Персонифицированный подход к программам ВРТ

1.

Персонифицированный подход
к программам ВРТ
Калинина Е.А., д.м.н.
Клиника репродуктивного здоровья «АРТ-ЭКО», Москва

2.

Стремление Вселенной
к рождению и появлению жизни
- вечно…
Уолт Уитмен,1855

3.

Бесплодие как...
социально-демографическая проблема
психологическая проблема
медицинская проблема

4.

Демографические показатели в
России
https://www.gks.ru/free_doc/2018/demo/edn12-18.htm

5.

Постоянное отдаление родов
В 2016 году впервые* было зарегистрировано больше родов у
женщин в возрасте 30-34 лет чем у 25-29 лет
*https://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr51/nvsr51_01.pdf
https://expert.ru/expert/2012/40/malo-kto-veril-no-eto-sluchilos/media/163606/
https://moika78.ru/news/2019-07-30/265264-peterburzhenki-v-vozraste-za-40-brosilis-rozhat-detej/

6.

Частота бесплодия в браке
Страны
Западной
Европы
10,9
14,2
США
17,4
Россия
0
5
10
15
Критический
уровень по ВОЗ
20

7.

Бесплодие в браке:
социально-психологические проблемы
Семейные конфликты
Снижение социального статуса
Депрессии и тревожные состояния

8.

Бесплодие в браке: эмоциональные
переживания женщин
Шок
Стыд
Комплекс вины
Подавленность
0
20
40
60
80
100 %
Oddens B.J. et al., 1999: International health Foundation, 1999: n=289, 5 центров 3 стран

9.

Бесплодие в браке:
частота депрессий у женщин
30
% пациентов
25
20
15
10
5
0
Бесплодие
Контроль
Oddens B.J. et al., 1999: International health Foundation, 1999: n=289, 5 центров 3 стран

10.

Частота психических расстройств при
неэффективном лечении бесплодия
70
% пациентов
60
50
40
30
20
10
0
Мужчины
Guerra D. et al., 1998
Женщины

11.

Социальные задачи
и их решение
Социальные задачи
Предотвращение
нежелательной
беременности
Рождение желанных
детей
Пути их решения
Профилактика абортов,
планирование семьи
Лечение бесплодия
и невынашивания
беременности

12.

Ведущие причины бесплодия
Неясный генез
Мужской фактор
Эндометриоз
Трубноперитонеальное
Эндокринные формы

13.

Эффективность лечения
бесплодия
Без современного
лечения
ВРТ
Здоровые пары
0
10
20
ЧНБ, % на один цикл
30
40

14.

Бесплодный брак:
выбор метода лечения
«Старые» методы:
низкая
эффективность/стоимость
Современные методы (ВРТ):
ВЫСОКАЯ
эффективность/стоимость

15.

Современные методы лечения
бесплодия
Оперативное лечение
Индукция овуляции
ВРТ

16.

Вспомогательные
репродуктивные технологии
Искусственная инсеминация
Перенос половых клеток в маточные трубы
Экстракорпоральное оплодотворение:
◦ Естественное оплодотворение вне организма
◦ Инъекция единичного сперматозоида в ооцит
( ИКСИ )
Хэтчинг (механический, химический,
лазерный)
Преимплантационное генетическое
тестирование

17.

Основные этапы ЭКО
Обследование супружеской пары,
коррекция выявленных нарушений
Проведение стимуляции суперовуляции
препаратами, воздействующими на гипофиз и
яичники
Выбор времени получения зрелых ооцитов
Аспирация яйцеклеток под контролем УЗИ
Приготовление сперматозоидов
Оплодотворение in vitro
Культивирование эмбрионов
Перенос эмбрионов в матку пациентки
“Поддержка” лютеиновой фазы
Диагностика ранней беременности
Редукция многоплодия

18.

Объем обследования супружеской
пары перед проведением ЭКО
(выписка из приказа №803н от 31/07/2020 г. МЗ РФ)

19.

Обязательное обследование для
супружеской пары
исследование уровня антител классов M, G к вирусу
иммунодефицита человека 1/2 (далее - ВИЧ-1/2) совместно с
определением антигена p24;
определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса
гепатита B (Hepatitis B virus) в крови или определение антигена
(HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и
anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови.
определение антител к бледной трепонеме в крови;
микроскопическое исследование отделяемого половых органов
на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, на
грибы рода кандида, паразитологическое исследование на
атрофозоиты трихомонад;
Молекулярно-биологическое исследование на ИППП (Neisseria
gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis,
Mycoplasma genitalium).

20.

Обязательное обследование для
женщин (1)
общий (клинический) анализ крови,
анализ крови биохимический общетерапевтический,
коагулограмма;
анализы крови на ФСГ и АМГ;
общий анализ мочи;
определение антител класса M, G к вирусу краснухи в
крови;
микроскопическое исследование влагалищных мазков;
цитологическое исследование шейки матки;
ультразвуковое исследование органов малого таза;
флюорография легких (для женщин, не проходивших это
исследование более 12 месяцев);
регистрация электрокардиограммы;
прием (осмотр, консультация) врача-терапевта;

21.

Обязательное обследование для
женщин (2)
Женщинам старше 40 лет проводится
маммография.
Женщинам до 40 лет выполняется
ультразвуковое исследование молочных
желез, при выявлении по результатам
ультразвукового исследования
признаков патологии молочной железы
проводится маммография.

22.

Дополнительное обследование
для женщин по показаниям
Анализы крови на ЛГ, Е2, Прл, Т, Кортизол,Т3, Т4, ТТГ;
Минигистероскопия,(1 фаза м.ц. 6-10 день м.ц.);
Исследование состояния маточных труб
(гистеросальпингосонография,
гистеросальпингография, лапароскопия );
Определение группы крови и резус-фактора;
Осмотр (консультация) врача-генетика и исследование
хромосомного аппарата (кариотипирование)
(Женщинам, имеющим в анамнезе (в том числе у
близких родственников) случаи врожденных пороков
развития и хромосомных болезней, женщинам,
страдающим первичной аменореей)
Осмотр (консультация) врача-эндокринолога (при
выявлении эндокринных нарушений проводится
ультразвуковое исследование щитовидной железы и
паращитовидных желез, почек и надпочечников).

23.

Внутриматочные синехии
(Синдром Ашермана)

24.

Внутриматочная перегородка

25.

Обследование для мужчин (в
дополнение к списку, общему для
супружеской пары)
ОБЯЗАТЕЛЬНОЕ:
◦ Спермограмма
По показаниям:
◦ Определение группы крови и резус-фактора;
◦ УЗИ мошонки;
◦ Осмотр и консультация андролога;
◦ Гормональное обследование

26.

Показания к проведению ЭКО
Абсолютные показания :
Отсутствие маточных труб ;
Отсутствие матки ;
Отсутствие яичников ;
Азооспермия, криптозооспермия.

27.

Показания к проведению ЭКО
Относительные показания :
Стойкая непроходимость или
затрудненная проходимость маточных
труб;
Эндометриоз;
Бесплодие неясного генеза;
ЛЮФ - синдром;
Перитонеальное бесплодие;
Выраженная олиго-, астено-,
тератозооспермия ;

28.

Показания к проведению ЭКО
Индивидуальные показания :
Поликистозные яичники;
Сочетанная субфертильность обоих
супругов;
Выбор ЭКО пациентами в качестве
метода лечения бесплодного брака;
Необходимость в проведении
преимплантационного генетического
тестирования.

29.

Противопоказания к проведению
ЭКО
Абсолютные противопоказания :
Злокачественные образования любой
локализации;
Острые воспалительные заболевания;
Наличие противопоказаний к беременности и
родам (декомпенсированный порок сердца и
др.).
Относительные противопоказания :
Миомы матки, кисты яичников, гидро- или
сактосальпингсы
Острая коронавирусная инфекция

30.

ВРТ
Оперативное
лечение
Агонисты ГнРГ
ЭНДОМЕТРИОЗ
Качество жизни vs фертильность

31.

Тактика ведения пациентов с эндометриозом
Женщина с бесплодием и
подозрением на эндометриоз
Дообследование и оценка
репродуктивной функции
Оценка овариального резерва
Подозрение на
эндометриоз 1-2
стадии
Другие показания для ЭКО/ИКСИ
Низкий овариальный резерв или поздний
репродуктивный возраст (>38 лет)
Подозрение на
эндометриоз 3-4
стадии
Хирургическое
лечение
Стимуляция
овуляции + ВМИ,
3-6 циклов
Lee D, Kim SK, Lee JR, Jee BC. Management of endometriosis-related infertility:
Considerations and treatment options. Clin Exp Reprod Med. 2020;47(1):1-11.
doi:10.5653/cerm.2019.02971
Решение
пациента
ЭКО/ИКСИ

32.

Возрастной фактор

33.

Истощение яичников с
возрастом женщины
К моменту рождения – 2 млн.
фолликулов
12-13 лет – 300-400 тысяч
фолликулов
0,1% фолликулов овулируют, 99,9%
- гибнут
45-55 лет – резерв фолликулов
практически полностью истощен

34.

Оценка резерва яичников
Определение содержания фолликулостимулирующего гормона
(ФСГ) в периферической крови на 2-3 день цикла.
Желательно отслеживать ФСГ в динамике, от цикла к циклу возможны значительные колебания.
При повышенном содержании ФСГ шансы получить ооциты и достичь беременности значительно
снижены.
Определение содержания лютеинизирующего гормона (ЛГ) на 2-3
день цикла. Имеет меньшее диагностическое значение, так как колебания ФСГ сильнее
выражены. Увеличение соотношения ФСГ/ЛГ может быть признаком повышения концентрации
ФСГ.
Определение концентрации эстрадиола на 2-3 день цикла. Низкие
показатели эстрадиола в сочетании с нормальным содержанием ФСГ - благоприятная реакция
яичника на стимуляцию в процессе IVF. В то же время высокий эстрадиол в начале цикла может
говорить о наличии фолликулярных гормонпродуцирующих кист яичников, конкурирующих с
нормальными фолликулами и замедляющими их рост, что приводит к слабо выраженной реакции
яичников на стимуляцию при лечении бесплодия.
Измерение концентрации антимюллерова гормона (АМГ).
Трансвагинальное ультразвуковое исследование (ТВ УЗИ) в
первую фазу цикла. Осмотр яичников и подсчет количества фолликулов - важные
диагностические критерии овариального резерва, чем больше фолликулов, тем большее
количество ооцитов способно развиваться в стимулируемом цикле.

35.

Возрастные изменения в женской
репродуктивной системе после 40 лет
Истощение яичников
снижение количества и качества ооцитов
Увеличение частоты хромосомных аномалий в ооцитах
отбраковка большого количества эмбрионов на разных стадиях
развития, повышение частоты невынашивания беременности по
генетическим причинам
Увеличение частоты гинекологических заболеваний
(миома матки, гиперплазия эндометрия, хронический эндометрит, болезни и
нарушения функции яичников, заболевания молочных желез)
Увеличение частоты сопутствующих соматических заболеваний
(сердечно-сосудистая патология, хронические болезни дыхательных путей,
мочевыделительной системы, печени и др.)

36.

Частота хромосомных аберраций в
ооцитах в зависимости от возраста
Высокий уровень хромосомных аберраций в ооцитах может приводить к
нарушению эмбриогенеза. Известно, что до 60% эмбрионов, развитие которых
блокируется на доимплантационной стадии (с сильной степенью фрагментации
бластомеров) являются генетически неполноценными: анеуплоидными или
мозаичными

37.

Возрастные генетические риски
Возраст матери
Риск синдрома Дауна
Риск любых
хромосомных аномалий
20
1/1667
1/526
30
1/952
1/385
35
1/378
1/192
40
1/106
1/66
45
1/30
1/21
А как же ПГТ?
Применение метода преимплантационного генетического тестирования
(ПГТ) у пациенток старшей возрастной группы обычно малоэффективно в
силу небольшого количества получаемых эмбрионов

38.

Тактика ведения пациенток IVF
старшей возрастной группы
На этапе принятия решения и подготовки к IVF тщательное обследование для выявления противопоказаний к
использованию необходимых гормональных препаратов и
вынашиванию беременности.
Оценка овариального резерва
Выбор программы с учетом всех рисков – IVF,
IVF+ДО, IVF+ДО+СМ

39.

Эффективность IVF у женщин в
возрасте 40 – 45 лет
БЕЗ ДОНАЦИИ
С ДОНАЦИЕЙ
Количество циклов
311
93
Количество переносов
268
93
Клинические беременности, %
16,42%
50,53%
Неразвивающиеся беременности,
%
34,1%
10,64%

40.

Фактор эндометрия

41.

Диагностика состояния эндометрия и
клинический мониторинг
Методы:
1. УЗИ и допплерометрия
2. Гистероскопия
3. Морфологические методы
4. Иммуногистохимические и молекулярные методы
5. Спектральный анализ и оптическая «биопсия» тканей
эндометрия

42.

Оптическая «биопсия» эндометрия
Профессор Владимир
1. Определение уровня оксигенации тканей
Михайлович Зуев
2.Регистрация клеточной пролиферативной активности
эндометрия
3.Определение структуры нормальных и измененных тканей
при воспалительных и опухолевых процессах
4.Мониторинг клеточных и тканевых изменений, оценка
эффективности лечения

43.

Показания для диагностики с помощью
«Фотон-Био 637»
Бесплодие
Привычное невынашивание
Неразвивающаяся беременность в анамнезе
Неудачные попытки ЭКО в анамнезе
Гиперплазия эндометрия
Хронический эндометрит
Опыт применения более 10 лет (с 2008 года)

44.

Инновационные лазерные технологии в
диагностике и лечении «проблемного»
эндометрия в репродуктивной медицине
N=449 пациенток в возрасте от 28 до 52 лет, страдающие
бесплодием и имеющие несколько неэффективных попыток
ЭКО в анамнезе,
N=21- группа сравнения, условно здоровые пациентки в
возрасте 25-40 лет
Зуев В.М., Калинина Е.А. с соавт. Инновационные лазерные технологии в диагностике и лечении «проблемного»
эндометрия в репродуктивной медицине. Акушерство и гинекология. 2020; 4: 157-165.

45.

Ооциты
Стимуля
ция
Сперма
Результат
ЭКО
Анамнез
Возраст
Эндометр
ий
Условия
культивир
ования

46.

Выводы
При лечении бесплодия необходимо
соблюдать принципы преемственности
оказания медицинской помощи (женская
консультация – клиника ЭКО – родильный
дом)
Своевременное обращение к современным
методам ВРТ является залогом успеха в
лечении бесплодия
При выборе тактики лечения необходим
индивидуальный подход к каждой
супружеской паре с учетом их возраста,
длительности бесплодия, состояния
репродуктивной системы и сопутствующих
заболеваний.

47.

Выводы
Результативность ЭКО зависит от многих факторов,
мы можем повлиять только на некоторые из них
Возрастные пациентки составляют большую долю
женщин, обращающихся по поводу лечения
бесплодия методами ВРТ. Для преодоления
генетических рисков при использовании собственных
ооцитов у пациенток старше 40 лет рекомендуется
проведение ПГТ
Качество эмбрионов и эндометрия являются
основными факторами, определяющими успех
программы ЭКО
Качество эмбрионов можно повысить за счет
тщательного отбора сперматозоидов для
оплодотворения, совершенствования условий
культивирования эмбрионов и усовершенствования
метода отбора «лучших» эмбрионов для переноса

48.

Дополнительные материалы

49.

Орошение полости матки
аутологичными МКПК
Yoshioka S. et al. Intrauterine administration of autologous
peripheral blood mononuclear cells promotes implantation rates in
patients with repeated failure of IVF–embryo transfer// Human
Reprod.-2006.-Vol.21(12).-P.3290-3294
Пациенты до 40 лет с многочисленными неудачами ЭКО в
анамнезе:
Частота беременности
66.7% (6/9)
15.4% (2/13) (P = 0.014)
Частота имплантации
37.5% (9/27)
5.4% (2/37) (P = 0.0034)
Рождение живых детей
55.6% (5/9)
7.6% (1/13) (P = 0.013)

50.

Орошение полости матки
аутологичными МКПК
• Орошение матки культурой МКПК, культивированной с ХГ –
достоверно улучшает результативность ЭКО у пациенток с
многократными неудачами имплантации при условии хорошего
качества эмбрионов и толщины эндометрия
• Возможно: эффективно в группе женщин с неудачами
имплантации на этапе инвазии трофобласта.
• Гипотетический механизм:
Противовоспалительные
цитокины
НК-клетки
трофобласт
ХГ?
МКПК

51.

Фактор ооцита

52.

Качество ооцитов
Все ооциты имеются в организме женщины
еще до рождения, улучшить изначальное
качество невозможно, можно пытаться не
ухудшить
Качество определяется многими факторами:
◦ Возраст
◦ Сопутствующие гинекологические заболевания
◦ Наличие вредных привычек, образ жизни
◦ Генетический фактор
◦ Адекватность проведенной стимуляции
суперовуляции

53.

Аномалии блестящей оболочки ооцита –
применение вспомогательного хэтчинга
Утолщенная блестящая оболочка снижает вероятность имплантации
эмбриона, затрудняя естественный выклев бластоцисты
Вспомогательный хэтчинг – искусственное открытие блестящей
оболочки – увеличивает шансы наступления беременности у пар с
многочисленными неудачными попытками ЭКО

54.

Мужской фактор

55.

Интрацитоплазматическая
инъекциясперматозоида (ИКСИ)
Впервые успешно применен в 1993
г. Palermo с соавторами
На сегодняшний день метод ИКСИ
является общепринятым и широко
используемым в мире для
преодоления всех форм мужского
бесплодия
Обладает такой же
эффективностью, как рутинное
ЭКО
Не дает повышения частоты
врожденных пороков развития по
сравнению с методом ЭКО и
естественным зачатием, кроме
тех, которые обусловлены
генетическими причинами
мужского бесплодия

56.

Тяжелый мужской фактор – применение
MSOME-IMSI
Тщательная селекция сперматозоидов
под очень большим увеличением
(6000х)
Увеличивает шансы наступления
беременности и рождения ребенка
(Bartoov et al., 2003; Berkovitz et al.,
2005, 2006; Hazout et al., 2006, Antinori
et al 2008)
Эффективность применения у пар с
многочисленными неудачами ИКСИ
требует дальнейшего исследования

57.

Физиологическое ИКСИ - PICSI
Единственными критериями отбора сперматозоидов для ИКСИ до
недавнего времени были морфология и подвижность. К сожалению,
отобранный по данным критериям сперматозоид, может нести
серьезные генетические дефекты или иметь незрелый или
фрагментированный хроматин.
В естественных условиях сперматозоид, оплодотворяющий
яйцеклетку, должен иметь рецепторы к гиалуроновой кислоте, из
которой состоит оболочка яйцеклетки – в противном случае не
произойдет связывание с яйцеклеткой и оплодотворение не
состоится. На этом же принципе основан метод PICSI (physiologic ICSI)
Отобранные методом PICSI сперматозоиды являются более зрелыми
и генетически полноценными
Таким образом, при PICSI сперматозоиды проходят двойную
селекцию
Частота наступления беременности при PICSI выше, а частота
раннего прерывания беременности – ниже, чем при ИКСИ.

58.

Фактор культивирования

59.

Доимплантационное развитие эмбриона
человека (1-6 сутки развития)

60.

Пролонгированное культивирование до
стадии бластоцисты
Увеличение времени для естественной селекции эмбрионов
Более физиологичное время попадания эмбрионов в матку (5й день
развития вместо 2-3 дня развития)
Увеличивает шансы наступления беременности и рождения
ребенка у пар с многочисленными неудачами ЭКО (Guerif et al, 2004,
Levitas et al., 2004)