антидепр

1.

Кафедра фармакологии ЯГМУ
Психотропные препараты:
Антидепрессанты.
Нормотимики.
Психостимуляторы
Доцент: Захарова М.Н.

2.

3.

Моноаминовая теория депрессии
Серотонин –
благополучие: аппетит,
либидо, сон, снижает
агрессию и
чувствительность к
боли
Норадреналин –
бодрость,
познавательные
процессы
Дофамин –
целеполагание, радость
жизни, абстрактное
мышление
Дефицит моноаминов в лимбической системе: нарушения сна,
аппетита,тоска, чувство вины, одиночества, боли, утрата энергии
и способности радоваться жизни (ангедония), суицидальные
мысли.

4. Достоинства и недостатки моноаминовой теории депрессии

• Достоинства: объясняет большинство симптомов
депрессии
• Явилась основой для создания экспериментальной
«резерпиновой» модели депрессии и эффективных
антидепрессантов
• Недостатки: не соотносится с отсроченным
началом действия антидепрессантов
• Не объясняет этиопатогенез дефицита моноаминов
и все симптомы депрессий
• При эндогенной депрессии антидепрессанты лишь
временно устраняют симптомы депрессии, не
приводя к полному выздоровлению

5. Нейропластическая теория депрессии: стресс- опосредованное нарушение нейропластичности

Нейропластическая теория депрессии: стрессопосредованное нарушение нейропластичности
Регулятор нейропластических процессов: BDNF (brain derived
neurotrophic factor); синтезируется глией. BDNF больше всего
выявляется в гиппокампе и коре головного мозга.
Стимулирует нейрогенез, синаптогенез, дендритное ветвление.
Глюкокортикоиды вызывают апоптоз глии,тормозят синтез BDNF
Изучаются перспективы создания антидепрессантов миметиков
BDNF

6. Сигма рецепторы и нейропластичность

Расположены внутриклеточно в ЭПР нейронов
Мигрируют в мембрану в составе липидных
микрокомплексов в условиях неблагоприятного
воздействия на клетку, нормализуя состав мембраны
Масимальная плотность сигма-рецепторов – в коре,
гиппокампе, миндалине, базальных ганглиях.
Агонисты сигма-рецепторов активируют процессы
спраутинга (отрастание новых ветвей от аксонов),
увеличивают межнейронные контакты и стимулируют
нейрогенез. Усиливают синтез BDNF
Большинство антидепрессантов имеет аффинитет к
этим рецепторам (максимально – у флувоксамина)

7. Теории о ведущей роли нарушения соотношения ГАМК и глутамата в патогенезе депрессий

• Глутамат, выделяясь в избытке чрезмерно
активирует свои NMDA- и AMPA-рецепторы, что
сопровождается эксайтотоксичностью патологическим процессом, ведущим к
повреждению и гибели нейронов. Рапастинельновый антидепрессант блокатор NMDAрецепторов.
• Дефицит ГАМК и его рецепторов в некоторых
структурах мозга может отвечать за развитие
депрессии. Отмечено антидепрессивное действие
у агониста ГАМК А рецептора эсзопиклона

8. Недостатки теории о ведущей роли нарушений во взаимодействии глутамат-ГАМК в развитии депрессии

• Повышение глутаматергический влияний доказано
в патогенезе боли, судорог, эпилепсии,
паркинсонизма, шизофрении, болезни Альцгеймера
• Сниженная активность ГАМК отмечается в
патогенезе тревожных расстройств, бессонницы
• Таким образом, «спектр» влияний этих медиаторов
неспецифичен для депрессивных нарушений. У
препаратов, воздействующих на эти медиаторы
ожидается множество побочных эффектов.

9. Связь нейропластической глутаматергической и моноаминовой теорий депрессии

Глутамат, воздействуя на NMDA
рецепторы нарушает выделение BDNF
BDNF стимулирует рост серотониновых
нейронов; влияет на экспрессию
ключевых генов триптофангидроксилазы2,
5НТ1А и 5НТ2А рецепторов.
В свою очередь, серотонин через 5НТ1а
рецептор влияет на экспрессию генов,
контролирующих синтез BDNF

10. Структура моноаминэргического синапса

МАО А
разрушает
серотонин и
норадреналин
МАО В
разрушает
дофамин и
тирамин

11. Некоторые рецепторные механизмы регуляции выделения моноаминовых медиаторов

• Пресинаптические альфа-2-адренорецепторы
тормозят выделение норадреналина
(ауторецепторы) и серотонина (гетерорецепторы)
• Пресинаптические 5-НТ1а и 5-НТ2а - рецепторы
тормозят выделение серотонина, и других
моноаминов
• Постсинаптические 5-НТ2с - рецепторы
активируют ГАМК-вставочные нейроны, которые
тормозят дофаминергические нейроны
• В регуляции выделения медиаторов в разных отделах мозга могут
принимать участие пресинаптические 5НТ1в, 5НТ2с, 5НТ3-рецепторы.
Например, 5НТ1в в полосатом теле тормозят выделение серотонина, а
в коре тормозят выделение дофамина. Могут регулировать и другие
медиаторы (глутамат, ГАМК, ацетилхолин…).

12. Класификация антидепрессантов по механизму действия

1. Ингибиторы обратного нейронального
захвата моноаминов (ИОЗ)
1.1. Неизбирательные ИОЗ серотонина,
норадреналина и дофамина): ТЦА
(амитриптилин, имипрамин)
1.2.ИОЗ серотонина и норадреналина (ИОЗСН)
венлафаксин, дулоксетин
1.3. СИОЗС: флувоксамин, флуоксетин,
сертралин, эсциталопрам
1.4. СИОЗН: ребоксетин (не зарегистрирован в РФ)
1.5. ИОЗНД: бупропион (в РФ запрещен!)

13.

2.Ингибиторы МАО
2.1. Неизбирательные ингибиторы МАО (иМАО): необратимый иМАО
ниаламид
2.2. Избирательные ингибиторы МАО А:
пирлиндол
3. Действующие на рецепторы:
Норадренергические и специфические
серотонинэргические (НаССА): миртазапин,
миансерин
4. Смешанного действия: агомелатин, тразодон
вортиоксетин
5. Модулятор NMDA рецепторов: рапастинель,
S-кетамин

14. Трициклические антидепрессанты

• Блокада SERT и NET и,
возможно, некоторых
5НТ рецепторов тимоаналептический
эффект, тревога
• Блокада Н1 седация,
улучшение аппетита, сна
• Блокада альфа1 седация,
ортостатическая
гипотония
• Блокада Мch рецепторов
– атропиноподобные
побочные эффекты,
повышение судорожной
активности, нарушение
памяти

15. Механизм действия ИОЗ моноаминов

ТЦА, венлафаксин

16. Флувоксамин: СИОЗС + агонист сигма рецепторов, что способствует улучшению нейропластических процессов

Отличия от других представителей СИОЗС:
•более выраженное тимоаналептическое
действие
• выраженное анксиолитическое действие в
сочетании с мягким психостимулирующим
эффектом
• благоприятное влияние на когнитивную
сферу
• безопасность

17. Норадренергические и специфические серотонинергические (НаССА)

Блокада тормозных
пресинаптических а2
адренорецепторовувеличение выделения НА и
серотонина;
Блокада тормозных
пресинаптических 5НТ2аусиление выделения ДА
Блокада 5НТ2с на ГАМКнейронах – растормаживание
выделения НА и ДА
Блокада 5НТ3 –
противорвотное действие
Блокада Н1 рецепторов –
седативный эффект,
повышение аппетита,
улучшение сна

18. Механизм действия миртазапина

Блокирует
альфа2
ауторецепт
оры
Пресинапти
ческие
альфа 2
ауторецепто
ры
Альфа2
гетерорецеп
торы
Альфа-2
гетерореце
пторы
Блокирует
постсинаптические 5НТ2а,
5НТ3

19. Миртазапин (миртазонал) продолжение

Блокада 5НТ2с
рецепторов на
вставочных
ГАМК нейронах
и тормозных
пресинаптическ
их 5НТ2а
растормаживает
выделение
дофамина
Дофаминовый нейрон
5НТ2а
ГАМК
5нт2с
Серотониновый нейрон

20. Антидепрессанты смешанных механизмов действия

Агонист
мелатониновых
рецепторов:
нормализация
циркадных ритмов
Блокатор 5НТ2в и
5НТ2с рецепторов:
растормаживает
выделение НА и ДА

21. S-кетамин (назальный спрей Spravato) новый класс антидепрессантов

Блокирует NMDA рецепторы и усиливает
глутаматергические влияние на АМРА
рецепторы
Усиливается синтез BDNF
Нет воздействия на моноамины
Тимоаналептический эффект быстрый (в
течение 24 часов и до 7 дней после одного
применения)
Применяют пациентам, у которых были
неэффективны два других класса антидепрессантов

22. Сравнение антидепрессантов по механизму действия

Препарат, время
создания
SERТ
NET
σ
5HT Mch
H1
a2
Амитриптилин 60-е
+
+
(+)
(+)
+
+
Тразодон 60-е
+
Пирлиндол 70-е
Флувоксамин 90-е
+
(+)
+
Агомелатин 2000
Вортиоксетин 2010
+
+
+
+
+
+
+
(+)
+
+
Me
+
Миртазапин 90-е
Венлафаксин 90-е
+
МАО
А
+
+

23. Классификация антидепрессантов

+ седативный
эффект
сбалансиро
ванное
действие
+
психостимулирующий
эффект
Амитриптилин
Миртазапин
Миансерин
Тразодон
Флуоксетин
Имипрамин
Сертралин
Мапротилин
Венлафаксин
Пирлиндол

24. Сравнение антидепрессантов по переносимости

Препарат
Сексуальная
функция
Масса
тела
Тревога
Когнит
ивные
функц
ии
Особые
побочные
эффекты
ТЦА
Ухудшает
Повыш.
Усилив.
Наруш.
Атропиноподобн.
эффекты
Тразодон
Улучшает
Не
влияет
Уменьш.
Улучш.
Альфа-1-блок.
СИОЗС
Ухудшает
Повыш.
Усилив.
-
Серотонин с-м
Миртазапин
Не нарушает
Повыш.
Уменьш.
Не
наруш
М.б. отеки
Агомелатин
Не нарушает
Не
влияет
Уменьш.
Улучш.
Гепатотоксичен
Вортиоксетин
Не нарушает
Не
влияет
Уменьш.
Улучш.

25. Нормотимики (тимостабилизаторы): препараты, применяемые при биполярных аффективных расстройствах (БПР)

Сглаживают проявления циркулярных
аффективных нарушений, снижая
патологически повышенную аффективную
деятельность ( в маниакальную фазу) до
«условной средней линии» и предупреждают
возникновение депрессивной фазы.

26. Классификация нормотимиков

• Препараты лития: лития карбонат, (лечение
и профилактика обеих фаз)
• Антиконвульсанты: карбамазепин (лечение
и профилактика обеих фаз), вальпроаты
(лечение МФ и профилактика ДФ),
ламотриджин (профилактика обеих фаз,
лечение ДФ), топирамат (лечение обеих
фаз)

27. Механизм действия препаратов лития

• Замещение натрия в клетке, нарушение
деполяризации мембран нервных и мышечных
клеток
• Блокада инозитол-1-фосфатазы, нарушение
образования ДАГ и ИФ3, от которых зависят
внутриклеточные процессы, участвующие в
стимуляции альфа-1 адренорецепторов и 5 НТ2
рецепторов (в состоянии мании
гиперактивированных)
• Повышение активности ферментов, разрушающих
НА и ДА

28. Дополнительные эффекты препаратов лития

• Антагонизм с антидиуретическим гормоном
(может быть полиурия)
• Потенцируют эффект инсулина и
пероральных сахароснижающих
препаратов(тормозят глюконеогенез,
повышают гликолиз …)
• Увеличивают лейкоцитоз
• Снижают синтез тироксина
• Потенцирует эффект миорелаксантов

29. Препараты лития имеют узкую терапевтическую широту; их токсичность повышается в условиях низкого уровня натрия в организме

(бессолевая
диета, прием салуретиков)
Симптомы отравления:
• Тошнота, рвота, диарея
• Мышечная слабость, тремор
• Аритмия, снижение артериального
давления
• Гипостатическая пневмония
• Сонливость, сопор, кома

30. Психостимуляторы

1. Непрямые адрено- и дофаминомиметики
1.1. производные фенилалкиламина: фенамин
(амфетамин), метилфенидат - в РФ не
зарегистрированы
1.2. производные сиднонимина: мезокарб
2. Блокаторы аденозиновых рецепторов
метилксантины: кофеин

31.

Механизм действия амфетаминов

32.

33. Показания к препаратам кофеина

• Апное у новорожденных детей
• Стимуляция дыхания и сердечно-
сосудистой деятельности при отравлении
наркотическим препаратами
• Лечение мигрени
• Входит в состав комбинированных
препаратов , содержащих ненаркотические
анальгетики

34.

Спасибо за внимание!