Doklad_AND

1.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ,
ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА
2023

2. Распространенность

ИСТОРИЯ (1)
Распространенность
● До появления первых антидепрессантов клиницисты обладали очень скудными
средствами для лечения аффективных расстройств
● В начале 20 века использовали хлоральгидрат, барбитураты, амфетамины,
производные опиоидов для лечения ажитированных меланхоличных пациентов.
● В первой половине 20 века использовали неспецифические лекарственные препараты
(динитрит янтарной кислоты, нитрит малоновой кислоты, молочная кислота) с
неудовлетворительными антидепрессивными свойствами, а также средства
биологической терапии (инсулиновые комы, химические и электрические шоковые
терапии, лечение сном)
● Кроме того, с учетом доминирования психоаналитической школы считалось, что
депрессия является симптомом внутриличностных конфликтов и использование
фармакологических препаратов рассматривалось психиатрическим сообществом
как «ошибка», препятствующая пониманию пациентом истинных причин болезни
● Первые антидепрессанты имипрамин (ТЦА) и ипрониазид (ИМАО) были
результатом серии «случайных открытий» и цепи химических исследований, которые
демонстрировали антидепрессивный эффект препаратов (имипрамин - у пациентов,
страдающих шизофренией; ипрониазид – туберкулезом).
● Их эффективность независимо от какого-либо психотерапевтического
вмешательства привела к пересмотру доминирующих психиатрических
концепций того времени.

3. Распространенность

ИСТОРИЯ (2)
Распространенность

4. Распространенность

СИОЗ – С (1)
Распространенность
● Ингибируют обратный захват серотонина – белок-транспортер SERT
● Действуют в соматодендритной области нейронов шва срединного мозга, но не в тех
областях головного мозга, где оканчиваются аксоны
● В этой области расположены рецепторы к СР типа 1А, которые при связывании с СР
ингибируют активность нейрона и высвобождение СР
● При избыточной занятости СР их количество и чувствительность начинает
уменьшаться нейроны в большей степени дезингибированы и происходит мощное,
но отсроченное высвобождение СР в ключевых путях мозга
● Уменьшение количества рецепторов 1А в соматодендритной области
серотонинергических нейронов дезингибирование и выброс СР в аксоне

5. Распространенность

СИОЗ
– С (2) (Шацберг)
Распространенность
● Препараты (6) – флуоксетин, сертралин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам,
эсциталопрам
●Лекарственные взаимодействия – риск относительно низок, нельзя с ИМАО,
переход на ИМАО пауза 2 недели, для флуоксетина 5 недель; переход с ИМАО – 2
недели
● Побочные эффекты – нарушения ЖКТ (тошнота, диарея, изжога), сексуальные
расстройства (снижение либидо, задержка оргазма), головная боль, бессонница,
сонливость
● Нарушения ЖКТ из-за СР-Р 3 типа в кишечнике, до 30% пациентов, уменьшается в
первые 2-4 недели приема, нужно медленное повышение дозы и прием во время еды,
возможен прием антагонист СР-Р 2-3 типов (миртазапин)
● Передозировки обычно не опасны (более 75 суточных доз)
● Симптомы отмены реже, чем для ТЦА, но встречаются, обычно гриппоподобное
состояние со слабостью, тошнотой и головной болью в течение 2-7 дней
● Резкая отмена возможна только для флуоксетина (период полувыведения 5 недель)
● Наиболее мощные – циталопрам, пароксетин
● Относительно низкое сродство к гистаминовым Н1, Н2, мускариновым и альфа-1адренорецепторам (но есть)

6. Распространенность

ФЛУОКСЕТИН
Распространенность
● + антагонист рецепторов к СР типа 2С дезингибирует выброс НА и ДФ
активирующее действие, некоторые пациенты сразу ощущают действие –
повышение энергии, снижение усталости, улучшение концентрации и внимания
возможные симптомы-мишени – снижение положительного аффекта,
гиперсомния, психомоторная заторможенность, апатия и усталость
плохо подходит для пациентов с ажитацией, бессонницей и тревогой
● + слабый ингибитор транспортера НА (клинически значимо в очень больших дозах)
● в 200 раз мощнее блокирует транспортер СР, чем НА
● единственный СИОЗС, одобренный для нарушений приема пищи - булимия
● комбинация с оланзапином (тоже антагонист 2С) – еще больше НА И ДФ
● длительный срок полувыведения в 2-3 дня, а активного метаболита даже 2 недели

7. Распространенность

СЕРТРАЛИН
Распространенность
● + связывание сигма-1-рцп (механизм связывания и эффекты до конца не ясны)
противотревожное действие
эффективность при психотических депрессиях (сопровождающихся бредом
и/или галлюцинациями)
● + ингибирование транспортера ДФ
ингибирования слабое, но возможно его достаточно для развития, особенно с
учетом ингибирования транспортера СР
активирующее действие, возможные симптомы-мишени: низкий уровень
энергии, гиперсомния, реактивность настроения, снижение мотивации и
концентрации
иногда назначают в комбинации с бупропионом – суммация слабо выраженной
способности ингибировать транспортеры ДФ у обоих препаратов
осторожная титрация у пациентов с симптомами тревоги

8. Распространенность

ФЛУВОКСАМИН,
ПАРОКСЕТИН
Распространенность
● ФЛУВОКСАМИН
●+ более сильное, чем у сертралина связывание с сигма-1-рецепторамип
противотревожное действие
эффективность при психотических депрессиях (сопровождающихся бредом
и/или галлюцинациями)
● не одобрен в США для лечения депрессии, только для ОКР
● ПАРОКСЕТИН
● + слабый антихолинэргический эффект (блокада М1-рецепторов)
более выраженное успокаивающее и даже седативное действие по сравнению с
активирующими эффектами флуоксетина и сертралина
● + слабое ингибирование транспортера НА (эффект при высоких дозах)
● побочные эффекты – выраженная сексуальная дисфункция и реакции отмены
(акатизия, беспокойство, нарушения ЖКТ, головокружение, ощущение покалывания)

9. Распространенность

ЦИТАЛОПРАМ,
ЭСЦИТАЛОПРАМ
Распространенность
ЦИТАЛОПРАМ
● слабые антигистаминные свойства (антагонист Н1-рецепторов), который связаны с Rэнантиомером
● есть данные о том, что R-энантиомер мешает S-энантиомеру ингибировать
транспортер СРТ
● один из наиболее хорошо переносимых СИОЗС
● хорошие результаты при лечении депрессии у лиц пожилого возраста
● недостатки – непостоянная эффективность в низких дозах, требует повышения, а в
высоких дозах - риск удлинения QТ
ЭСЦИТАЛОПРАМ
● S-энантиомер
● предсказуемая эффективность в низких дозах, нет риска удлинения QТ
● наиболее селективный ингибитор транспортера СРТ
● наиболее хорошо переносимый СИОЗС с меньшим числом лекарственных
взаимодействий, опосредованных цитохромом P450 (CYP450)

10. Распространенность

ВИЛАЗОДОН
Распространенность
● ЧАИОЗС – частичный агонист / ингибитор обратного захвата СР
● Частичный агонизм в отношении рецепторов СР типа 1А
Своего рода искусственный СР
Более быстрое уменьшение количества 1А рецепторов
На практике не получается добиться более быстрого эффекта из-за более
выраженных побочных эффектов и необходимости медленной титрации
Стимуляция 1А рецепторов в последующем приводит к усилению
высвобождения ДФ более низкая частота сексуальной дисфункции,
продемонстрирована по сравнению с плацебо, но не другими СИОЗС
Механизм – Связывание с рецепторами 1А глутаматергических нейронов коры
блокирует их ингибирует ингибирование ГАМК-ергических нейронов ствола
мозга дезингибирование дофаминовых нейронов ствола мозга с
высвобождением ДФ в полосатом теле
● Похожий эффект – добавление к СИОЗС АВП с частичным агонизмом к 1А
рецепторам (арипипразол, кветиапин) но больше фармакологических эффектов
● Похожий эффект – добавление к СИОЗС буспирона но буспирон более слабый
частичный агонист 1А рецепторов; при применении буспирона заняты 10-20% 1А
рецепторов, вилазодона – 50%; буспирон имеет более низкую аффинность связывания,
чем сам серотонин, устойчивая связь с 1А рецепторами, только в условиях низкой
концентрации серотонина

11. Распространенность

ВОРТИОКСЕТИН
Распространенность
● Мультимодальный препарат
Ингибитор транспортера СР
Агонист СР-Р 1А типа (выброс ДФ, АХ, НА)
Антагонист СР-Р 3 типа (сильный эффект, выброс основных медиаторов)
Антагонист СР-Р 7 типа (ограничивает выброс СР, глутамата, др. медиаторов)
Слабый частичный антагонист СР-Р 1B/D типа (препятствуют выбросу
серотонина при его избытке в пресинаптическом окончании)
Частичный агонист/антагонист СР-Р 1В типа АХ-, ДФ-, Н-, НА-ергических
нейронов в префронтальной коре увеличивает выброс ДФ, НА, Н и АХ
● Сильный прокогнитивный эффект, улучшает скорость обработки информации
● 4 аспекта когнитивных функций – внимание, исполнительная функция, память,
скорость обработки информации
● Одобрен для униполярной депрессии
● Проблемы с концентрацией, трудности сосредоточения внимания – встречается при
разных психиатрических расстройствах, говорит о поражении одних и тех же
нейронных цепей и сетей можно применять при других патологиях

12. Распространенность

МИРТАЗАПИН
Распространенность
● Мультимодальный препарат
● Не блокирует ни один из транспортеров моноаминов потенциал для усиления
(но по Шацбергу: неспецифический ингибитор обратного захвата всех моноаминовых
нейромедиаторов)
● Антагонист альфа-2-НА-рецепторов альфа-2-ауторецепторы ингибируют НАергические нейроны антагонисты их дезингибируют с последующим их влиянием
также на СР-ергические нейроны выброс НА и СР
● Мощный антагонист СР-Р типа 2С дезингибирует выброс НА и ДФ
● Мощный антагонист СР-Р типа 2А
● Мощный антагонист СР-Р типа 3 уменьшает побочные эффекты (локализованы
в ЖКТ, хеморецепторной зоне ГМ, опосредующей тошноту и рвоту), вызывают выброс
НА, АХ, возможно СРТ, ДФ, Г (серотонин блокирует их высвобождение, антагонист –
стимулирует) (также вортеоксетин)
● Мощный антагонист гистаминовых Н1-рецепторов

13. Распространенность

ТРАЗАДОН
Распространенность
● АИОЗС – антагонист-ингибитор обратного захвата серотонина
ингибитор транспортера СР
антагонист СР-Р типа 2С дезингибирует выброс НА и ДФ
антагонист СР-Р типа 2А (блокируется в любых дозах)
антагонист к альфа-1, Н1 рецепторам
● в низких дозах – снотворное, в высоких – антидепрессант
● низкие дозы – сильный антагонизм Н1, альфа-1, слабый – к 2С, SERT
● для антидепрессивного эффекта доза должна быть повышена до ингибирования SERT
● Побочные эффекты СИОЗС опосредуются рецепторами 2А, 2С, а при применении
тразадона они оказываются заблокированы; кроме того, сочетание антагонизма к 2А с
стимуляцией 1А приводит к усилению высвобождения глутамата и дофамина
(аналогичным эффектом обладают некоторые АВП)
● короткий период полувыведения, при приеме в низких дозах на ночь действие
проходит к утру с пробуждением без остаточного эффекта
● в малых дозах как снотворное (25-150 мг) – 1 раз в сутки на ночь, форма с
немедленным высвобождением, 50, 75, 100 мг на ночь
● в высоких дозах как антидепрессант (150-600 мг) – 300 мг в форме с замедленным
высвобождением перед сном

14. Распространенность

ИОЗ
– С и Н (1)
Распространенность
● стойкое ингибирование транспортера СР
● разная степень ингибирования транспортера НА
● повышение ДФ только в префронтальной коре
2,5 эффекта по Шталю
● объяснение увеличения ДФ: в ПФК мало транспортеров ДФ, но может быть захвачен
транспортером НА (имеет большее сродство к ДФ, чем НА) при ингибировании
транспортера НА повышается концентрация и НА, и ДФ в ПФК
● более высокая эффективность по сравнению с СИОЗС – предмет споров
● практическое увеличение эффективности за свет двойных моноаминовых механизмов
наблюдается на примере Венлафаксина, по мере увеличения его дозы часто отмечается
более высокая антидепрессивная активность, теоретически, за счет норадреналинового
усиления
● явная более высокая эффективность – лечение болевых синдромов
● также возможно более высокая эффективность – лечение вазомоторных симптомов,
связанных с перименопаузой

15. Распространенность

ИОЗ –Распространенность
С и Н (2) (Шацберг)
● Препараты (5) – венлафаксин, десвенлафаксин, дулоксетин, милнаципран,
левомилнаципран
● Лекарственные взаимодействия – риск относительно низок, нельзя с
ИМАО
● Побочные эффекты – многие совпадают с СИОЗС, часто нарушения ЖКТ,
реже половая дисфункция
● Дозозависимое повышение АД, ЧСС
● Могут быть антихолинэргические эффекты (сухость во рту, запоры,
задержка мочеиспускания)
● Синдром отмены – могут быть, отмена постепенная
● Передозировка относительно безопасна, как и в случае СИОЗС
● Для тяжелых депрессий, более безопасная альтернатива ТЦА

16. Распространенность

ВЕНЛАФАКСИН
Распространенность
● ингибирует транспортер СР устойчиво и сильно уже в низких дозах
● ингибирует транспортер НА устойчиво и умеренно лишь в высоких дозах
● активный метаболит десвенлафаксин, метаболизм венлафаксина в десвенлафаксин
зависит от лекарственных воздействия на CYP 2D6 и генетических полиморфизмов CYP
2D6 при более низком метаболизме – больше венлафаксина и меньше ингибирование
НА транспортеров невозможно предсказать степень ингибирование НА
транспортеров при приеме венлафаксина, опытные клиницисты умеют титровать
● более высокая эффективность по сравнению с СИОЗ-С - спорна
● дополнительные побочные эффекты – потливость и повышение давления
● назначается в форме с замедленным высвобождением, даже в этой форме – могут
быть выраженные реакции отмены при продолжительном лечении в высоких дозах
● форма с немедленным высвобождением часто неприемлема – тошнота и другие
побочные эффекты

17. Распространенность

ДЕСВЕНЛАФАКСИН
Распространенность
● активный метаболит венлафаксина после преобразования CYP 2D6
● более сильное ингибирование транспортера НА, концентрация десвенлафаксина в 2
раза выше по сравнению с применением венлафаксина
● при приеме десвенлафаксина клинический эффект более предсказуемый
● эффективен при лечении симптомов перименопаузы, независимо от наличия
депрессии
● СИОЗС лучше реализует свое действие в присутствии эстрогена (в пременопаузе с
нормальными циклическими концентрациями эстрогена и в постменопаузе при
заместительной терапии эстрогенами), ИОЗСН стабильны независимо от эстрогена

18. Распространенность

ДУЛОКСЕТИН
Распространенность
● более мощный ингибитор транспортера СР, чем НА
● изменил представление о боли, считалось, что депрессия вызывает психическую
боль, которая отличается от соматической облегчает симптомы депрессии при
отсутствии боли и устраняет боль при отсутствии депрессии (решающая роль –
ингибирование транспортера НА)
● эффективен в лечении когнитивных симптомов депрессии (особенно при депрессиях
у пожилых людей) – увеличение НА и ДФ в префронтальной коре

19. Распространенность

МИЛНАЦИПРАН
Распространенность
● больше ингибирует транспортер НА, чем СР
● в США одобрен для лечения фибромиалгии, в Японии и Европе – депрессии
● более выраженное возбуждающее и активирующее действие
● эффективен для лечения боли
● эффективен для лечения когнитивных симптомов – фибромиалгический туман в
голове, резидуальные когнитивные симптомы после лечения СИОЗС (усталость,
недостаток энергии, отсутствие интереса, когнитивные нарушения)
● более выраженные побочные эффекты - повышенное потоотделение, затрудненное
начало мочеиспускания

20. Распространенность

СИОЗ - Н
Распространенность
● Ребоксетин одобрен как антидепрессант в Европе, но не США
● Атомоксетин одобрен для лечения СДВГ
● Это первые, по-настоящему селективные ингибиторы обратного захвата НА, не
обладающие дополнительными свойствами ТЦА (ингибирование транспортеров СР,
блокирование адренергических, гистаминовых и мускариновых холинергических
рецепторов)
● Всестороннее исследование ребоксетина в США продемонстрировало
противоречивые данные об эффективности при лечении депрессии, указали на
меньшую эффективность данного препарата по сравнению с СИОЗС
● Ингибирование транспортера НА не только повышает концентрацию НА во всех НА
нейрональных проекциях, но и повышает концентрацию ДФ в префронтальной коре
● Обеспечивают более высокую занятость транспортеров НА по сравнению со всеми
другими вариантами
● Высокая степень селективного ингибирования транспортеров НА оказывает
активирующее действие, но у некоторых пациентов может приводить к развитию
седации
● Не одобрены для лечения тревожных расстройств

21. Распространенность

БУПРОПИОН
(ИОЗ – Н и Д)
Распространенность
● основная гипотеза механизма – ИОЗ НА и ДФ
● когда 50% транспортеров ДФ оказываются заняты быстро и кратковременно
возникают эйфория и возбуждение кокаин
● при приеме терапевтических доз обеспечивает занятость 10-30% транспортеров ДФ
полосатого тела и транспортеров НА Бупропион не вызывает злоупотребления
● активирующее и стимулирующее действие, в большей степени ориентирован на
симптомы синдрома дефицита дофамина и сниженного позитивного аффекта
утрата чувства счастья, радости, интереса, удовольствия, энергии, энтузиазма,
бдительности и уверенности в себе
● состояние сниженного позитивного аффекта после лечения СИОЗС или ИОЗСН часто
улучшается при переходе на терапию бупропионом или при аугментации СИОЗС или
ИОЗСН бупропионом
● не вызывает сексуальную дисфункцию, нет значимого увеличения выброса СР
● доказанная эффективность при лечении никотиновой зависимости, что связано с
ингибированием транспортеров ДФ в полосатом теле и прилежащем ядре в степени,
достаточной для ослабления влечения, но недостаточной для злоупотребления
препаратом

22. Распространенность

АГОМЕЛАТИН
Распространенность
● агонист мелатониновых рецепторов 1 и 2 типа (МТ1 и МТ2)
● мелатониновый механизм сам по себе недостаточен для антидепрессивного эффекта
сам мелатонин и его агонисты 1-2 типа не подтвердили антидепрессивного действия
● антагонист СР-Р типа 2С дезингибирует выброс НА и ДФ (как у флуоксетина,
миртазапина, кветиапина, оланзапина)
● 2С рецепторы расположены в шве среднего мозга и ПФК, где они регулируют
высвобождение Д и НА; также расположены в супрахиазматическом ядре гипоталамуса,
где они взаимодействуют с мелатониновыми рецепторами
● при депрессии – среди прочей десинхронизации циркадных ритмов, низкий уровень
секреции мелатонина в темноте
● взаимодействие между антагонизмом 2C рецепторам и агонизмом к МТ1, МТ2
осуществляется за счет влияния на секрецию мелатонина в шишковидной железе за
счет регуляции подавления секреции серотонина светом
● антагонизм к СР-Р типа 2С повышает концентрацию НА и Д в ПФК, а в сочетании со
стимуляцией рецепторов МТ1 и МТ2 восстанавливает циркадные ритмы (усиливает
нейрогенез и образование BDNF, возвращает к исходному состоянию фазы сонбодрствование и темнота-свет; уменьшает вызванное стрессом высвобождение
глутамата; оказывает антидепрессивное действие)

23. Распространенность

ИМАО (1)
Распространенность
● Препараты - фенелзин, транилципромин и изокарбоксазид (необратимые)
● Форма А и В МАО метаболизируют ДФ и тирамин, форма А – также СР и НА, форма
В – фенилэтиламин; одиночное ингибирование формы А не приводит к значительному
повышению ДФ в головном мозге
● Одновременное ингибирование формы А и В приводит к значительному повышению
ДФ, СР и НА
●По мнению Шталя – ИМАО применяют недостаточно
● Высокая активность МАО-А может быть одной из причин дефицита моноаминов у
пациентов с депрессией
● одна из немногих стратегий с повышением ДФ при депрессии и воздействием на
снижение позитивного аффекта
●Но – диетические ограничения и лекарственные взаимодействия (по мнению
Шталя риски преувеличены или, как минимум, можно и нужно контролировать)

24. Распространенность

ИМАО (2)
Распространенность
● Диета – в норме для повышения АД нужно потребить около 400 мг тирамина с пищей
для повышения АД, тираминовая диета с высоким содержанием тирамина будет
содержать 40 мг
● При приеме ИМАО для повышения давления достаточно 10 мг тирамина
● Но – некоторые диетические ограничения преувеличены (можно алкоголь в жестяных
банках, мягкие виды сыров и т.п.)
● Лекарственные взаимодействия
● Риск ГК за счет суммации симпатомиметического действия – сосудосуживающие
средства (фенилэфрин, псевдоэфедрин), общая и местная анестезия, ингибиторы
транспортера НА, некоторые опиоиды
● Риск серотонинового синдрома – ингибиторы транспортера СР, кломипрамин
некоторые опиоиды, с осторожностью - другие ТЦА, карбамазепин, окскарбамазепин,
литий
● Переход к ИМАО - пауза в минимум 5 периодов полувыведения принимаемого ранее
серотонинергического ЛП, 5-7 дней для большинства ЛП, 5 недель - флуоксетин
● Переход от ИМАО – 14 дней для регенерации МАО
● Контроль симптомов в течение этого периода времени - бензодиазепины,
седативные снотворные Z-препараты (золпидем), тразадон, ламотриджин, вальпроаты,
кабапентин, прегабалин, топирамат, карбамазепин, окскарбамазепин, АВП

25. Распространенность

ИМАО
(3) (Шацберг)
Распространенность
● Профиль пищевых и лекарственных взаимодействий – крайне
неблагоприятный, советоваться с врачом при приеме любого препарата
● Побочные эффекты – реже, чем ТЦА вызывают антихолинергические нарушения;
часто головокружение по ортостатическому типу (ортостатическая гипотензия), седация
и (чаще) активация; при высоких дозах может быть интоксикация – спутанность
сознания, атаксия, опьянение;
● Синдром отмены – есть, включая гипоманию отмены, в редких случаях
психомоторное возбуждение или психоз, напоминающий делирий, а не манию; отмена
постепенная
● Передозировка – обычно несмертельная, но увеличиваются риски побочных
эффектов (серотониновый синдром)
● Препараты 3 ряда для депрессии (резистетные к ТЦА – по инструкции)
● Эффективны при панических атаках, тревожной или атипичной депрессии,
социофобии
● У многих пациентов – эффективнее, чем АНД других классов

26. Распространенность

ТЦА (1)
Распространенность
● антагонисты транспортеров НА и СР, большинство – в одинаковой степени
● в большей степени СР – кломипрамин
● в большей степени НА - дезипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин
● некоторые ТЦА – антагонисты 2А и 2С рецепторов серотонина
● ограничения применения связаны с еще 4 эффектами - блокирование
холинергических мускариновых М1-рецепторов, гистаминовых Н1-рецепторов,
адренергических альфа1-рецепторов, ПЗНК
● Блокирование М1 – сухость во рту, нечеткость зрения, задержка мочи и запоры
● Антигистаминное действие – седация и увеличение МТ
● Антиадренергическое действие – ортостатическая гипотензия, головокружение
● Слабо ингибируют ПЗНК в сердце и головном мозге
● Кломипрамин эффективен при ОКР
● Противотревожное (антипаническое) действие в антидепрессивных дозах
● Эффективность ри лечении нейропатической и боли в пояснице в низких дозах
● ЛП 2 линии - побочные эффекты и возможная смерти при передозировке

27. Распространенность

ТЦА
(2) (Шацберг)
Распространенность
● Препараты (10) – ТЦА, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, нортриптилин,
протриптилин, доксепин, тимипрамин, дезипрамин, ТЕЦА – мапротилин, амоксапин
● Лекарственные взаимодействия – кломипрамин нельзя с ИМАО; препараты,
угнетающие ЦНС повышают седацию, атаксию
● Побочные эффекты – прибавка массы тела и седация; сухость во рту, запор, задержка
мочи, нечеткость зрения, спутанность сознания; половая дисфункция; ортостатическая
гипотензия, тахикардия, нарушения сердечной проводимости; ТЕЦА вызывают
судорожные расстройства и ЭПС; деление на категории условно (седация может быть
связана с блокадой действия гистамина, повышением уровня серотонина, антагонизмом
к СР-Р 2 типа)
● Тактика – начало с относительно низких доз, медленное повышение
● Синдром отмена – есть, снижение постепенное, иначе холинергические эффекты,
нарушения ЖКТ, головная боль (ДД – однократная доза редуцирует симптомы)
● Передозировка смертельно опасна – узкий диапазон безопасных доз, при
передозировке замедление внутрисердечного проведения и аритмия; возможны
спутанность сознания, делирий или потеря сознания
● Для депрессии – препараты 2-3 ряда, мнение – 1 ряда для эндогенных депрессий
● более выраженный стимулирующий эффект - дезипрамин, протриптилин
● более выраженный седативный эффект – амитриптилин, доксепин
● меньше побочных эффектов – дезипрамин, нортриптилин, больше - амитриптилин

28. Распространенность

КЕТАМИН,
ДЕКСТРОМЕТОРФАН
Распространенность
КЕТАМИН
● ингибитор открытых каналов глутаматных NDMA-рецепторов, что приводит к
последующему высвобождению глутамата, также действует на сигма-1-рецепторы,
опиоидные мю-рецепторы, серотониновые и норадреналиновые транспортеры
● в субанестетических дозах при депрессиях приводит к нисходящему высвобождению
глутамата, стимулирует глутаматные рецепторы подтипов AMPA и mGluR, в то время
как NDMA-рецепторы оказываются заблокированными кетамином активация каскада
передачи сигнала ERK/AKT, запуск пути mTOR экспрессия синаптических белков и
увеличение плотности дендритных шипиков антидепрессивное действие
● может оказывать немедленное антидепрессивное действие при резистентных к
лечению униполярных или биполярных депрессиях, сразу уменьшают суицидальные
мысли
● но: эффект сохраняется только несколько дней, риск злоупотребления, прием
кетамина приводит к развитию шизофреноподобного синдрома
ДЕКСТРОМЕТОРФАН
● средство от кашля
● действует на аналогичные рецепторы, как и Кетамин, но с другим сродством
● в сочетании с хинидином (для предотвращения метаболизма в декстрофан, который не
проникает в ГМ) применяется в США для лечения нестабильного аффекта
(псевдобульбарный аффект)

29. Распространенность

АУГМЕНТАЦИЯ
Распространенность
● АВП, литий, частичный агонизм к СР-Р 1А (буспирон, вилазодон)
● L-5-метил-тетра-гидро-фолат (L-метилфолат): модулятор моноаминов
л-метилфолат важный регулятор тетра-гидро-биоптерина (ВН4); ВН4 необходим
в качестве кофактора для активации ферментов синтеза моноаминов
в норме синтезируется из поступающих в организм с пищей фолата, дефицит при
низкой концентрации фолиевой кислоты в рационе, генетических особенностях;
есть препарата «деплин»;
для клинического действия АНД необходимо продолжение синтеза моноаминов,
если моноамины не синтезируются, то блокирование их обратного захвата
оказывается неэффективным
● S-аденозил-метионин – метаболит L-метилфолата, прямой донор метильной группы
● Прием метионина или S-аденозил-метионина может приводить к накоплению
гомоцистеина, который может оказывать негативное влияние на эпигенетические
механизмы, а также истощить запасы предшественников S-аденозилметионина
● Гормоны щитовидной железы - нарушения концентрации тиреоидных гормонов уже
давно связывают с депрессией
● обеспечивают повышение концентрации моноаминовых нейромедиаторов, что
является результатом их способности регулировать организацию нейронов, их
ветвление (арборизацию) и формирование синапсов

30. Распространенность

ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА
АНТИДЕПРЕССАНТА
Распространенность
● Выбор, основанный на доказанных фактах – нет доказательств превосходства
одного АНД над другим, алгоритмы доказательной медицины не обеспечивают
специалистов полезными указаниями в этом вопросе
● Выбор, основанный на данных генетического тестирования – перспективный
метод диагностики и лечения психических заболеваний
● Пример - вариант SLC 6A4 белка SERT (обратный захват серотонина) – плохой
терапевтический ответ, медленный ответ, плохая переносимость СИОЗС / ИОЗСН
● Выбор, основанный на симптом - психофармаколог, хорошо разбирающийся в
нейробиологии, способен выбрать АНД, основываясь на имеющихся симптомах
● Конструировании особой комбинации из нескольких препаратов, применяемых для
лечения резидуальных симптомов униполярной депрессии до тех пор, пока пациент
не достигнет устойчивой ремиссии
● Сначала симптомы - объединяются для установления диагноза, потом - соотносятся с
нейронными контурами ГМ, затем – сопоставляются с известными фактами о
нейрофармакологической регуляции этих нейронных контуров
● Нет никаких доказательств превосходства этого подхода, однако он обращается не
только к клинической интуиции, но и к нейробиологической логике

31.

Дефицит моноаминов: возможные клинические проявления
Stahl S.M. 2005

32. Распространенность

КЛАССИФИКАЦИЯ
Распространенность
● Для достижения ремиссии у пациента с большой депрессией, хорошему клиницисту
нужно учитывать, по меньшей мере, 14 из 9 симптомов депрессии (дополнительные –
тревога, боль, бессонница, вазомоторные симптомы, сексуальная дисфункция)
● Сон (усилить ГАМК, блокировать серотонин или гистамин) – снотворные средства (в
том числе эсзопиклон), седативные АНД (в том числе тразадон, миртазапин),
прекращение приема активирующего антидепрессанта
● Концентрация, Усталость (усилить НА или ДФ) – ИОЗНД, СИОЗН, ИОЗСН,
ИМАО, аугментация модафинилом, психостимуляторами, атипичными
антипсихотиками, литием/гормонами ЩЖ/л-метилфолатом, агонисты СР-Р типа 1А

33. Распространенность

КЛАССИФИКАЦИЯ
Распространенность

34. Распространенность

КОМБИНАЦИИ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Распространенность
● Становится актуальным вопрос - стоит ли прибегать к сочетанию нескольких
механизмов и/или ЛП значительно раньше определения того, что депрессия является
резистентной, или даже начинать с этого
● Примерно 33% пациентов достигнет ремиссии после назначения любого АНД;
вероятность достижения ремиссии при монотерапии другими АНД снижается с каждой
из последующих попыток после 1 года лечения 4 последовательно назначаемыми
АНД ремиссия будет достигнута лишь у 67% пациентов
● Комбинации тройного действия – ИОЗ-НД (бупропион) + СИОЗ-С / ИОЗ-СН
● Обеспечивает выброс СР, НА, ДФ, в случае ИОЗ-СН – НА двукратно
● Калифорнийское ракетное топливо – ИОЗ-СН + Миртазапин
● Четырехкратное усиление выброса СР и НА (блок транспортера СР и НА, СР-Р 2А,
2С, альфа-2), двукратное усиление выброса ДФ (блок СР-Р 2А, 2С)

35.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДЕПРЕССИИ
● 1 этап - АНД следует назначать в минимальных эффективных дозах
● При отсутствии побочных эффектов или при редукции побочных эффектов в течение
нескольких дней рекомендуется производить увеличение дозы в пределах стандартных
дозировок до тех пор, пока симптоматика не начнет ослабевать
● В случае отсутствия динамики или недостаточного эффекта (степень редукции
симптоматики от 25% до 50%) через 3-4 недели рекомендуется наращивание дозы до
максимальной
● Тимоаналептический эффект через 3-4 недели лечения, в некоторых случаях до 8
недель; у большинства респондеров на терапию клиническое улучшение заметно уже в
течение первых 2 недель терапии
● При более тяжелых депрессиях – предпочтение ИОЗСН, миртазапину, ТЦА
● 2 этап - В случае отсутствия динамики или недостаточного клинического эффекта
(степень редукции симптоматики от 25 до 50%) в течение 3-4 недель либо плохой
переносимости рекомендовано – нарастить дозу до максимальной, при
нецелесообразности переход на АНД того же фармакологического класса либо с другим
механизмом действия
● 3 этап – при резистентности к монотерапии комбинация АНД, аугментация
● 4 этап – ЭСТ, одномоментная отмена АНД, буспирон, транскраниальная магнитная
стимуляция, виды электростимуляции мозга, хирургическое лечение при абсолютной
резистентности

36.

ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА, ШАЦБЕРГ (1)
● Профиль побочных эффектов + искусство
● Оптимальная доза - наименьшая эффективная доза, которая вызывает минимальные
побочные эффекты; повышение дозы 1 раз в 2 недели позволяет врачу оценить
эффективность и побочные эффекты каждой дозы
● Эталонный срок оценки эффективности в настоящее время - 6-12 недель, раньше
всего 4 недели; длительность для всех пациентов - 6-12 месяцев, при этом, пациент
должен получать полные терапевтические дозы во избежание риска рецидива
● Для комплаентности пациентов - обсуждение побочных эффектов и сообщение о
риске постепенное изменения головного мозга и развития когнитивного дефицита в
отдаленном периоде
● Побочные эффекты, прибавка МТ - наиболее часто ТЦА, ИМАО, миртазапин;
наименее часто флуоксетин, бупропион
● Побочные эффекты, нарушения половой функции - типичны для большинства АНД,
особенно СИОЗС, ИМАО, кломипрамин; редко вызывают бупропион, миртазапин,
нефазодон, трансдермальный селегилин
● Судорожные расстройства, инсульт или ЧМТ в анамнезе - венлафаксин или СИОЗС
● Аритмии, ИБС - лучше серотонинергические препараты

37.

ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА, ШАЦБЕРГ (2)
● Мнение, 3 самых эффективных АНД – кломипрамин, венлафаксин, эсциталопрам
● Мужчины - лучше венлафаксин, дулоксетин или ТЦА (норадренергические свойства)
● Женщины - СИОЗС или антагонисты 5-НТ-2-рецепторов
● Болевой синдром - лучше венлафаксин, дулоксетин или ТЦА
● Атипичные депрессии с реактивностью настроения, парадоксальными вегетативными
симптомами (повышенная сонливость и аппетит) - лучше СИОЗС, бупропион, при
резистентном варианте ИМАО (трансдермальный селегилин)
● Меланхолическая депрессия – ТЦА, миртазапин, венлафаксин
● Психотическая депрессия - ЭСТ, амоксапин, сочетание ТЦА+антипсихотик, сочетание
флуоксетин+оланзапин
● Пожилые, требуется лучшая переносимость и меньше лекарственных взаимодействий
- СИОЗС (эсциталопрам, циталопрам, сертралин), можно миртазапин, венлафаксин
● Бессонница в рамках депрессии - седативные АНД, такие как миртазапин или ТЦА
● Выраженная тревога - СИОЗС или ИОЗСН, плюс снотворные или бензодиазепины
● Сонливость, утомляемость - стимулирующие АНД, бупропион, селегилин
● Выраженные когнитивные нарушения, недостаточность исполнительной функции норадренергические препараты, такие как бупропион или дулоксетин

38.

Дозы и титрование
ТЦА
МНН
Торговое
название
Раз/сут
суточные дозы (мг)
начал
средн
мaх
Титрование
амитриптилин
амитриптилин
1-3
25
50-150
300
+ 25-50 мг в сутки
имипрамин
мелипрамин
1-3
25
50-150
300
+ 25-50 мг в сутки
кломипрамин
кломипрамин
1-3
25
100-200
300
+ 25-50 мг в сутки
пипофезин
азафен
3
25
150-200
400
+ 25-50 мг в сутки
мапротилин
людиомил
1-2
25
75-150
225
+ 25 мг каждые 3 дня
миансерин
леривон
1 н/н
30
30-90
150
нет данных
тразодон
триттико
1-3
150
150-600
600
+ 50 мг каждые 3 дня
пирлиндол
пиразидол
2-3
50
150-300
500
+ 25-50 мг
Stahl, 2005; С.Н. Мосолов, 1996, Инструкции по применению

39.

Последующие поколения антидепрессантов: дозы и титрование
ИОЗСН
СИОЗС
МНН
Торговое
название
Раз/сут
суточные дозы (мг)
начал
средн
мaх
Титрование
флуоксетин
прозак
1
20
20-80
80
+ 20 мг каждые 7 дней
флувоксамин
феварин
1-2
50
100-200
300
+ 50 мг каждые 4 дня
пароксетин
паксил
1
20
20-50
50
+ 10 мг каждые 7 дней
сертралин
золофт
1
50
50-200
200
+ 50 мг каждые 7 дней
циталопрам
ципрамил
1
20
20-60
60
+ 20 мг каждые 7 дней
эсциталопрам
ципралекс
1
10
10-20
20
+ 10 мг через 7 дней
венлафаксин
велаксин
1-3
37,5
75-225
375
+ 75 мг каждые 4 дня
милнаципран
иксел
2
50
50-200
300
нет данных
дулоксетин
симбалта
1-2
60
60
120
нет данных
миртазапин
ремерон
1 н/н
15
15-45
45
+ 15 мг каждые 7 дней
агомелатин
вальдоксан
1 н/н
25
25
50
+ 25 мг
вортиоксетин
бринтелликс
1
10
15
20
+ 10 мг
Stahl, 2005; С.Н. Мосолов, 1996, Инструкции по применению

40.

Спасибо за внимание!