- Пассивная диффузия - - липофильные вещества
- Облегченная диффузия - вещества пересекают
мембрану путем взаимодействия с транспортными
белками по градиенту концентрации - крупные полярные
молекулы, заряженные ионы
- Фильтрация – гидрофильные вещества
- Активный транспорт - моносахариды, аминокислоты
- Пиноцитоз – белки, углеводно-белковые комплексы.

12. Свойства простой диффузии

• Простая диффузия – это свободное
перемещение молекул и ионов в
направлении градиента концентрации
• Диффузия происходит по
электрохимическому градиенту
• Скорость диффузии линейно зависит от
градиента концентрации вещества
• На диффузию не расходуется энергия.

13. Облегченная диффузия

• При облегченной диффузии вещества пересекают
мембрану путем взаимодействия с
транспортными белками. Крупные полярные
молекулы транспортируются белкамипереносчиками, а заряженные ионы — белками
трансмембранных каналов.
• Диффузия происходит по электрохимическому
градиенту.

14. Фильтрация

• Происходит через поры клеточной
мембраны с током воды
• Возможна для нейтральных молекул с
небольшой массой– обусловлено
размером пор и зарядом
(мочевина, тиомочевина, глюкоза)

15. Активный транспорт

• Активный транспорт - перенос вещества через
клеточную или внутриклеточную мембрану или
через слой клеток, протекающий против
градиента с затратой свободной энергии
организма.
• Транспортные системы
• Против градиента концентрации
• С затратой энергии макроэргов
• Переносятся аналоги метаболитов и эндобиотики
(например, йод)

16. Пиноцитоз

• Пиноцитоз – это захват клеточной
поверхностью и поглощение клеткой ЛВ.
• Переносимое вещество контактирует с
поверхностью мембраны клетки,
образуется вакуоль, которая разрывается и
ЛВ поступает внутрь клетки
• Полипептиды и другие
высокомолекулярные вещества

17. Распределение ЛВ

• Распределение ЛВ - проникновение и накопление
ЛВ в различных тканях, органах и жидких средах
организма. Степень накопления ЛВ в тканях в
конечном итоге определяет выраженность
фармакодинамического эффекта;
• Гидрофильные полярные ЛВ – распределяются
неравномерно, не проникают через барьеры
организма (ГЭБ, плацентарный и др.);
• Липофильные неполярные ЛВ - распределяются
равномерно, проникают через барьеры организма

18. Показатели распределения

• Стационарная (равновесная) концентрация (Css)
– концентрация ЛВ, которая установится в плазме
крови при поступлении его в организм с
постоянной скоростью.
• При прерывистом введении (приёме) ЛС через
одинаковые промежутки времени в одинаковых
дозах выделяют максимальную (Css max) и
минимальную (Css min) равновесные
концентрации.

19. Факторы, влияющие на распределение ЛС

• Интенсивность регионарного
кровотока
• Степень связывания ЛВ с белками
плазмы крови и тканевыми
структурами
• Растворимость ЛВ в липидах

20. Депонирование

• Обратимое связывание с белками,
фосфолипидами и нуклеопртеинами клеток;
• Постепенное высвобождение в кровь;
• Распределение по другим органам и тканям

21. Биотрансформация

• Биотрансформация – изменение
химической структуры лекарственных
веществ, их физико-химических свойств
ЛВ под действием ферментов.

22. Типы метаболизма

• Несинтетические – метаболическая
трансформация:
- Микросомальные – реакции, катализируемые
ферментами эндоплазматического ретикулума
(ЭР)
- Немикросомальные – участвуют ферменты
другой локализации
• Синтетические – конъюгация с эндогенными
субстратами или некоторыми химическими
группировками

23. Микросомальная биотрансформация

• Органы, в которых происходит
биотрансформация: печень (в основном),
почки, плазма крови, другие ткани
(например, стенка кишечника);
• Подвергаются прежде всего липофильные
ЛВ
• Связываются с одним из цитохромов Р450

24. Влияние ЛВ на активность микросомальных ферментов

• Ингибиторы метаболизма – снижают активность
микросомальных ферментов: левомицетин,
эритромицин, тетрациклин, индометацин…
• Индукторы метаболизма – повышают активность
микросомальных ферментов: этанол, кофеин,
никотин… Индукторы усиливают не только
метаболизм ЛВ в печени, но и их выведение с
желчью. В том числе и самих индукторов.

25. Немикросомальная биотрансформация ЛВ

• Происходит главным образом в печени, но может
и в плазме крови и др. тканях
• Все виды конъюгации (кроме глюкуронидной),
восстановления и гидролиза ЛВ
• Небольшое количествово ЛВ, но в т.ч.
Ацетилсалициловая кислота, сульфаниламиды
• Некоторые ЛВ биотрансформируются уже в
стенке кишечника при всасывании

26. Конъюгация ЛВ

• С глюкуроновой кислотой – также под
влиянием микросомальных ферментов
• Один из основных путей трансформации
карбоновых кислот, спиртов, фенолов,
эстрогенов, глюкокортикоидов,
прогестерона, наркотических анальгетиков,
салицилатов, барбитуратов, антибиотиков и
мн.др.

27. Биодоступность ЛС

• Часть принятой внутрь дозы ЛВ, которая
достигла системного кровотока в
неизменном виде и в виде активных
метаболитов, образовавшихся в процессе
всасывания и в результате пресистемного
метаболизма

28. Факторы, влияющие на биодоступность

• Путь введения ЛС (при внутривенном
введении 100%)
• Индивидуальные особенности организма,
состояние ЖКТ, ССС, печени, почек
• Биофармацевтические факторы – ЛФ, её
состав, особенности технологии
производства

29. Выведение ЛС

• Выведение – элиминация – процесс
удаления ЛВ из организма, который
включает в себя его нейтрализацию
(биотрансформацию или метаболизм)
и собственно экскрецию

30. Параметры выведения

• Константа скорости элиминации Kel –
скорость исчезновения ЛВ из организма
путём биотрансформации и выведения
• Период полувыведения Т1/2 – время,
необходимое для уменьшение вдвое
концентрации препарата в плазме крови.

31. Период полувыведения Т1/2

• О выведении ЛВ из организма судят по
Т1/2: за один Т1/2 из организма выводится
50% ЛВ, за два – 75%, за три – 90%. Т1/2
служит в основном для определения
интервала дозирования ЛС и промежутка
времени, необходимого для достижения его
равновесной концентрации в крови –
обычно это 3-5 Т1/2

32. Пути выведения

• Почечная экскреция – основной путь
элиминации
• Печёночная экскреция – элиминация ЛВ и
их метаболитов с желчью
• Другие пути – с выдыхаемым воздухом,
потом, слюной, слёзной жидкостью

33. Понятие клиренса

• Общий клиренс ЛС (Clt) – объём плазмы
крови, очищаемый от лекарств за единицу
времени (мл/мин) за счёт выведения
почками, печенью и др. выделительными
органами.
• Почечный клиренс – выведение с мочой
(Clr)
• Внепочечный клиренс – выведение другими
путями, прежде всего с желчью (Cler)

34. Почечная экскреция

• Элиминируются преимущественно гидрофильные
ЛВ, т.к. они хорошо растворяются в моче. ЛВ
экскретируются в неизменном (активном) виде.
• Липофильные ЛВ экскретируются почками в
неактивном состоянии виде водорастворимых
метаболитов.
• Основные механизмы почечной экскреции:
клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и
канальцевая реабсорбция.

35. Клубочковая фильтрация

• Пассивная экскреция ЛВ почками в просвет
проксимальных канальцев.
• Зависит от:
- Молекулярной массы ЛВ; связывание с
белками плазмы затрудняет фильтрацию,
фильтруется несвязанная часть
- Функциональная способность почек,
маркер – клиренс эндогенного креатинина.

36. Канальцевая секреция

• Клетки проксимальных канальцев
способны активно переносить
заряженные частицы из плазмы в
канальцы. Между ЛВ возможна
конкуренция за связывание
переносчиками.

37. Канальцевая реабсорбция

• Обратное всасывание (реабсорбция) и
возвращение в плазму крови некоторых ЛВ
из просвета канальцев почек.
• Экскреция замедляется, Т1/2 удлиняется.
• Существенно влияет рН: кислые ЛВ
быстрее экскретируются при щелочной
реакции, основания – при кислой

38. Энтеропечёночная циркуляция

• ЛВ с высокой молекулярной массой
экскретируются с желчью – пассивно,
либо путём активного транспорта.
• В кишечнике под действием
микрофлоры или ферментов могут
превращаться в другие соединения и
реабсорбироваться.

39. Фармакологическая активность метаболитов

• Могут иметь фармакологическую активность и
при этом обладать свойствами основного ЛВ и
усиливать эффект
• Могут обладать другими фармакологическими
свойствами и даже вызывать токсические реакции
• Иногда ЛС содержит ЛВ в виде «пролекарства»,
которое при метаболизме превращается в
активный метаболит и оказывает эффект,
свойственный данному ЛС.
• Важно для повышения биодоступности ЛВ с
высоким пресистемным метаболизмом

40. Фармакодинамика

• Фармакодинамика - совокупность
эффектов лекарственного вещества и
механизмов его действия

41. Виды действия ЛВ

Местное – действие
вещества, возникающее в
месте его нанесения
Обволакивающее
Местное анестезирующее
Прямое –
реализуется
непосредствен
но на месте
контакта ЛВ с
тканью
Резорбтивное - действие
вещества, развивающееся
после его всасывания.
Рефлекторное действие - действие,
которое возникает при стимуляции ЛВ
рецепторов афферентного звена
рефлексов

42. Мишени для действия ЛВ:

Специфические рецепторы
Ионные каналы
Ферменты
Транспортные системы
Гены

43. Специфические рецепторы:

• Рецепторы – это функционально активные макромолекулы и их
фрагменты, существующие в организме для эндогенных лигандов
(медиаторов, гормонов и т.п.), с которыми могут взаимодействовать
ЛВ.
• Типы рецепторов:
- сопряженные с ионными каналами ( Н-холинорецепторы, ГАМКарецепторы, глутаматные рецепторы);
- сопряжённые с G-белками (М-холинорецепторы, адренорецепторы и
др.);
- сопряженные с ферментами (рецепторы инсулина, ряда факторов
роста);
Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, G-белками и ферментами
– внеклкточные.
- регулирующие транскрипцию ДНК (внутриклеточные), рецепторы
стероидных и тиреоидных гормонов.

44. Взаимодействие ЛВ с рецепторами

Агонисты - вещества, которые обладают аффинитетом и
внутренней активностью при взаимодействии со
специфическими рецепторами.
Аффиность(сродство) – способность вещества связываться
с рецептором.
Аффинитет – прочность связывания вещества с рецептором
Внутренняя активность – способность вещества при
связывании со специфическими рецепторами
стимулировать их и вызывать эффект.
Антагонисты - вещества, которые обладают аффинитетом к
специфическим рецепторам, не имеют внутренней
активности и препятствуют действию на рецепторы
эндогенных лигандов и агонистов.

45. Агонисты

• Полные агонисты – вещества, обладающие
высокой внутренней активностью,
вызывают максимальную стимуляцию и
максимальную реакцию
• Частичные агонисты – вещества,
обладающие низкой внутренней
активностью, вызывают при стимуляции
специфических рецепторов реакцию
меньшую, чем максимальная

46. Антагонисты

• Внутренняя активность отсутствует (= 0)
• Конкурентные антагонисты – занимают те же
рецепторы, что и агонисты
• Неконкурентные антагонисты – занимают другие
участки макромолекулы, не относящиеся к
специфическому рецептору но взаимосвязанные с ним
• Агонисты-антагонисты – ЛВ, стимулируют одни и
блокируют другие подтипы рецепторов данного вида
(например опиоидные рецепторы).
• Частичные агонисты – антагонисты полных агонистов.

47. Влияние различных факторов на фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ

Свойства ЛВ
Свойства организма
Режим назначения ЛВ
Взаимодействие ЛВ

48. Свойства ЛВ

• Химическое строение, физико-химические и
физические свойства ЛВ
- Форма и размер молекул, наличие и расположение
функциональных групп.
- Молекула и рецептор должны быть
комплементарны друг другу
- Сила притяжения противоположных зарядов
обратно пропорциональна расстоянию между
ними в соответствующей степени

49. Свойства ЛВ

• Дозы и концентрации
Дозы терапевтические – используют для лечения:
- минимальная терапевтическая доза (пороговая) вещества – вызывает
минимальный терапевтический эффект);
- средняя терапевтическая доза вещества – оказывает у большинства
больных необходимое терапевтическое действие;
- максимальная терапевтическая доза вещества – может быть назначена
без вреда для больного. Назначается в тех случаях, когда средние
дозы не вызывают необходимого действия.
Диапазон доз от минимальной терапевтической до максимальной
называется широтой терапевтического действия.
• Токсические дозы – оказывают токсическое действие на организм;
• Летальные дозы – вызывают смертельный исход

50. Дозы и концентрации

• Разовая доза - количество ЛВ на один приём (pro
dosi)
• Суточная доза – в сутки
• Курсовая доза – на курс
• Ударная доза – для быстрого создания высокой
(терапевтической) концентрации вещества
• Поддерживающая доза – для поддержания
терапевтической дозы
Выражаются дозы в весовых единицах – граммах
или долях грамма; для более точной дозировки – в
пересчёте на килограмм мг/кг, мкг/кг

51. Свойства ЛВ

• Лекарственные формы – при включении
ЛВ в различные ЛФ должен сохраняться
характер его действия.
• ЛФ – оказывают на скорость наступления
действующего вещества, место и скорость
всасывания, скорость наступления эффекта

52. Свойства организма

• Видовые особенности. Кролики легко переносят смертельные
для человека дозы атропина.
• Этнические особенности.
У лиц монголоидной расы чаще
встречается недостаточность альдегиддегидрогеназы и, как следствие, их
чувствительность к этанолу выше чем у европейцев.
• Возраст.
У детей с бронхиальной астмой -адренэргические агонисты
малоэффективны.
• Пол. Элиминация многих лекарств у мужчин происходит быстрее, чем у
женщин.
• Состояние организма. При заболеваниях ЖКТ снижается скорость и
степень всасывания ЛВ.
• Генетические факторы. Индивидуальная чувствительность
людей к ЛВ.

53. Пути введения лекарств.

• От пути введения зависит характер
действия лекарств.

54. Режим назначения ЛВ

• Повторное назначение ЛВ.
• Комбинированное применение.
• Взаимодействие ЛВ.

55. Повторное введение ЛВ

• Привыкание
• Тахифилаксия
• Лекарственная зависимость
• Кумуляция

56. Привыкание и тахифилаксия

• Привыкание - ослабление действия ЛВ,
необходимость увеличения дозы ЛВ для
получения прежнего эффекта
• Тахифилаксия это снижение эффекта
(снижение чувствительности к) ЛВ после
его введения (при его повторных
введениях) с небольшими интервалами

57. Лекарственная зависимость

• Лекарственная зависимость - состояние психическое, а
иногда также физическое, являющееся результатом
взаимодействия между живым организмом и препаратом и
характеризующееся поведенческими и другими
реакциями, которые всегда включают желание принимать
препарат на постоянной или периодической основе, для
того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без
приёма препарата.
• Толерантность — снижение чувствительности к
препарату после его повторного употребления; при этом
требуется повышение дозы препарата, для того чтобы
вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее при
приёме меньшей дозы.

58. Кумуляция

• Кумуляция это усиление действия ЛВ при
его повторных введениях, связанное с
накоплением ЛВ (материальная К) или его
эффекта (функциональная К)
• Виды кумуляции: материальная,
функциональная
• Материальная кумуляция – накопление в
организме ЛВ при его повторных введениях

59. Взаимодействие ЛВ

Взаимодействие ЛВ – изменение эффекта ЛС (количественное или
качественное) при одновременном или последовательном применении
2-х или более ЛВ.
• Терапевтическая целесообразность:
- усиливается терапевтический эффект одного из ЛВ или всех, участвующих во
взаимодействии (ингибиторы АПФ+диуретики)
- снижается побочное действие каких-либо ЛВ, участвующих во взаимодействии
(СГ+препараты K+)
- повышается действие и снижаются побочные эффекты (леводопа+карбидопа)
- лечение отравлений ЛВ и ядами (наркотические анальгетики+налоксон,
ФОС+атропин)
• Терапевтическая нецелесообразность (несовместимость ЛВ):
- снижается действие одного из ЛВ
- повышается побочное, токсическое действие ЛВ

60. Взаимодействие ЛВ

1.Фармакологическое
взаимодействие - после введения ЛВ в организм
1. фармакокинетика (количественный эффект)
2. фармакодинамика (качественный эффект)
3. химическое, фармакохимическое
взаимодействие в средах организма
4. изменение условий, в которых действует ЛВ под
влиянием других ЛВ

61. Взаимодействие ЛВ

Фармацевтическое взаимодействие до
введения ЛВ в организм - при производстве,
хранении, смешивании в шприце. Практически
всегда нецелесообразно

62. Взаимодействие на этапе всасывания ЛВ

- изменение pH желудка (влияние на ионизацию и
растворение веществ)
- изменение скорости опорожнения желудка (ЛВ,
всасывающиеся в кишечнике)
- изменение перистальтики кишечника
- образование неактивных комплексов
- адсорбция веществ на поверхности частиц других ЛВ
- угнетение активности транспорта через слизистую
кишечника (практически все водорастворимые
витамины)
- взаимодействие при парентеральном введении

63. Взаимодействие на этапе транспорта, депонирования, распределения ЛВ.

ЛВ могут вытеснять друг друга из связи с
белками крови, при этом действие
освобожденных ЛВ повышается
(повышение концентрации свободной
фракции);
- возможно его токсическое действие;
- повышение фармакологического эффекта.

64. Взаимодействие на этапе биотрансформации.

Метаболизм ЛВ (повышение
гидрофильности) осуществляется в
основном в печени, следовательно
сочетание ЛВ+индукторы СМО вызывает
снижение терапевтического действия
ЛВ+ингибиторы СМО – повышение
терапевтического действия.

65. Взаимодействие на этапе выведения ЛВ

• Повышение/снижение выведения ЛВ
почками при изменении pH мочи другими
ЛВ.
• Вещества не подвергаются реабсорбции,
т.к. утрачивают липофильность.
• Угнетение первым ЛВ канальцевой
секреции другого ЛВ

66. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС.

• Синергисты – повышение действия друг
руга.
• Антагонисты – снижение действия друг
друга.
• Синергоантагонисты – один эффект
повышается, другой снижается.
• Например, взаимодействие ЛВ, влияющих
на синаптическую передачу нервных
импульсов:

67. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС

• Синергизм – однонаправленное действие двух или
нескольких ЛВ, при котором наблюдается более
выраженный фармакологический эффект, чем у
каждого вещества в отдельности
- суммированный (аддитивный) – равен сумме
эффектов различных ЛВ;
- потенцированный – общий эффект комбинации
превышает сумму эффектов отдельных веществ.

68. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС

• Антагонизм – уменьшение или полное устранение
фармакологического эффекта одного вещества другим при
их совместном применении
- прямой функциональный антагонизм (конкурентный0 –
ЛВ оказывают противоположное действие;
- косвенный функциональный антагонизм –ЛВ оказывают
противоположное влияние на работу какого-либо органа,
их действие реализуется по разным механизмам;
- физический антагонизм – возникает в результате
физического взаимодействия ЛВ;
- химический антагонизм – наступает в результате
химической реакции между ЛВ и образуются неактивные
соединения

69. Взаимодействие ЛВ в средах организма

• Происходит связывание веществ друг с другом.
Например, гепарин+протамина сульфат→снижение активности и
увеличение скорости выведения гепарина из организма.
• антидотная терапия
• подготовка к хирургической операции
• Изменение условий действия ЛВ.
Например гастропротекторы (сукралфат) должен действовать в очень
кислой pH желудка→при повышении pH его активность снижается

70. Несовместимость ЛВ

Несовместимость – снижение, потеря или
извращение лечебного эффекта ЛС или
повышение их побочного или токсического
действия.
- фармакологическая - несовместимость
ЛВ во внутренних средах организма;
- фармацевтическая - несовместимость
ЛВ с друг другом, несовместимость в
растворах

71. Побочное и токсическое действие ЛВ

• Побочное действие – не желательное
действие ЛВ при применении его в
терапевтической дозе
• Токсическое действие ЛВ – действие,
вызывающее существенные осложнения

72. Классификация побочного действия ЛВ

• Побочные эффекты, связанные с фармакологическими
свойствами лекарственных средств.
• Токсические осложнения, обусловленные абсолютной или
относительной передозировкой лекарственных веществ.
• Вторичные эффекты, обусловленные нарушением
иммунобиологических свойств организма (ослабление
иммунных реакций, дисбактериоз, кандидомикоз).
• Аллергические (иммунологические) реакции
немедленного и замедленного типов.
• Идиосинкразия – реакции, связанные с различными
дефектами ферментов.
• Синдром отмены, наблюдающийся после прекращения
длительного лечения некоторыми лекарственными
препаратами.

73. Токсическое действие ЛВ

• Тератогенное действие – действие ЛВ во время
беременности, которое приводит к возникновению
врождённых уродств (в первые 3 месяца беременности)
• Эмбриотоксическое действие это неблагоприятное
действие на эмбрион, не сопровождающееся развитием
врождённых уродств
• Фетотоксическое действие это неблагоприятное
действие на плод, не приводящее к развитию врождённых
уродств (во 2-3 триместре беременности)
• Мутагенное действие ЛВ это повреждение генетического
аппарата, приводящее к изменению генотипа потомства