КАДАСИЛфинал

1.

CADASIL
Докладчик: Устинов Григорий Платонович
Куратор: к.м.н., Белопасова Анастасия Владимировна
Староста: Романенко Анастасия Вячеславовна

2.

Определение
CADASIL (ЦАДАСИЛ) (Церебральная
аутосомно-доминантная артериопатия
с субкортикальными инфарктами и
лейкоэнцефалопатией) – диффузная
ангиопатия с поражением мелких и
средних пенетрирующих и
лептоменингеальных артерий и
артериол, обусловленная мутациями в
гене NOTCH3
Частота: 2-4 на 100 000 человек

3.

Ключевые этапы изучения
1) C 1977 по 1992 год были опубликованы
статьи,
в
которых
описывались
случаи
наследственных
сосудистых
заболеваний
головного мозга, вызывающих инсульт в молодом
возрасте и деменцию в нескольких европейских
семьях;
2) В 1993 году Турнье-Лассерве с соавторами
выделил
данные
состояния
в
новую
нозологическую единицу CADASIL;
3) В 1994 году у больных с CADASIL были
обнаружены
отложения
гранулярных
осмиофильных депозитов (GOM);

4.

Ключевые этапы изучения
4) В 1996 году ген рецептора NOTCH3, расположенный на
хромосоме 19p13.12, был идентифицирован как ген,
вызывающий CADASIL;
5) В 2015 году появились первые сообщение о мутациях
HTRA1 в семьях с симптомами, подобными CADASIL;
6) В 2019 году появились сообщения, в которых
описывалась связь между более тяжелым течением
заболевания и мутациями в доменах 1-6 EGFr в структуре
NOTCH3;
7) К 2023 году было описано более чем 350 мутаций в гене
NOTCH3, ассоциированных с заболеваниями мелких
церебральных сосудов (CSVD) в базе данных мутаций генов
человека (HGMD).

5.

Патогенез
1. Мутация в гене NOTHC3 приводит к
агрегации внеклеточного домена
NOTHC3 (NOTCH3-ECD) и
образованию мутантного белка
2. Нарушение сигнального пути NOTCH
3. Отложение вокруг гладкомышечных
клеток мелких сосудов и перицитов
GOM, при участии тканевого
ингибитора металлопротеиназы 3
(TIMP3), витронектина (VTN) и
латентного связывающего белка TGFβ1➔токсический эффект на
сосудистую стенку (дегенерация
миоцитов, снижение сосудистой
реактивности)

6.

Клинические проявления
• Мигрень с аурой (20-40%) в качестве первого симптома, возникает
примерно в третьем десятилетии;
• ТИА и повторные ишемические инсульты (60-85%), возникающие в
четвертом десятилетии;
• Когнитивные нарушения (100%), прогрессирующие до деменции,
развивающейся после 50 лет;
• Психические расстройства (20%);
• Псевдобульбарный синдром, нарушения ходьбы
• Атипичные проявления: эпилепсия, острая энцефалопатия,

7.

Мигрень
Является наиболее распространенным начальным симптом;
Мигрень с аурой испытывают от 20% до 40% пациентов с CADASIL
(в общей популяции это число в 5 раз меньше);
Аура имеет зрительные или сенсорные симптомы, длящиеся от 20
до 30 минут;
Высокая частота атипичных аур (базилярная, гемиплегическая,
длительная аура, аура без головной боли);
Мигрень переходит в стадию ремиссии и даже прекращается у
некоторых пациентов после первых ишемических инсультов.

8.

ТИА и ишемические инсульты
Ишемические события чаще всего
проявляются в виде лакунарных синдромов:
чисто двигательные инсульты;
чисто сенсорные инсульты;
синдром дизартрии и неловкой руки;
атактический гемипарез

9.

Когнитивные нарушения и деменция
Развиваются у всех пациентов;
Исполнительная дисфункция с нарушением
скорости обработки информации;
Сохранен процесс кодирования информации
(при подсказках пациент вспоминает).

10.

Психические расстройства
Депрессии;
Биполярное аффективное расстройство;
Дистимия;
Высокий риск суицидальных попыток

11.

Атипичные клинические проявления
Гипо- и гиперкинетические двигательные расстройства
(Вторичный паркинсонизм, хорея, дистония);
Острая энцефалопатия (CADASIL с комой) – острый
эпизод угнетения сознания;
Поражение сердца: ИБС (ВСС, аритмии);
Аномалии развития сердечно-сосудистой системы
(сердечного шунта справа налево).

12.

МРТ проявления
Распространенная ГИБВ,
Множественные лакуны
ГИБВ полюсов височных
долей
ГИБВ в наружных капсулах
Патогномоничные признаки

13.

МРТ проявления
Церебральные микрокровоизлияния (режимы SWI, T2*)
SWI
T2*

14.

Диагностика
ДНК-диагностика – анализ мутаций в гене NOTCH3 (2-24 экзоны) – золотой
стандарт диагностики CADASIL;
Биопсия кожи имеет вспомогательное значение

15.

Биопсия кожи с
электронной
микроскопией
Гранулярный
осмиофильный депозит
(звездочка) находящийся
внутри базальной
мембраны (стрелки)
сосудистых
гладкомышечных клеток

16.

Дифференциальная диагностика
Рассеянный склероз:
Очаги ГИБВ затрагивают U-волокна (при CADASIL – нет)
Многоочаговые изменения
накапливающие контраст
головном
в
спинном
мозге,
Олигоклональные антитела в ЦСЖ
Множественные лакуны и микрокровоизлияния не характерны
Нет наследственной отягощенности
Не характерны мигрень с аурой, когнитивные нарушения

17.

Дифференциальная диагностика: другие
моногенные ЦМА
CARASIL (поздний возраст начала; мигрень с аурой – реже; ранние
спондилез и алопеция; отсутствие отложения GOM при биопсии
кожи)
CARASAL – ЦМА вследствие гетерозиготной мутации в гене
катепсина A (CTSA) (сухость во рту, в глазах, лицевая боль, крампи,
резистентная АГ; МРТ – ГИБВ в подкорковых ядрах, редко – лакуны
и микрокровоизлияния)
COL4A1/2 – ЦМА с преимущественно геморрагическими
проявлениями и экстрацеребральной патологией (катаракта,
извитость артерий сетчатки, кисты почек, почечная недостаточность
и др.)

18.

Лечение
Этиотропное лечение отсутствует
Тромболизис при остром лакунарном инсульте не показан
Антиагрегантная терапия: возможна для вторичной профилактики ОНМК
Коррекция когнитивных нарушений: мемантин
Коррекция психоэмоциональных нарушений: СИОЗС и другие препараты
Лечение мигрени:
-триптаны не противопоказаны,
-профилактическое лечение – вальпроаты предпочтительны(?); пропраналол
– с осторожностью.
Оральные контрацептивы не противопоказаны