Клиническая фармакология антидепрессантов

1. Клиническая фармакология антидепрессантов

Попов М.Ю.
ведущий научный сотрудник
отделения клинико-экспериментальных
исследований новых психотропных средств
НИПНИ имени В.М. Бехтерева

2. Депрессия

«Классическая» типология
Эндогенная депрессия
– Биологический механизм
– Более тяжелая
– Эффективность АД
Психогенная депрессия
– Невроз, реакция
– Более легкая
– Эффект. психотерапии
Chart Title
эндогенная
депрессия
депрессивная
триада
сниженное
настроение
идеаторная
заторможенность
моторная
заторможенность
Дополнительные симптомы
- Соматические, вегетативные
- Когнитивные

3. Депрессия

• Диагностические критерии МКБ-10, DSM-IV
– Депрессивный эпизод («большая» депрессия)
– Дистимия
• не достигает тяжести депрессивного эпизода
• длительность > 2 лет
– «Двойная» депрессия
• депрессивный эпизод на фоне дистимии
• Подтипы депрессии
– с психотическими/кататоническими симптомами
– с соматическими (меланхолическими) симптомами
– с атипичными симптомами
• Данные о различиях в терапевтической
чувствительности к отдельным антидепрессантам
в зависимости от подтипа депрессии

4. Эпидемиология депрессии

• Заболеваемость в течение жизни 5-11%
– Женщины в 2 раза чаще мужчин
• В мире депрессией страдает 340 млн. чел. (ВОЗ,
2003)
• К 2020 году по прогнозу депрессия будет
занимать 2 место по вкладу в инвалидизацию
населения в мире
• Пациенты с депрессией – 70% всех суицидов
• Вероятность повторного эпизода
– После первого эпизода
50%
– После второго эпизода
50-90%
– После третьего эпизода
>90%
• Длительность эпизода без лечения 6-24 мес.
– 5-10% > 24 мес.

5. Терминология

• Терапевтический эффект (ответ) – Response
– редукция симптоматики на 50 %
• Ремиссия – Remission
– улучшение состояния до степени «нормального»,
обычно присущего пациенту
– практически полная редукция симптомов
– восстановление прежнего уровня социального
функционирования
• Стойкая ремиссия, «выздоровление» – Recovery
– ремиссия > 6-12 месяцев
• Рецидив – Relapse
– ухудшение – ранее наступления стойкой ремиссии
• Повторный (рекуррентный) эпизод – Recurrence
– Ухудшение – после наступления стойкой ремиссии
(более чем через 12 месяцев)

6. Терапия антидепрессантами

Плюсы
• Эффективность антидепрессивной терапии
– эффективность плацебо – 30% респондеров
– эффективность любого АД – 60-70% респондеров
– в целом до 90% респондеров (несколько АД,
их комбинации)
• Полная ремиссия
– у 1/2 респондеров в течение 6 месяцев
– у 2/3 респондеров в течение 2 лет
• Снижение риска рецидива
В течение первых 6-12 мес. рецидив развивается:
– у 10% принимающих АД
– у 50% при переводе на плацебо

7. Терапия антидепрессантами

Минусы
• Отсутствие эффекта от терапии
резистентность, рефрактерность
– до 20% пациентов – нон-респондеры
• «Выпадение» терапевтического ответа
– в течение 18 месяцев у 20-30% пациентов
исчезает ранее отмечавшийся терапевтический
эффект (с большей вероятностью, если был
только ответ, но не ремиссия)
• Отсутствие полноценной ремиссии
– до 50-67% пациентов, в том числе с
«апатическим» и «тревожным» типом неполной
ремиссии
По данным исследований; на практике еще хуже –
средняя длительность терапии АД всего ~78 дней

8. Неполная ремиссия

• Стандартная цель терапии – достижение ремиссии
• Более 50% пациентов – нет полноценной ремиссии
• «Апатический» тип
- улучшение настроения
- ангедония, снижение
мотивации, интересов
- когнитивное снижение,
ухудшение концентрации
«Тревожный» тип
- улучшение настроения
- тревога (как правило,
генерализованная)
- инсомния, беспокойство,
соматические симптомы
• Среди остаточных симптомов значительную часть
составляют соматические, в том числе болевые
Боль и депрессия – общие патогенетические
механизмы – формирование порочных кругов

9. Неполная ремиссия

Последствия
• Сниженный уровень функционирования
– Снижение трудоспособности
– Нарушения в социальной сфере
• Повышенный риск рецидива, хронификации
• Повышенный риск суицида
• Повышение уровня летальности от сопутствующих
заболеваний
• Негативное влияние на дальнейшее течение
(укорочение «светлых промежутков»)
Возможная связь с неадекватным лечением
депрессии
Полноценные ремиссии чаще при использовании
АД или комбинаций АД с множественными
механизмами действия

10. Моноаминовая гипотеза депрессии

• Препараты, снижающие активность
моноаминергических процессов, вызывают
депрессию
• Препараты, повышающие активность
моноаминергических процессов (ИМАО, TЦA),
эффективны при депрессии
• Моноаминовая теория (дефицит моноаминов)
– Норадреналиновая гипотеза Шилдкраута
– Дофаминовая гипотеза Корфа и Ван Праага
– Серотониновая гипотеза Лапина-Оксенкруга
• Важная роль в понимании механизмов действия АД
• Практически все АД взаимодействуют с одной или
несколькими моноаминергическими системами

11. Норадренергический нейрон

• Синтез
ПРЕСИНАПС
ПРЕСИНАПТ.
РЕЦЕПТОР
тирозин–ДОФА–ДА–НА
• Деградация
ВЕЗИКУЛЫ
КОМТ (внеклеточно)
МАО (аксон. окончание)
МАО
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ НАСОС
СИНАПТ.
ЩЕЛЬ
ДОФАМИН-БЕТАГИДРОКСИЛАЗА
КОМТ
НА
РЕЦЕПТОР
ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ НЕЙРОН
Антагонисты альфа-2 ауторецепторов –
высвобождение медиатора
• Обратный захват
ферментный насос
• Рецепторы
– Постсинапс
альфа-1,-2, бета-1,-2
– Пресинапс
альфа-2 ауторецептор
- аксональная область
- соматодендритная обл.
‘‘запирающий’’ - отрицат.
обратная связь

12. Норадренергические проекции

• «Центр» – ствол мозга (Locus coeruleus)
• Значение
– Направление внимания на те или иные
входящие сигналы (извне и изнутри),
расстановка приоритетов
Внимание → обучение, память
– Участие в контроле ЦНС над различными
функциями

13. Норадренергические проекции

• Фронтальная кора (бета-1 рецепторы) –
настроение
• Фронтальная кора (альфа-2 рецепторы) –
внимание, концентрация,
другие когнитивные функции
• Лимбическая кора –
эмоции, уровень энергии, утомляемость,
психомоторное возбуждение/заторможенность
• Мозжечок –
двигательная активность (тремор)
• Сосудодвигательный центр –
артериальное давление
• Симпатическая система –
внутренние органы

14. Синдром норадренергического дефицита

Снижение настроения
Снижение внимания
Снижение концентрации
Уменьшение скорости когнитивных процессов
Психомоторная заторможенность
Утомляемость
Сочетание снижения когнитивных функций и
настроения
– Депрессия, синдром дефицита внимания,
болезнь Альцгеймера и пр.

15. Дофаминергический нейрон

• Синтез
ПРЕСИНАПС
тирозин–ДОФА–ДА
• Деградация
ВЕЗИКУЛЫ
КОМТ (внеклеточно)
МАО (аксон.
окончание)
МАО
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ НАСОС
СИНАПТ.
ЩЕЛЬ
КОМТ
ДА
РЕЦЕПТОР
ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ НЕЙРОН
• Обратный захват
ферментный насос
• Рецепторы D1-D5
- Постсинаптические
- Пресинаптические
D2 наиболее изучены
Агонисты – а/паркинс.
Антагонисты – АП

16. Синдром дофаминергического дефицита

Ангедония
Снижение мотивации
Снижение интересов
Апатия
Отгороженность
Негативные симптомы шизофрении
Концепция негативной аффективности

17. Серотонинергический нейрон

• Синтез
ПРЕСИНАПС
ПРЕСИНАПТ.
РЕЦЕПТОР
триптофан–5-гидрокситриптофан–серотонин
ВЕЗИКУЛЫ
• Деградация
МАО
МАО
• Обратный захват
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ НАСОС
СИНАПТ.
ЩЕЛЬ
5-НТ
ферментный насос
• Рецепторы 5-HT1-7
– Постсинапс
5-НТ1A, -2A, -2C, -3, -4
РЕЦЕПТОР
ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ НЕЙРОН
Антагонисты ауторецепторов –
высвобождение медиатора
– Пресинапс
5-НТ1D ауторецептор
- аксональная область
5-НТ1A ауторецептор
- соматодендр. область
‘‘запирающие’’ - отрицат.
обратная связь

18. Норадренергическая регуляция серотонинергических нейронов

Тормозящая
• Локализация – кора
• Аксо-аксональные связи
(НА аксон→ 5-НТ аксон)
• «Запирающий» альфа-2
гетерорецептор
• Торможение выброса 5-НТ
Возбуждающая
• Локализация – ствол
• Аксо-соматодендритн. связи
(НА аксон→ 5-НТ дендриты)
• «Освобождающий» альфа-1
рецептор
• Усиление выброса 5-НТ

19. Норадренергическая регуляция серотонинергических нейронов

Нейрохимическая основа действия ряда антидепрессантов

20. Серотонинергические проекции

«Центр» – ствол мозга (Raphe nucleus)
• Фронтальная кора (5-HT1A рецепторы) –
настроение
• Базальные ганглии (5-HT2A рецепторы) –
двигательная активность (взаимодействие с
дофаминергическими нейронами)
обсессивно-компульсивное поведение
• Лимбическая система (5-HT2A, -2С рецепторы) –
тревога
панические проявления

21. Серотонинергические проекции

• Гипоталамус (5-HT3 рецепторы) –
аппетит
пищевое поведение
• Стволовые центры сна (5-HT2A рецепторы) –
«медленный» сон
• Спинной мозг (5-HT2A рецепторы) –
спинальные рефлексы, связанные с
сексуальной функцией (оргазм)
• Триггерная зона (5-HT3 рецепторы) –
рвота
• Периферия (5-HT3, -4 рецепторы) –
аппетит
моторика ЖКТ

22. Синдром серотонинергического дефицита

Снижение настроения
Тревога
Паника
Обсессии/компульсии
Фобии
Булимия
Соматические симптомы

23.

КЛАССИЧЕСКАЯ МОНОАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА
ФОРМИРОВАНИЯ ДЕПРЕССИИ
(нормальное состояние нейронов)
МАО - фермент,
разрушающий
моноамины
Ферментный насос для
обратного захват моноаминов
Моноаминовый
нейротрансмиттер
Рецептор

24.

МОНОАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА ФОРМИРОВАНИЯ
ДЕПРЕССИИ
(функциональный дефицит моноаминов)

25.

МОНОАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА
(рост концентрации моноамина под
воздействием ингибитора МАО)
Антидепрессант –
ингибитор МАО,
блокирует
фермент

26.

МОНОАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА
(рост концентрации моноамина под воздействием
трициклического антидепрессанта - ТЦА)
ТЦА – блокирует ферментный насос,
обеспечивающий обратного захват моноаминов

27. МОДИФИКАЦИИ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ

• Классическая моноаминовая гипотеза – в основе
депрессии дефицит моноамионов
• «Старые» антидепрессанты (ИМАО, ТЦА)
повышают концентрацию моноаминов
• Но
– Отсутствуют убедительные доказательства
дефицита моноаминов
– Развитие антидепрессивного действия сильно
запаздывает относительно реализации острых
нейрохимических эффектов
• Модификации моноаминовой гипотезы
– Рецепторная
– Генетическая

28.

РЕЦЕПТОРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ
МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ
(рост числа постсинаптических рецепторов из-за
функционального дефицита моноаминов)

29. РЕЦЕПТОРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ

• Компенсаторное увеличение количества
(чувствительности) рецепторов в ответ на
дефицит моноамина
• Антидепрессант увеличивает концентрацию
моноамина, в результате чего количество
(чувствительность) рецепторов уменьшается –
десенситизация
• Десенситизация
– Постсинаптические рецепторы – развитие
толерантности к острым побочным эффектам
– Пресинаптические рецепторы – антидепрессивное
действие

30.

РЕЦЕПТОРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ
МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ
(действие антидепрессанта)
Антидепрессант увеличивает содержание моноамина,
уменьшается число (чувствительность) рецепторов

31.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ
МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ
(дефицит реализуется на генетическом уровне)
Вещества мессенджеры
Активация
синтеза
рецепторов
ДНК
Угнетение синтеза
мозгового
нейротрофического
фактора
Угнетение синтеза
белков, участвующих
в обмене моноаминов

32. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ

• Нарушение внутриклеточного каскада
нейрохимических реакций (на уровне вторичных
мессенджеров, контролирующих экспрессию генов)
→ нарушение функционального ответа нейрона
• Один из кандидатов – ген, кодирующий мозговой
нейротрофический фактор (МНТ)
МНТ поддерживает жизнеспособность нейронов
стресс → репрессия гена → уменьшение синтгеза МНТ
депрессия ← атрофия/апоптоз нейронов
Нейровизуализация – атрофия в области гиппокампа
Повторные эпизоды – снижение терапевтической
чувствительности
• Антидепрессант увеличивая концентрацию
моноамина, влияет на экспрессию генов

33.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ МОНОАМИНОВОЙ
ГИПОТЕЗЫ (действие антидепрессанта)
Рост концентрации
моноамина
Вещества мессенджеры
Блокада
синтеза
рецепторов
Активация синтеза
мозгового
нейротрофического
фактора
ДНК
Активация синтеза
белков, участвующих
в обмене моноаминов

34. Патофизиология депрессии

Основные теории
Классическая моноаминовая гипотеза
Рецепторная модификация моноаминовой
гипотезы
Генетическая модификация моноаминовой
гипотезы
Роль мозгового нейротрофического фактора
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая
теория
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная теория
Нейрокининовая гипотеза (↑ субстанции Р)
Мелатониновая гипотеза

35. Патофизиология депрессии

Наследственная
предрасположенность
Стресс / тревога
Горм. нарушения
орг. поражение
головного мозга
Функциональные расстройства внутрицентральных
взаимодействий медиаторных систем
Рассогласование выполнения физиологических функций
ЦНС, дезинтеграция, формирование устойчивого
патологического состояния
Нарушения эмоционально-мотивационного поведения,
циркадианной активности, качества и скорости моторных и
мыслительных процессов
Д
Е
П
Р
Е
С
С
И
Я

36. Антидепрессанты

Основные показания
Большая депрессия (рекурретная) депрессия
Профилактика рецидивов рекуррентной депрессии
Дистимия
Биполярная депрессия (в комбинации с
нормотимиком)
Органические/симптоматические депрессии
Тревожные расстройства (ОКР, паническое
расстройство, ПТСР, ГТР, социальная фобия)
Булимия
Предменструальное дисфорическое расстройство
Синдром дефицита внимания
Хронические болевые синдромы
Нарколепсия
Энурез

37. Классификация антидепрессантов

• Классическая
– Ингибиторы МАО
– Трициклические
• По химической структуре
• Фармакодинамическая
Механизмы действия
– Пресинаптический захват моноаминов
– Ферменты, разрушающие моноамины
– Рецепторное действие
– Нейропротективное действие

38.

Классификация антидепрессантов
по механизму действия
Ингибиторы обратного
захвата серотонина и
норадреналина (ИОЗСН)
Неселективные: ТЦА - имипрамин, кломипрамин, амитриптилин и др.
Селективные: СИОЗСН - дулоксетин, венлафаксин, милнаципран
Ингибиторы
моноаминоксидазы (ИМАО)
Необратимые: изониазид
Обратимые, МАО типа А: ОИМАО-А - моклобемид, пиразидол
Селективные ингибиторы обратного
захвата серотонина (СИОЗС)
Ингибиторы обратного захвата
норадреналина (ИОЗН)
пароксетин, сертралин, флувоксамин,
флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам
Селективные: СИОЗН – мапротилин (?), ребоксетин
Ингибиторы обратного захвата НА и ДА: ИОЗНД – бупропион
Ингибиторы обратного захвата
серотонина/антагонисты серотонина (ИОЗСАС)
тразодон,
нефазодон
Селективные ингибиторы обратного захвата
норадреналина/антагонисты норадреналина (СИОЗНАН)
миансерин
Антагонисты пресинаптических альфа2 адренорецепторов
и постсинаптических серотониновых рецепторов (ААСР)
миртазапин
Селективные стимуляторы обратного захвата
серотонина (ССОЗС)
тианептин
Прочие
адеметионин, гиперицин

39. Ингибиторы МАО

Ингибиторы моноаминооксидазы – ИМАО
Monoamineoxidase inhibitors – MAOI
• Механизм действия – ингибирование МАО
– МАО А – разрушение моноаминов
(антидепрессивное действие, повышение АД)
– МАО В – конвертирует протоксины в токсины
(профилактика нейродегенеративных
процессов)
• Классические ИМАО – неселективные,
необратимые («гибель» фермента)
– Тирамин (диета), симпатомиметики – опасная
концентрация НА – гипертензия

40.

Классическая моноаминовая гипотеза
депрессии (нормальное состояние нейронов)
Моноамины
Рецепторы
МАО - фермент,
разрушающий
моноамины
Ферментный насос для
обратного захват моноаминов
Адаптация S.M. Stahl 2000

41.

Депрессия: функциональный
дефицит моноаминов –
серотонина, норадреналина, дофамина
Рецепторы
МАО - фермент,
разрушающий
моноамины
Ферментный насос для
обратного захват моноаминов
Адаптация S.M. Stahl 2000

42.

Рост концентрации моноаминов под
воздействием ингибиторов МАО
Ингибиторы МАО
блокируют фермент,
разрушающий
моноамины:
ИМАО - необратимо
Ферментный насос для
обратного захват моноаминов
Моноамины
Рецепторы
Адаптация S.M. Stahl 2000

43. Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты – ТЦА
Tricyclic antidepressants – TCA
• Механизм действия – блокада обратного захвата
моноаминов – негативная аллостерическая
модуляция – связь с аллостерическим сайтом
рядом с транспортным насосом – моноамины не
могут связаться с транспортером
• Действуют на НА, 5НТ и ДА (в меньшей степени)
– 5НТ – кломипрамин
– НА – мапротилин, нортриптилин, дезипрамин
• Термин ТЦА устарел
– Не все имеют 3 цикла
– Не у всех трицикликов – одинаковый механизм
действия (миансерин, тианептин)
– Обладают не только АД действием (ОКР и пр.)

44.

Рост концентрации моноаминов под
воздействием трициклических антидепрессантов
Моноамины
ТЦА
блокируют ферментный насос
обратного захвата моноаминов:
серотонина, норадреналина,
дофамина
Рецепторы
Адаптация S.M. Stahl 2000

45. Трициклические антидепрессанты – побочное действие

• Молекула ТЦА похожа на фенотиазиновые ТН
• Побочные эффекты
• Блокада М1-холинорецепторов
– Антихолинергический синдром (нечеткость зрения,
задержка мочи, запоры, синусовая тахикардия)
– Когнитивные нарушения
• Блокада Н1 гистаминовых рецепторов
– Повышение массы тела
– Седация
• Блокада альфа1-адренорецепторов
– Гипотензия, головокружение
– Рефлекторная тахикардия
– Нарушение половой функции у мужчин
• Блокада натриевых каналов
– Головной мозг – судороги
– Сердце – аритмии, AV блокада, остановка сердца
• Опасность передозировки !!

46.

Побочные эффекты ТЦА
Дыхательная
система
Сердечно-сосудистая
система
• Снижение
секреции
бронхиальных
желез
Ортостатическая гипотензия
Проаритмогенный эффект
Нарушения проводимости
Синусовая тахикардия
Снижение сократимости
миокарда
Кроветворная
система
• Угнетение
кроветворения
• Эозинофилия
ТЦА
Пищеварительная система
• Увеличение веса
• Снижение секреции слюнных желез
• Ослабление перистальтики кишечника
Эндокриная
система
• Гиперсекреция
пролактина
• Сексуальные
расстройства
Мочевыделительная
система
• Атония мочевого
пузыря

47. Эволюция антидепрессантов

Предпосылки эволюции
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ПЕРЕНОСИМОСТЬ
Результаты эволюции
Ингибиторы МАО
↓
Обратимые ингибиторы
МАО-А
Ингибиторы обратного
захвата моноаминов (ТЦА)
↓
Селективные ингибиторы
обратного захвата
– серотонина
– норадреналина
– дофамина +
норадреналина

48. Эволюция антидепрессантов

Ингибиторы
ферментов
1950-е
1960-е
Ингибиторы
обратного
захвата
моноаминов
ТЦА
ИМАО
Селективные
Блокаторы
рецепторов
НА+ДА
1970-е
НА
CЕ
Мапротилин
Миансерин
Тразодон
О-ИМАО
1980-е
1990-е
ИОЗН
СИОЗС
Нефазодон
Бупропион
ПРИОРИТЕТ
ПЕРЕНОСИМОСТИ
СИОЗСН
(дулоксетин,
милнаципран,
венлафаксин)
Миртазапин

49. Обратимые ингибиторы МАО типа А

• Обратимые ингибиторы МАО типа А – ОИМА
• Reversible inhibitors of MAO-A – RIMA
• Обратимые селективные ингибиторы МАО типа А
– При связи ОИМА с ферментом (МАО) не
происходит «гибели» последнего
– Тирамин (диета), симпатомиметики –
↑ концентрации НА, он «вытесняет» ОИМА из
связи с МАО – нет гипертензии
• Низкий риск опасных реакция на пищевые
продукты и медикаменты
Моклобемид
Пиразидол

50.

Рост концентрации моноаминов под воздействием
ингибиторов МАО
Ингибиторы МАО
блокируют фермент,
разрушающий
моноамины:
ИМАО - необратимо
ОИМАО-А - обратимо
(моклобемид, пиразидол)
Ферментный насос для
обратного захват моноаминов
Моноамины
Рецепторы
Адаптация S.M. Stahl 2000

51. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина – СИОЗС
Selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI
• Практически не взаимодействуют с M1-, H1-,
альфа1-рецепторами
• Не блокируют натриевые каналы – низкий риск
опасных осложнений при передозировке
• Основной механизм действия – мощная и
избирательная блокада обратного захвата
серотонина
– действие на уровне пресинаптического окончания
аксона – острые побочные эффекты и развитие
толерантности к побочным эффектам
– действие на уровне тела нейрона и дендритов –
терапевтический эффект

52.

Норадренергический и серотонинергический
нейроны при депрессии
Рецепторы
норадреналин
Ферментный насос для
обратного захвата
норадреналина
серотонин
Ферментный насос для
обратного захвата
серотонина
Адаптация S.M. Stahl 2000

53.

Норадренергический и серотонинергический
нейроны при депрессии: действие СИОЗС
Рецепторы
норадреналин
Ферментный насос для
обратного захвата
норадреналина
Селективный ингибитор
обратного захвата
серотонина
серотонин
Ферментный насос для
обратного захвата
серотонина
Адаптация S.M. Stahl 2000

54. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – механизм действия

1. Состояние депрессии
– дефицит 5НТ
– компенсаторное увеличение количества
(чувствительности) 5НТ рецепторов как в
аксональной, так и соматодендритной области
– в результате действия 5НТ на рецептор не
происходит необходимой регуляции
экспрессии генов (МНТ) в постсинаптическом
нейроне
Возможно серотонинергический нейрон при
депрессии интактен – антидепрессанты,
воздействуя на него, компенсируют
нейрохимические сдвиги в других системах

55. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – механизм действия

2. Острое введение СИОЗС – повышение 5НТ
— незначительное в области окончания аксона
(недостаточное для терапевтического действия, но
достаточное для развития острых побочных эффектов)
— более выраженное в соматодендритной области
нейрона (Raphe nucleus)
3. Хроническое введение СИОЗС – уменьшение
количества (десенситизация) соматодендритных
«запирающих» 5НТ1А ауторецепторов
4. Дезингибирование нейрона (выброс 5НТ из
аксональных окончаний) – антидепрессивное
действие (его отставленность обусловлена временем
десенситизации соматодендритных ауторецепторов)
5. Десенситизация постсинаптических рецепторов –
развитие толерантности к побочным эффектам

56. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – терапевтическое действие

Влияние на различные 5НТ пути/подтипы
рецепторов
• Фронтальная кора (5НТ1А) – антидепрессивное
действие
• Гипоталамус (5НТ3) – антибулимическое действие
Антидепрессивное
Антибулимическое
Начальная доза равна
поддерживающей
Начало эффекта – 3-8 недель
Частое формирование
длительной ремиссии
Начальная доза выше, чем
при других показаниях
Начало эффекта раньше
Эффект не всегда
сохраняется длит. время

57. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – побочное действие

Влияние на различные 5НТ пути/подтипы
рецепторов
Лимбическая кора (5НТ2А, 5НТ2С) – тревога,
ажитация, панические атаки
Базальные ганглии (5НТ2А) – акатизия, легкий
паркинсонизм, дистонические реакции (↓ ДА)
Центры сна (5НТ2А) – миоклонус, инсомния
Спиной мозг (5НТ2А) – сексуальная дисфункция
(подавление спинальных рефлексов)
Гипоталамус, триггерная зона (5НТ3) – тошнота,
рвота
ЖКГ (5НТ3, 5НТ4) – спазмы, диарея
Серотониновый синдром !!

58. Дифференциальный диагноз серотонинового синдрома и ЗНС

Серотониновый синдром
• может начаться в теч. 24 ч.
ЗНС
• через неделю и более
• повышение уровня
трансаминаз и
креатинфосфокиназы
• экстрапирамидная
симптоматики
• обострение психоза
• кататонические расстройства
диарея
ажитация
гипергидроз
гипомания
миоклонус
тремор
гиперрефлексия
атаксия
жар лица
Терапия
• ципрогептадин 20-30 мг
Терапия
• симптоматическая
• бромокриптин 7,5 - 60
мг/сут.
• инфузионная

59. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – клиническое применение

Показания, одобренные FDA
• Монополярная депрессия, дистимия
• Биполярная депрессия (в комбинации с
нормотимиком)
• Тревожные расстройства (ОКР, паническое
расстройство, ПТСР, ГТР, социальная фобия)
• Булимия
• Предменструальное дисфорическое расстройство
• Боль – мигрень, хронический болевой синдром
(менее эффективны, чем ТЦА)
Различия между отдельными СИОЗС – вторичные
нейрохимические механизмы

60.

Основные фармакологические свойства СИОЗС
Ингибирование
обратного захвата
серотонина
пароксетин
флуоксетин
Ингибирование
обратного захвата
норадреналина
Ингибирование
обратного захвата
дофамина
циталопрам
эсциталопрам
Стимуляция 2С
серотониновых
рецепторов
Блокада Мхолинорецепторов
Блокада σрецепторов
сертралин
флувоксамин
Ингибирование
нитроксидсинтетазы
Ингибирование
цитохрома 2D6
Ингибирование
цитохрома 3A4
Ингибирование
цитохрома 1A2

61. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – клиническое применение

Вторичные нейрохимические механизмы
• Различия в клинических эффектах и побочных
реакциях
• При неэффективности одного СИОЗС вероятность
эффективности другого – 40-70%
Флюоксетин – 5НТ2С агонизм – ажитация, тревога
Флувоксамин – сигма-рецептор – когнитивные нар-я
Пароксетин – М1 блокада – побочные эффекты
Сертралин – ингибирование обр. захвата ДА
Циталопрам – наибольшая селективность
Эсциталопрам – более активный энантиомер

62. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – недостатки

• Медленное начало эффекта (3-8 неделя)
• Возможное усиление тревоги, ажитации в начале
терапии
• Соматические побочные эффекты, особенно со
стороны ЖКТ и половой сферы
• Серотониновый синдром, синдром отмены
(головокружение, сонливость, тошнота,
раздражительность, головная боль)
• «Выпадение» эффекта со временем
• Неполные ремиссии в основном «апатические»
(синдром норадренергического дефицита) –
более 50% пациентов
• Стимуляция 5НТ2А рецепторов в мезокортикальных
центрах удовольствия снижает ДА активность –
усиление апатии, снижение либидо

63. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

Селективные ингибиторы обратного захвата
норадреналина – СИОЗН
Selective norepinephrine reuptake inhibitors –
selective NRI
• Мапротилин (ТЦА) → ребоксетин (не блокирует
M1-, H1-, альфа1-рецепторы)
• Основной механизм действия – избирательная
блокада обратного захвата норадреналина
• Принцип действия такой же, как у СИОЗС
острые побочные эффекты, толерантность к ним,
основное терапевтическое действие

64.

Норадренергический и серотонинергический
нейроны при депрессии
Рецепторы
норадреналин
Ферментный насос для
обратного захвата
норадреналина
серотонин
Ферментный насос для
обратного захвата
серотонина
Адаптация S.M. Stahl 2000

65.

Норадренергический и серотонинергический
нейроны при депрессии:
действие СИОЗН (ребоксетин)
Рецепторы
Ингибитор обратного
захвата норадреналина –
ребоксетин
норадреналин
Ферментный насос для
обратного захвата
норадреналина
серотонин
Ферментный насос для
обратного захвата
серотонина
Адаптация S.M. Stahl 2000

66. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина – терапевтическое и побочное действие

Влияние на различные НА пути/подтипы рецепторов
Терапевтические эффекты
• Фронтальная кора (бета1-адренорецепторы) –
антидепрессивное действие
• Фронтальная кора (альфа2-адренорецепторы) – улучшение
когнитивного функционирования
• Лимбическая система – повышение уровня энергии
Побочные эффекты
Мозжечок – тремор
Лимбическая система – ажитация
Сосудодвигательный центр, сосуды – колебания АД
Сердце (бета1) – тахикардия
Симпатическая система – псевдо-антихолинергический
синдром (менее выражен, чем истинный)

67. Селективные ингибиторы обратного захвата нарадреналина – клиническое применение

Ребоксетин
• Эффективный антидепрессант
• Не эффективен при тревожных расстройствах
• Повышение уровня социального
функционирования (уменьшение анергии)
• «Апатические» ремиссии на фоне лечения СИОЗС
вероятность формирование полноценной
ремиссии
• Гипотетическая эффективность при синдроме
дефицита НА (депрессия, утомляемость, анергия,
заторможенность, нарушение внимания и других
когнтивных процессов)
• Вероятность расширения показаний

68. Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина

Ингибиторы обратного захвата норадреналина
и дофамина – ИОЗНД
Selective norepinephrine and dopanibe reuptake
inhibitors – NDRI
Дофаминопозитивные препараты – риск
амфетаминоподобного эффекта
• Бупропион
• Аминептин

69. Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина

Бупропион
• Слабый ингибитор обратного захвата дофамина,
еще слабее – норадреналина, но клиническое
действие сильнее, чем следует из нейрохимического
профиля
• «Пролекарство» – метаболит значительно активнее
• Действие – активирующее, даже стимулирующее
• Не вызывает сексуальную дисфункцию
• Может назначаться при неэффективности или
непереносимости СИОЗС
• Снижает влечение к никотину у бросающих курить
Есть бупропион SR (прием 2 раза в день) – низкий
риск судорог

70. Предпосылки рационального клинического применения селективно действующих антидепрессантов

• Наличие препаратов, избирательно действующих на
различные моноаминовые системы
• Вопросы
– Есть ли различия в клиническом действии?
– Каковы дифференцированные показания к применению?
• Отмечено
– При лечении СИОЗС – часто «апатическая» ремиссия,
напоминающая синдром дефицита НА (+ ДА?)
– СИОЗС эффективны при ОКР, панических атаках, ПТСР
– СИОЗН не помогают при тревожных расстройствах
(синдром дефицита 5НТ ?)
– Не все пациенты одинаково чувствительны к СИОЗС и к
СИОЗН

71.

Клинические проявления депрессии
• тревога
• обсессивнокомпульсивные
симптомы
• соматические
проявления
тревоги
• булимия
• нарушения
внимания
• уменьшение
скорости
когнитивных
процессов
• утомляемость
• двигательная
заторможенност
• ангедония
• снижение
мотивации
• апатия
• отгороженность
• снижение
либидо

72. Теоретические предпосылки патогенетически направленного применения антидепрессантов

Серотонинзависимые
депрессии
СИОЗС
флюоксетин
флувоксамин
сертралин
пароксетин
циталопрам
эсциталопрам
Норадреналинзависимые
депрессии
СИОЗН
ребоксетин
Дофаминзависимые
депрессии
ИОЗНД
бупропион

73. Значение нейрохимической селективности антидепрессантов

+
–
• Повышение переносимости
(малая выраженность
побочных эффектов)
• Безопасность
(передозировка)
• Гипотетическая
возможность
патогенетически
направленной терапии
депрессии препаратами с
различными
нейрохимическими
механизмами действия
• Снижение эффективности
– Тяжелые депрессии
– Госпитальные депрессии
– Депрессии с
меланхолическими
чертами
• Увеличение выраженности
остаточной симптоматики
(неполные ремиссии)

74.

Ретроспективное сравнение нортриптилина с
флюоксетином у пожилых госпитализированных
больных с тяжелыми депрессиями
Доля (%) больных-респондеров
90
80
70
флуоксетин
нортриптилин
60
50
40
30
20
10
0
N=12
N=18
Депрессии без
признаков меланхолии
N=10
N=24
Меланхолические
депрессии
1- Roose SP, Glassman AH, Attia E. et al. Comparitive efficacy of selective serotonine reuptake
inhibitors and tricyclics in the treatment of melancholia. Am. J. Psychiatry. 1994;151:1735-1739.

75.

Cравнение кломипрамина с циталопрамом и
пароксетином у больных с тяжелыми депрессиями,
протекающими с чертами депрессивной меланхолии
60
Доля (%) больных, достигнувших ремиссии
50
40
30
20
10
0
N=50
циталопрам
N=52
N=48
пароксетин
N=41
кломипрамин
1- Danish University Antidepressant Group. Psychopharmaclogy. 1986;90:131-138.
2- Danish University Antidepressant Group. J. Affect. Dis. 1990;18:289-299.

76. Эволюция антидепрессантов

Предпосылки эволюции
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ??
ПЕРЕНОСИМОСТЬ
Результаты эволюции
Совмещение нескольких
нейрохимических
механизмов
• Препараты «двойного»
действия
(«интрамолекулярная
полипрагмазия»)
– СИОЗСН (5НТ + НА)
– Блокаторы альфа2
рецепторов (5НТ + НА)
– ИОЗСАС (двойное
действие на 5НТ)
• Рациональная
политерапия

77. Эволюция антидепрессантов

Ингибиторы
ферментов
1950-е
1960-е
Ингибиторы
обратного
захвата
моноаминов
ТЦА
ИМАО
Селективные
Блокаторы
рецепторов
НА+ДА
1970-е
НА
CЕ
Мапротилин
Миансерин
Тразодон
О-ИМАО
1980-е
1990-е
ИОЗН
СИОЗС
Нефазодон
Бупропион
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
??
СИОЗСН
(дулоксетин,
милнаципран,
венлафаксин)
Миртазапин

78. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина и норадреналина – СИОЗСН
Selective serotonin and norepinephrine reuptake
inhibitors – SNRI
• Механизм действия – блокада обратного захвата
серотонина, норадреналина (дофамина)
• Эффект на различные моноамины
– серотонин
– норадреналин
– дофамин (в меньшей степени)
• Отсутствие блокады M1-, H1-, альфа1-рецепторов

79.

Рост концентрации моноаминов под
воздействием СИОЗСН
Моноамины
Cовременные CИОЗСН
(дулоксетин, милнаципран,
венлафаксин)
блокируют ферментный насос
обратного захвата норадреналина
и серотонина
Рецепторы
Адаптация S.M. Stahl 2000

80. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

• Синергизм – увеличение эффекта при комбинировании
нескольких нейрохимических механизмов
1+1=10
• Экспрессия гена в той степени, которой не достичь по
отдельности
действие на бета-адренорец.
действие на 5НТ2А рецептор
↓
↓
вторичные посредники A,B,C
вторичные посредники X,Y,Z
↓↓↓
↓↓↓
экспрессия гена
• Доказательства синергизма
– у СИОЗСН и ТЦА выше процент ремиссий, чем у СИОЗС
– СИОЗСН – зависимость доза-эффект (у СИОЗС нет)
основание давать СИОЗН тем, у кого СИОЗС
неэффективны
– повышенная по сравнению с СИОЗС эффективность при
тревоге (ТЦА также эффективны при тревоге)

81. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – клиническое применение

Венлафаксин
• Эффективный антидепрессант
• Эффективен при тревожных расстройствах
Тревожно-депрессивный синдром
«Тревожные» ремиссии
• Дозозависимый эффект (5НТ-НА-ДА)
Выражен синдром отмены
Есть венлафаксин XR – возможность повышения
дозы при минимуме побочных эффектов
Милнапципран
Дулоксетин – болевой синдром при нейропатиях

82. Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина

Ингибиторы обратного захвата серотонина/
антагонисты серотонина – ИОЗСАС
Serotonin antagonists/reuptake inhibitors – SARI
• Некоторые ТЦА (амитриптилин) блокируют 5НТ2А
• Механизм действия ИОЗСАС
– выраженная блокада 5НТ2А рецепторов
– умеренная блокада обратного захвата
серотонина
(меньше, чем ТЦА или СИОЗС)
• Имеется вторичная нейрохимическая активность
Различия между отдельными препаратами

83.

Норадренергический и серотонинергический
нейроны при депрессии: действие ИОЗСАС
Рецепторы
Блокада 5НТ2А
серотонинового рецептора
Блокада
обратного захвата
серотонина
Адаптация S.M. Stahl 2000

84. Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина

• Антагонизм между 5НТ1А и 5НТ2А рецепторами
стимуляция 5НТ2А уменьшает функциональный ответ 5НТ1А
блокада 5НТ2А снимает его ингибирующее влияние на 5НТ1А
действие на 5НТ1А рецептор
действие на 5НТ2А рецептор
↓
↓
вторичные посредники (цАМФ) вторичные посредники (PI)
↓+
↓–
экспрессия гена
Если 5НТ2А заблокирован, экспрессия гена активируется
• Важна и блокада обратного захвата серотонина (непрямой
5НТ1А агонизм)
Без усиленной стимуляции рецептора, блокаде 5НТ2А
рецептора было бы нечего потенцировать
• Два механизма – «интрамолекулярная полипрагмазия»
• Теоретическое основание применения ААП при депрессиях

85. Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – побочное действие

• Непрямой 5НТ2А агонизм (за счет ↓ обратного
захвата) и одновременно более выраженный
прямой 5НТ2А антагонизм – в результате
«побеждает» антагонизм
• Уменьшение побочных эффектов, связанных со
стимуляцией этого рецептора:
– инсомнии
– сексуальной дисфункции
– ЭПС
• Сохранение побочных эффектов, связанных со
стимуляцией других подтипов 5НТ рецепторов
(напр. со стороны ЖКТ)

86. Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – клиническое применение

Нефазодон
• Вторичные нейрохимические механизмы:
– блокада альфа1-рецепторов
– уменьшение обратного захвата НА
«уравновешивают» друг друга
• Эффективный антидепрессант
• Вероятная эффективность при тревожных
расстройствах (паническое расстройство, ГТР,
ПТСР)
• Меньше побочных эффектов, чем у СИОЗС

87. Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – клиническое применение

Тразодон
• Вторичные нейрохимические механизмы
– блокада альфа1-рецепторов
– блокада Н1-рецепторов
• В связи с выраженной седацией мало используется
как антидепрессант
• Гипнотик (без зависимости) – доза меньше, чем АД
• Комбинации с СИОЗС
– уменьшение побочных эффектов СИОЗС (5НТ2А
блокада)
– усиление эффекта (синергизм - 5НТ1А/2А
взаимоотношения)
• Повышение потенции
• Приапизм (инъекции адреномиметиков)

88. Блокаторы альфа2-адренорецепторов

• Селективные ингибиторы обратного захвата
норадреналина/антагонисты норадреналина –
СИОЗНАН
Воздействие только на одну моноаминовую систему – НА
Миансерин
• Антагонисты пресинаптических альфа2
адренорецепторов и постсинаптических
серотониновых рецепторов – ААСР
Норадренергические и специфические
серотонинергические антидепрессанты – НаССА
Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressant
– NaSSA
Двойной механизм – НА и 5НТ
Миртазапин

89.

Норадренергический и серотонинергический нейроны
при депрессии: ауто- и гетеро-рецепторы
Рецепторы
NA альфа2
ауторецептор
«запирающий»
норадреналин
NA альфа1
рецептор
«освобождающий»
NA альфа2
гетерорецептор
«запирающий»
серотонин
«запирающие»
ауторецепторы
5-НТ 1А
5-НТ 1D
Адаптация S.M. Stahl 2000

90. Блокаторы альфа2-адренорецепторов – механизм действия

Повышение НА нейротрансмиссии
• Блокада пресинаптических «запирающих» альфа2ауторецепторов – дезингибирование НА нейрона
Повышение 5НТ нейротрансмиссии
• Блокада пресинаптических «запирающих» альфа2гетерорецепторов – дезингибирование 5НТ нейрона
• Стимуляция соматодендритных «освобождающих» альфа1рецепторов за счет высвободившегося НА – возбуждение
5НТ нейрона
Миансерин, в отличие от миртазапина, блокирует альфа1рецепторы – нивелируется эффект на 5НТ нейроны – нет
повышения 5НТ нейротрансмиссии

91.

Норадренергический и серотонинергический нейроны
при депрессии: действие ААСР (миртазапин)
Рецепторы
Миртазапин
блокирует
NA альфа2
ауторецептор
NA активирует
«освобождающий»
альфа1 рецептор
Миртазапин
блокирует
NA альфа2
гетерорецептор
Миртазапин блокирует
серотониновые
рецепторы 2А, 2С, и 3
Адаптация S.M. Stahl 2000

92.

Норадренергический и серотонинергический нейроны
при депрессии: действие СИОЗНАН (миансерин)
Рецепторы
Миансерин
блокирует
NA альфа2
ауторецептор
Миансерин
блокирует
NA альфа1
гетерорецептор
Миансерин
блокирует
NA альфа2
гетерорецептор
Адаптация S.M. Stahl 2000

93. Блокаторы альфа2-адренорецепторов – побочное действие

• Среди антидепрессантов нет селективных альфа2-блокаторов
• Вторичное нейрохимическое действие
Клинические эффекты и профиль переносимости
• Блокада 5НТ2А рецепторов
– усиление антидепрессивного действия («тройное»
действие – НА+5НТ+5НТ)
– анксиолитическое действие
– отсутствие сексуальной дисфункции, нарушений сна
• Блокада 5НТ2С рецепторов
– анксиолитическое действие
– увеличение веса
• Блокада 5НТ3 рецепторов
– отсутствие тошноты, побочных эффектов со стороны ЖКТ
• Блокада Н1 рецепторов
– анксиолитическое действие
– седация
– повышение массы тела

94. Блокаторы альфа2-адренорецепторов – клиническое применение

Миртазапин
• Эффективный антидепрессант (двойной механизм НА и
5НТ) с анксиолитическим эффектом
• Усиление эффективности при комбинированном
применении с другими АД (резистентная депрессия)
• Вероятная эффективность при тревожных расстройствах
(нет данных)
• Побочные эффекты
– Седация, повышение веса
– Отсутствуют побочные эффекты, связанные со стимуляцией
подтипов 5НТ рецепторов (нарушение сна, тревога,
возбуждение, дисфункция ЖКТ, половой сферы)
Миансерин
• Менее эффективный антидепрессант (только НА)
• Выраженные анксиолитический и седативный эффект
• Побочные эффекты те же

95. Фармакокинетика антидепрессантов

• Липофильность, высокая связь с белками,
большой объем распределения (кумулируются в
тканях)
Концентрация ТЦА в миокарде в 100 раз выше,
чем в плазме
• Отсутствует корреляция между дозой,
концентрацией и антидепрессивным эффектом
• Метаболизируются в печени (Р450)
• Генетический полиморфизм изоферментов Р450
– 5-10% европеоидов – медленные
метаболизаторы
– 3-5% – сверхбыстрые

96. Фармакокинетика антидепрессантов

P450 1A2
• ТЦА
P450 2D6
• ТЦА
↓ флувоксамин
↓ кофеин
никотин ↑
↓ СИОЗС
↓ фенотиазины
P450 3A4
• бензодиазепины
– алпразолам
– триазолам
• ААП
↓ кетоконазол
↓ эритромицин
↓ флувоксамин
↓ флюоксетин
↓ ТЦА
гиперицин ↑
карбамазепин ↑
фенобарбитал ↑
Ребоксетин, миртазапин,
венлафаксин – меньше
фармакокинетических взаимодействий

97. Другие антидепрессанты

Агомелатин (Вальдоксан)
• Агонист мелатониновых (MT-1 и МТ-2) рецепторов
Восстановление циркадных ритмов, улучшение сна
• Антагонист 5НТ2С рецепторов
Повышение высвобождения НА и ДА
• Не влияет на холинергические, дофаминовые,
адренергические, гистаминовые рецепторы
• Не вызывает кардиологических побочных эффектов,
сексуальной дисфункции и не повышает массу тела
• Побочные эффекты: головная боль, сонливость,
тревога, бессонница
• Уровень трансаминаз
• Дозировка 25-50 мг на ночь

98. Другие антидепрессанты

Адеметионин (Гептрал)
• Метаболическое действие
Восполняет дефицит адеметионина (в ЦНС и печени)
• Клиническое применение
Токсические поражения печени
Депрессивный синдром
• Быстрое начало действия
• Стимулирующий эффект (не принимать на ночь)
• Биодоступность
• 95% при в/м введении
• 5% при приеме внутрь
• Дозировка (800-1600 мг/сут.)

99. Фитопрепараты

Зверобой (hypericin)
Механизм действия
Ингибирование дофамин-бета-гидроксилазы, в рез-те:
ДА (антидепр. эффект), НА (анксиолитич. эффект)
(ранее считали – ингибирование МАО)
Действует на ГАМК-БЗД и 5-НТ рецепторы
Клиническое применение
Лечение легких и умеренных тревожно-депрессивных
состояний
Не вызывает возбуждения, не нарушает сон
Быстрое начало действия (начало 2-й недели)
Побочное действие
Фотосенсибилизация (м.б. тяжелые реакции от 1 таб.)
Нарушение репродуктивной функции ??
Не стоит комбинировать с антидепрессантами
Препараты
Деприм, негрустин, гелариум, doppelherz и пр.

100. Принципы рационального применения антидепрессантов в клинической практике

101. Основные принципы рационального применения антидепрессантов

• Определение задач терапии
• Выбор препарата
• Адекватность дозирования
• Длительность терапии
• Оценка эффективности терапии
• Стратегии при неадекватном клиническом
ответе
• Принципы комбинированной терапии

102. Этапы и задачи терапии депрессии

Достичь РЕМИССИИ – цель купирующей терапии,
а удержать – поддерживающей (АРА, 2000)
• I ЭТАП Купирование острой депрессивной
симптоматики с целью уменьшения страданий больного
и предотвращения суицида (6-12 недель)
– антидепрессанты
• II ЭТАП Полное устранение резидуальной
симптоматики (долечивание), стабилизация состояния,
предотвращение рецидива (униполярное течение 6-9
месяцев, биполярное течение 3-4 месяца)
– антидепрессанты
Восстановление прежнего уровня психологической,
социальной и трудовой адаптации
– психотерапевтическая и социальная реабилитация
• III ЭТАП Предотвращение или снижение риска
развития нового эпизода (неопределенно долго, но не
менее 1 года)
– антидепрессанты или нормотимики

103. Фармакотерапия депрессии

• Монотерапия I линии
• Влияние на одну МА систему
5НТ СИОЗС, ИОЗСАС, САОЗС
НА СИОЗН, альфа-блокаторы (миансерин)
ДА ИОЗНД
• Влияние на несколько МА систем
СИОЗСН, альфа-блокаторы (миртазапин), ОИМА
• Литий (другие нормотимики ?)
• Тиреоидные гормоны
• Буспирон (пиндолол ?)
• Адъювантная
терапия I линии
• Эстрогены
• Бензодиазепины, гипнотики
• Тразодон
• Адъювантная
терапия II линии
• ТЦА, МАО
• Монотерапия II линии
• Комбинированная терапия
• III линия

104. Алгоритм выбора препарата

• Лекарственный анамнез
– эффективность препаратов
– побочные эффекты
– предпочтения пациента
• Клинические характеристики
– характер течения
– тяжесть депрессии
– ведущий синдром
– сопутствующие клинические факторы
• Сопутствующая патология (противопоказания)
• Лекарственные взаимодействия
• Ожидаемые побочные эффекты
• Доступность и стоимость препарата

105. Клинические характеристики, определяющие выбор антидепрессанта

Шкала Kielholz
Концепция позитивной/негативной аффективности
Клинические факторы, влияющие на выбор АД
• Течение – моно-, биполярное
• Тяжесть/структура синдрома
Легкая, умеренная – один н/х механизм
– Тревожно-депрессивный синдром – СИОЗС, коаксил
– Адинамические, апатические депрессии – СИОЗН, ИОЗНД
Тяжелая – несколько н/х механизмов
– Тревожно-депрессивный синдром – ТЦА (5НТ), миртазапин
– Меланхолический синдром – ТЦА, СИОЗСН
– Анергический синдром – ТЦА (НА), СИОЗСН
• Атипичные черты – ИМАО
• Суицидные тенденции – АД с седативным действием, +БЗД

106. Влияние сопутствующей соматической патологии на выбор антидепрессанта

Выбор антидепрессанта в зависимости от
его профиля переносимости
• Побочные эффекты, связанные с
нейромедиаторной активностью
• Побочные эффекты, связанные с другими
нейрохимическими механизмами
• Дозонезависмые побочные эффекты
– Реакции гиперчувствительности
– Аллергические и псевдоаллергические
реакции
• Неспецифические побочные эффекты

107.

Эффекты АД, связанные
с медиаторной активностью

108.

109.

110.

111.

112. Адекватность дозирования

• Важность применение адекватных дозировок
• Одни препараты сразу назначаются в терапевтической
дозе, другие титруются (особенно ТЦА)
• Зависимость доза-эффект для ряда АД
– СИОЗСН – различные нейрохимические механизмы, в
зависимости от дозы
• Неадекватное дозирование (в том числе низкие
дозировки)
– отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта
– развитие резистентности
• Пересчет дозировки
– заболевания печени, почек
– лекарственные взаимодействия
– возраст, пол, масса тела пациента
• Проблема дженериков

113.

Фармакокинетика антидепрессантов
Т1/2 (часы)
Препарат
адеметионин
амитриптилин
венлафаксин
дибензепин
имипрамин
кломипрамин
мапротилин
миансерин
миртазапин
моклобемид
пароксетин
тианептин
тразодон
флувоксамин
флуоксетин
циталопрам
Оригинальный пр-т
1,3-1,7
15,1
5
3,5
7-26
21
20-58
17
20-40
1-2
24
2,5
4
15
72
36
Метаболиты
Дженерики
30-31
1,8+2,3; 9-25
до 7
до 4
15-18
до 60
до 33
2,03+1,19
10-12
до 4
до 8,5
до 1 недели
до 3,5 дней

114.

Терапевтический диапазон антидепрессантов:
минимальные и максимальные дозы (мг/сут)
Циталопрам
Циталопрам
Сертралин
Сертралин
Пароксетин
Пароксетин
Флуоксетин
Флуоксетин
Миртазапин
Миртазапин
Мапротилин
Мапротилин
Имипрамин
Имипрамин
Кломипрамин
Кломипрамин
Амитриптилин
Амитриптилин
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care: Volume 2., 2004

115.

Использование антидепрессантов в первые дни
пребывания в психиатрическом стационаре (в России)
Доля больных,
получавших
препарат
Суточные дозы (мг)
Абс.
%
Средняя
Мин.
Макс.
амитриптилин
72
25
47,5
20
120
кломипрамин
18
6,3
56,7
25
75
имипрамин
21
7,3
61,1
15
125
пароксетин
36
12,5
25
20
40
флуоксетин
3
1,4
20
20
20
36
12,5
30,2
12,5
37,5
12
4,2
50
50
50
12
4,2
43,8
25
75
9
3,1
30
30
30
ТЦА
СИОЗС
ССОЗС
тианептин
ОИМАО-А
пиразидол
СИОЗНАН
мапротилин
миансерин
Козырев В.Н. и соавт. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова 2003; 103: 11: 25—32.

116.

Использование антидепрессантов при длительном
пребывании в психиатрическом стационаре (в России)
Доля больных,
получавших
препарат
Суточные дозы (мг)
Абс.
%
Средняя
Мин.
Макс.
амитриптилин
72
25
71,4
20
300
кломипрамин
18
6,3
62,5
25
75
имипрамин
15
5,2
80
25
150
пароксетин
33
11,5
29,1
20
40
флуоксетин
3
2,1
40
40
40
42
14,6
32,1
12,5
37,5
15
5,2
57,5
50
75
мапротилин
21
7,3
46,4
25
75
миансерин
15
5,2
36
30
45
ТЦА
СИОЗС
ССОЗС
тианептин
ОИМАО-А
пиразидол
СИОЗНАН
Козырев В.Н. и соавт. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова 2003;103: 11: 25—32.

117. Эффективность антидепрессивной терапии

• Критерии эффективности
– Терапевтический ответ – «response» – редукция как
минимум 50% симптоматики
– Ремиссия – практически полное избавление от
симптомов, «выздоровление» – цель терапии
• Длительность терапии
– При отсутствии эффекта – не менее 4 недель
– При частичном эффекте – не менее 6-8 недель
• Стратегии при неэффективности
– Проверка соблюдения режима терапии
– Повышение дозы
– Смена препарата

118. Стратегии при неэффективности терапии депрессивного эпизода

отсутствие
поддерживающей терапии
обострение (рецидив) на
фоне поддержив. терапии
инициальная монотерапия
оптимизация терапии (compliance, ↑ дозы)
смена препарата
адъювантная терапия
комбинированная терапия
характер клин. эффекта
нейрохим. механизм АД
литий, Т3/4, буспирон
бенз., гипнотики, эстроген
два антидепрессанта

119. Адъювантная терапия

• Литий (другие тимостабилизаторы ??)
– Вероятное взаимодействие на уровне вторичных
посредников
• Тиреоидные гормоны (T3/T4)
– Особенно при скрытом гипотиреозе (повышение ТТГ)
• Эстрогены
– Особенно в менопаузе
– Синергизм с АД на уровне активации транскрипции
• Бензодиазепины, гипнотики, тразодон
– Инсомния – зопиклон, золпидем,, триазолам, темазепам
– Тревога – лоразепам, клоназепам
– Тразодон – повышение эффективности и уменьшения
побочных эффектов СИОЗС
• Буспирон (пиндолол ??)
– При применении СИОЗС

120. Адъювантная терапия

Буспирон
• Противотревожный препарат (ГТР, ПР)
• Частичный агонист 5НТ1А рецепторов
– При очень большом дефиците 5НТ – СИОЗС нечего
ингибировать – недостаточная десенситизация
рецепторов
– Буспирон «запускает» десенситизацию 5НТ1А
рецепторов – синергизм с СИОЗС – повышение
эффективности СИОЗС
– Буспирон частично блокирует 5НТ1А рецепторы –
быстрое дезингибирование 5НТ нейрона – ускорение
действия СИОЗС
Пиндолол
• Бета-блокатор + 5НТ1А антагонист (слабый частичный
агонист)
• Быстро дезингибирует 5НТ нейроны
• Повышение эффективности и ускорение действия СИОЗС ??

121. Диазепамовый тест (Ю.Л. Нуллер, В.А Точилов)

Комбинированное применение
антидепрессантов
• Применяется при терапии резистентной депрессии
• Теоретическое обоснование – использование
синергизма на нейрохимическом уровне
• Имеются данные об эффективности и безопасности
• Принципы
– убедиться в наличии резистентности
– комбинировать не лекарства, а механизмы
– использовать синергизм в отношении
терапевтического действия и антагонизм в
отношении побочных эффектов
– использовать синергизм внутри одной
нейромедиаторной системы или между
различными системами

122. Комбинированное применение антидепрессантов

Серотониновая стратегия
Депрессия (тревожная), ОКР, булимия
Блокада обратного захвата 5НТ + 5НТ2А антагонизм
• СИОЗС/низкие дозы СИОЗСН + тразодон/нефазодон
• СИОЗС/низкие дозы СИОЗСН + ААП
Норадреналиновая (дофаминовая) стратегия
Депрессии, анергия, утомляемость, психомоторная
заторможенность
• ИОЗН (селективные – ребоксетин или неселективные мапротилин) + ИОЗНД (бупропион)
• ИОЗН/ИОЗНД + ДА агонисты (бромкриптин)
• ИОЗН/ИОЗНД + стимуляторы (мезокарб)

123. Комбинированное применение антидепрессантов

Серотоно-норадреналиновая стратегия
Наиболее резистентные депрессии
СИОЗС + ИОЗН
СИОЗС + ИОЗНД
СИОЗС + миртазапин
СИОЗСН + тразодон
СИОЗСН (высокие дозы венлафаксина –
«тройное действие» 5НТ, НА, ДА) + миртазапин
– «тройное действие» 5НТ, 5НТ, НА

124. Комбинированное применение антидепрессантов

Вторичные депрессии
Вторичные депрессии:симптоматические
органические
Причины
• Злоупотребление ПАВ
– Алкоголь, бензодиазепины, барбитураты,
стимуляторы (при отмене)
• Неврологические расстройства
– Инсульт, рассеянный склероз, опухоли мозга
(фронтальные отделы), ЧМТ, б-нь Паркинсона,
б-нь Гентингтона, эпилепсия
• Метаболические расстройства
– С-м Кушинга, нарушение функции щитовидной
железы, сахарный диабет, снижение уровня
эстрогенов, гиперкальциемия
• Алиментарные расстройства
– Пеллагра, дефицит витамина В12
• Прием лекарственных препаратов

125. Вторичные депрессии

Потенциальные «продепрессанты» 1
Барбитураты - фенобарбитал, бензонал
Транквилизаторы - диазепам (РЕЛАНИУМ) и
триазолам
Кардиотропные препараты, содержащие резерпин
Бета-блокаторы - пропранолол (АНАПРИЛИН).
Антигипертензивные - клонидин (КЛОФЕЛИН),
метилдопа (ДОПЕГИТ) и празозин (ПОЛЬПРЕССИН)
Антиаритмические - дизопирамид (РИТМОДАН).
Антигистаминные - циметедин (ТАГАМЕТ) и
ранитидин (ЗАНТАК)
Антипаркинсонические - леводопа (ПАРИМДИН) и
бромокриптин (ПАРЛОДЕЛ)

126.

Потенциальные «продепрессанты» 2
Кортикостероиды - кортизон и преднизолон
(ДЕКОРТИН)
Противосудорожные - фенитоин (ДИФЕНИН),
этосуксимид (СУКСИЛЕП) и примидон (ГЕКСАМИДИН)
Антибиотики - циклосерин, этионимид,
ципрофлоксацин (ЦИПРОБАЙ) и метранидазол
(КЛИОН)
Снижающие массу тела, амфетамины (в период
отмены препарата) фепранон, дезапимон
Анальгетики: пентазоцин (ФОРТРАЛ), индометацин
(МЕТИНДОЛ) и ибупрофен (СОЛПРАФЛЕКС)
Препараты против угрей - изотретионин
(РОАККУТАН).
Другие - дисульфирам (ТЕТУРАМ)