Болезни с наследственной предрасположенностью

1. Болезни с наследственной предрасположенностью

2.

Болезни с наследственной
предрасположенностью (многофакторные
заболевания, мультифакториальные,
полигенные)-болезни, проявления клинических
симптомов которых возникают только в
результате совместного действия некоторого
числа генетических и средовых факторов.
Около 10% населения страдает
мультифакториальными болезнями.
Эта патология вносит основной вклад не только
в структуру заболеваемости, но и смертности
взрослых и детей.

3.

• Доказана существенная роль генетических
факторов в возникновении эссенциальной
гипертонии, сахарного диабета,
бронхиальной астмы, атеросклероза,
некоторых форм рака, врожденных
пороков развития и др.

4.

• Чем выше наследственная предрасположенность
и больше вредных воздействий среды, тем выше
вероятность заболеть тем или иным
заболеванием.
Болезни с наследственным предрасположением
имеют свои особенности:
1. Клиническая картина болезней с наследственным
предрасположением имеет непрерывные
клинические переходы - характерно различие в их
проявлении и тяжести течения в зависимости от пола
и возраста.
2. Их повышенная частота в определенных семьях
(накопление), которая обусловлена генетической
конституцией семьи.

5. Проблемы БНП :

1. Трудности выявления роли
наследственных факторов в их развитии;
2. Сложность реализации наследственной
предрасположенности, обусловленной
тем, что для манифестации данной группы
болезней необходимо тесное
взаимодействие факторов генетической
предрасположенности и внешней среды.

6. Разработка и внедрение новых, высокотехнологичных способов анализа генома человека дали возможность определять нарушение

структуры генов во всех
хромосомах.
Высокотехнологичные способы анализа генома
человека:
1. Полногеномное секвенирование генома
человека.
2. Хромато–масс–спектрометрия,
высокоэффективная хроматография, тандемная
масс-спектрометрия;
3. Цитогенетический анализ
4. Молекулярно–генетический анализ

7.

5. Специальные методы молекулярно–
цитогенетического анализа (различные варианты
методов гибридизации in situ (FISH–метод),
сравнительная геномная гибридизация (СGH) и
методов микрочип–технологий для диагностики
субмикроскопических вариаций и повторов,
полимеразной цепной реакции (ПЦР), методов
спектрального анализа хромосом и их фрагментов,
новых методов секвенирования ДНК (метод нанопор).
Это дало возможность выявления новых, неизвестных
мутаций и идентификации известных мутаций, а
также выявлять однонуклеотидные замены (SNP)полиморфизмы.

8.

Гены предрасположенности – это гены,
наследственные варианты (полиморфизмы)
которых совместимы с жизнью, но при
воздействии неблагоприятных факторов
среды могут стать причиной различных
заболеваний – бронхиальная астма,
сахарный диабет, гипертоническая болезнь,
атеросклероз, остеопороз, опухоли,
тромбофилии и др.

9.

Для многих МФЗ уже известны такие гены.
Сочетание генов для каждой конкретной нозологии
называется генная сеть.
В каждой из таких сетей выделяют главные
(центральные) гены, обеспечивающие координацию
функций остальных элементов, и дополнительные
(вспомогательные) гены, называемые иногда «гены–
модификаторы», которые ускоряют и усугубляют
патологический процесс.
Составление генной сети для каждого
мультифакториального заболевания, идентификация
в ней центральных генов и генов–модификаторов,
анализ ассоциации их полиморфизмов с конкретным
заболеванием, разработка на этой основе комплекса
профилактических мероприятий для конкретного
пациента составляет стратегическую основу нового,
быстро развивающегося направления –
предиктивной (предсказательной) медицины.

10. Гены предрасположенности разделяют на гены «внешней среды», гены–«триггеры» и гены клеточных рецепторов.

Гены «внешней среды» - гены, ответственные за
метаболизм, деградацию, детоксикацию и выведение
ксенобиотиков. Полиморфные варианты этих генов
определяют индивидуальные реакции организма на
различные вредные факторы внешней среды (токсины,
лекарства, канцерогены, экзотоксины и др.) и уровень
их биотрансформации.
• Гены, кодирующие ферменты детоксикации имеют
существенные популяционные и расовые вариации,
связанные с исторически сложившимися традициями,
различиями в потреблении продуктов питания,
географической среды обитания, с эпидемиями
инфекционных болезней и др.

11. Гены-«триггеры» и гены рецепторов

• кодируют специфические белки рецепторов клеточных
мембран или ферментов, играющих ключевую роль во
многих метаболических процессах.
• Полиморфные варианты этих генов вызывают образование
белков (ферментов), нарушающих внутриклеточный
транспорт метаболитов либо приводящих к накоплению
токсических продуктов.
• Неблагоприятные вариантов этих генов имеет существенное
значение для таких заболеваний, как аутоиммунные процессы,
лекарственная непереносимость, болезнь Паркинсона,
патология легких, различные опухоли, спровоцированные
действием канцерогенов, и др.

12.

С помощью модели главного гена удалось
выделить формы, имеющие моногенное
наследование.
Из группы гиперлипидемий, приводящих к
ишемической болезни сердца была выделена
семейная гиперхолестеринемия, обусловленная
мутацией в гене рецептора липопротеинов
низкой плотности, в группе эссенциальной
гипертензии идентифицировано 4 моногенных
варианта, а при инсулиннезависимом сахарном
диабете обнаружено 6 генетических вариантов
взрослой формы заболевания у молодых.

13.

В основе наследственной
предрасположенности к болезням лежит
широкий генетический полиморфизм
популяций человека по ферментам,
структурным и транспортным белкам,
антигенам.
Полигенная предрасположенность
определяется сочетанием аллелей нескольких
генов, их определенной комбинацией при
провоцирующем влиянии внешнесредовых
факторов.
Идентификация этих генов и их аллелей весьма
затруднительна. Но они определяют и
формируют мультифакториальные болезни.

14.

Многофакторные болезни могут возникать
внутриутробно (врожденные пороки развития)
или в любом возрасте постнатального развития.
Чем старше индивид, тем больше вероятность
развития у него многофакторного заболевания.
Большинство многофакторных болезней с
генетической точки зрения являются
полигенными, т.е. в их формировании участвуют
несколько генов.

15. Врожденные пороки развития

формируются внутриутробно к
моменту рождения и
диагностируются в самые ранние
периоды постнатального
онтогенеза.
Их развитие - результат
взаимодействия многочисленных
генетических факторов с
неблагоприятными материнскими
факторами или факторами среды
(тератогены) в период развития
плода. Они встречаются в
популяциях человека по каждой
нозологической форме нечасто, но
суммарно - у 3-5% популяции.

16.

Психические и нервные болезни, а
также соматические болезни,
относящиеся к группе
многофакторных заболеваний,
являются полигенными
(генетически гетерогенными), но
развиваются во взаимодействии с
факторами внешней среды в
постнатальном периоде онтогенеза
у взрослых.
Эта группа относится к социально
значимым распространенным
болезням: сердечно-сосудистые
(инфаркт миокарда, артериальная
гипертензия, инсульт),
бронхолегочные (бронхиальная
астма, хронические обструктивные
заболевания легких), психические
(шизофрения, биполярный психоз),
злокачественные
новообразования.

17. Причины болезней с наследственной предрасположенностью

1. Многофакторные
заболевания представляют
собой результат сложного
взаимодействия генетических и
внешнесредовых факторов,
причем и те, и другие
многочисленны.
2. В популяции эти факторы
распределяются и
комбинируются случайным
образом.
3. Эти факторы действуют
аддитивно, т.е. их суммарный
эффект на болезнь
теоретически равен сумме
эффектов каждого из них в
отдельности.

18. Близнецовые исследования

С помощью близнецового
метода проведены
многочисленные исследования
природы предрасположенности
ко многим заболеваниям, в том
числе к сердечно-сосудистым
болезням.
Во всех случаях
конкордантность (сходство
близнецов по анализируемому
признаку) монозиготных
близнецов выше, чем
дизиготных.
Результаты исследований
предрасположенности к сердечнососудистым болезням близнецовым
методом

19. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ 2 подхода для исследования генетических ассоциаций :

1 подходв качестве генетического маркера
выступает аллельный вариант гена,
белковый продукт которого участвует в
патогенезе исследуемого заболевания.
То есть выбор гена и его
полиморфизмов определяется исходя
из конкретной гипотезы развития
заболевания, и ген этот называют
«геном-кандидатом» подверженности
многофакторному заболеванию.
Задача исследования состоит в
получении доказательств участия его
первичного продукта в развитии
заболевания и оценке силы его
эффекта.
С его помощью проверяют гипотезу о
патогенетической основе возможной
связи полиморфизма гена и болезни.
2 подход
Другой подход предполагает
сканирование генома с плотным
набором ОНП (SNP), вплоть до 1 млн
в одном исследовании для поиска
функциональных вариантов генов.
Такое полногеномное ассоциативное
исследование является масштабным
по охвату включенности генома
человека при отсутствии сведений о
функции и расположении связанных
с болезнью генов на хромосоме.
Оба подхода оценивают степень риска
развития болезни у носителя
определенных аллелей гена в
сравнении с индивидами, не
являющимися носителями такового.

20.

К настоящему времени
проведено большое число
исследований по
генотипированию, т.е.
изучению генетических
ассоциаций с
многофакторными
заболеваниями, и получены
доказательства связей
конкретных генетических
маркеров как с фенотипами
болезней в целом, так и с
разнообразными их
клиническими
проявлениями, а также с
ответом пациентов на
лекарственные средства
(фармакогеномный анализ).

21. Показатели относительного генетического риска для некоторых многофакторных заболеваний по данным полногеномных исследований

OR - отношение шансов

22.

У носителей комбинаций
(ансамблей) аллельных
вариантов генов отмечается
заметное увеличение риска
болезней и их осложненного
течения.
Речь идет о совместном
действии генов и их аллельных
вариантов (аддитивное,
эпистатическое),
взаимодействии между
полиморфизмами генов и
модифицирующими факторами,
такими, как возраст, пол,
лечение и многие средовые
факторы.
Полипатия
(множественность
болезней)
-у
одного
пациента
сочетается несколько болезней. Такие
сочетания болезней могут носить
случайный характер - это «соседство
болезней». Однако нередко болезни,
сочетающиеся у одного пациента,
встречаются и у его ближайших
родственников. Синтропия - это
природно-видовое явление сочетания
двух и более патологических состояний
(нозологий, синдромов) у индивидуума
и его ближайших родственников,
неслучайное и имеющее эволюционногенетическую основу.
Патологические
явления,
которые
редко сочетаются у одного человека,
«упорно» не ассоциируют, «взаимно
отталкиваются»-дистропия.

23. Пример синтропии

Метаболический синдром («квартет»):
гипертония, гиперхолестеринемия,
гипергликемия и ожирение.
Бронхиальная астма, атопический
дерматит и высокий уровень
иммуноглобулина Е.
Примеры дистропии
- Антагонистические
взаимоотношения для
туберкулеза легких и
бронхиальной астмы.
- пролиферативные процессы
на базе лимфоидного и
миелоидного типов
кроветворения не
ассоциируются
- сахарный диабет I типа
редко сочетается с язвенной
болезнью

24.

• Гены, вовлеченные в развитие синтропий, названы
синтропными генами. Синтропные гены - это набор
функционально взаимодействующих корегулируемых
генов, локализованных во всем пространстве генома
человека, вовлеченных в общий для данной синтропии
биохимический или иной путь.
• В том случае, когда регуляторные связи складываются
так, что их особенностью являются альтернативные
отношения, объясняющие взаимоисключения на
клиническом уровне таких фенотипов (дистропии),
такие гены называют дистропными в отношении
соответствующих фенотипов.

25. Бронхиальная астма

Риск развития заболевания у ребенка
зависит от состояния здоровья родителей.
Если один из родителей больного ребенка
также страдает бронхиальной астмой,
вероятность развития заболевания у
ребенка колеблется от 20 до 30%; если
больны оба родителя - она достигает 75%.
В целом считается, что риск возникновения
бронхиальной астмы у ребенка, родители
которого имеют признаки атопии, в 2-3
раза выше, чем в тех семьях, в которых
родители не имеют этих признаков.
Риск в семье, когда болеют оба родителя,
значительно превышает индивидуальные
риски каждого из родителей и, что очень
важно, не является простой суммой рисков
каждого из родителей. При сравнении
потомков здоровых людей и потомков
больных бронхиальной астмой оказалось,
что риск для ребенка заболеть
бронхиальной астмой в 2,6 раза выше,
если болеет мать, в 2,5 раза выше, если
болен отец, и в 6,7 раза выше, если болеют
оба родителя.

26. Генная сеть бронхиальной астм

Бронхиальная астма (БА) —
хроническое воспалительное
заболевание дыхательных
путей, сопровождающееся
обструкцией бронхов и их
гиперреактивностью.
Заболевание проявляется
эпизодами затруднения
дыхания, хрипов, кашля,
приступами удушья.
генная сеть БА
достаточно сложная и
содержит много геновкандидатов.
Общегеномный
генетический скрининг
позволил обнаружить на
10 различных
хромосомах 15 локусов,
ассоциированных с БА.

27.

• в патогенезе БА принимают участие много
разных функционально взаимосвязанных
генов, включающие как главные, ключевые
гены, так и гены-модификаторы,
фенотипический эффект которых зависит от
факторов внешней среды, таких как
аллергены, инфекционные агенты,
поллютанты, неблагоприятные
метеорологические условия и пр.
Наибольшее значение в формировании БА,
безусловно, принадлежит различным
аллергенам.

28.

В настоящее время установлена ассоциация атопической БА, по
крайней мере, с 35 различными генами, которые условно можно
подразделить на 5 групп:.
1. Гены факторов антигенного распознавания и гуморального
иммунного ответа (гены цитокинов главного комплекса
гистосовместимости).
2. Гены медиаторов воспаления.
3. Гены рецепторов медиаторов и факторов гуморального
иммунитета.
4. Гены внутриклеточных сигнальных молекул (гены факторов
транскрипции).
5. Гены системы детоксикации, деградации и выведения из
организма многочисленных ксенобиотиков, в том числе
экзогенных аллергенов, а также эндотоксинов, провоцирующих
патологический иммунный ответ (гены метаболизма).

29.

30.

31.

32. Анализ сцепления МФЗ с полиморфными маркерами.

Этот метод в настоящее время считается одним
из наиболее перспективных подходов к
идентификации генов предрасположенности к
МФЗ. Он основан на анализе сцепления
заболевания с полиморфными ДНК–маркерами.
Для анализа используют от 300 до 500 таких
маркеров, распределенных по всему геному. В
последние годы для выявления сцепления МФЗ
с определенным геном все чаще используют
метод полногеномного скрининга.

33.

Генетические технологии выявления генных болезней и наследственной
предрасположенности могут быть рекомендованы для пар, вступающих в
брак, по следующим направлениям:
1) медико–генетическое консультирование всех супружеских пар,
вступающих в брак.
• Цель: выявление семей, отягощенных наследственными
заболеваниями и информация о риске наследственного заболевания
во вновь создаваемой супружеской паре;
2) исследование кариотипа и высокотехнологичный компьютерный
хромосомный анализ (выявление носительства транслокаций и
других аномалий хромосом);
3) генетическое тестирование и выявление гетерозигот по
муковисцидозу (F508 +) (семейный риск муковисцидоза);

34.

4) досимптоматическая диагностика:
а) генетическое тестирование и выявление ряда
нейродегенеративных заболеваний (гены HD +/+; SCA1 +/+;
DRPLA+/+; AR +/+; SCA2+/+; Mp1+/+);
б) наследственная предрасположенность супружеских пар к
дефектам нервной трубки у их будущих детей – MTHFR 677 C–T;
в) семейный аденоматозный полипоз (FAP) (гены APC+/+);
г) болезнь Альцгеймера (гены PS+/+; PS2+/+);