Гестагенная поддержка в циклах ВРТ и первом триместре беременности

1. Гестагенная поддержка в циклах ВРТ и первом триместре беременности

Профессор Дахно Ф.В.
Вице-Президент УАРМ, директор института
репродуктивной медицины
Киев, 2010

2. Гестагенная поддержка в циклах ВРТ

• Факторы НЛФ
Роль ЛГ
Имплантация
Роль прогестерона
Утрожестан

3. Бесплодие в браке

Отсутствие беременности после 12 месяцев половой
жизни без контрацепции;
Определяют 2 типа бесплодия в браке:
- беременность возможна без применения методик
ВРТ (СПКЯ, эндометриоз, ОЗС);
- беременность не может наступить без
применения методик ВРТ (тубэктомия,
азооспермия).

4. Контролируемая стимуляция яичников в программах ВРТ

Гонадотропины:
- Мочевые ФСГ, ЛГ
- Рекомбинантные ФСГ, ЛГ
• Агонисты ГнРГ :
- Декапептил
- Диферелин
• Антагонисты ГнРГ:
(ОРГАЛУТРАН, ЦЕТРОТИД)

5.

Тактика при трубно – перитонеальном
факторе бесплодия
1 этап: Диагностика трубно-перитонеального фактора бесплодия
2 этап: Лапароскопия и раннее восстановительное лечение
3 этап: Через 1 месяц –индукция овуляции,
внутриматочная инсеминация
спаечный процесс
1-2 ст
Наблюдение 12 мес +
ИО 3-6 мес
3 ст
Наблюдение 3-6 мес,
+ ИО 3 мес
Направление в клинику ВРТ
4 ст

6.

Тактика при наружном эндометриозе
Лапароскопия с необходимым объемом оперативного вмешательства
Лекарственная терапия 3-4 мес(предпочтительно депо-аналоги ГнРГ)
Наблюдение в течение 12 мес (индукция овуляции 3-4 мес)
При отсутствии беременности – направление в клинику ВРТ

7.

Тактика при маточном факторе бесплодия
Лапароскопия
Гистероскопия
Восстановительное лечение 3-4 мес. (противовоспалительное,
гормонотерапия)
Наблюдение в течение 6-12 мес (индукция овуляции 3-4 мес)
При отсутствии беременности – направление в клинику ВРТ

8.

Тактика при бесплодии
невыясненого генеза (БНГ)
Женщина до 35 лет
Супруги старшего
репродуктивного возраста
ВМИ -3-4 мес
Направление в клинику ВРТ

9. Лечебная тактика при снижении овариального резерва

• Отказ от длительных курсов лечения;
• Отказ от хирургических методов лечения;
• Предпочтительно IVF;
• Повышение стартовой дозы ФСГ;
• Короткие схемы стимуляции;
• Протоколы с антагонистами ГнРГ.
• IVF в естесственном цикле

10. Недостатки ОИВ (IVF) в циклах КСЯ

Десинхронизация «окна имплантации» и
времени ЭТ, НЛФ (Bourgain C., Devroey P., 2003) ;
Снижение параметров эндометриальной
перфузии (Ernest Hung Yu Ng et al., 2004);
Снижение качества полученных эмбрионов,
повышение частоты хромосомных аномалий
(Mandy G. et al., 2005);
Высокий риск развития СГСЯ;
Многоплодие - в 20-30% случаев.

11. Основные этапы IVF

• КСЯ
• Забор созревших
ооцитов
• Культивирование
эмбрионов
• Перенос эмбрионов
в полость матки
• Поддержание
имплантации и
развития эмбрионов

12. Гестагенная поддержка в циклах ВРТ

• Факторы НЛФ
• Роль ЛГ
• Имплантация
• Роль прогестерона
• Утрожестан

13. Недостатки ОИВ в циклах КСЯ

Десинхронизация «окна имплантации» и
времени ЭТ (Bourgain C., Devroey P., 2003) ;
Снижение параметров эндометриальной
перфузии (Ernest Hung Yu Ng et al., 2004);
Снижение качества полученных эмбрионов,
повышение частоты хромосомных аномалий
(Mandy G. et al., 2005);
Высокий риск развития СГСЯ;
Многоплодие - в 20-30% случаев.

14. Необходимость поддержки лютеиновой фазы

• Нивелирование отрицательного эффекта агонистов
Smith E., Antony F., Gadd S. et al.. BMJ v. 298, p. 1483-6 1989
Belaish-Allart J., De Mouzon J., Lapousterle C. et al.. Human Reproduction, v.5, p.163-5 1990
• Нивелирование отрицательного эффекта антагонистов
Albano C., Grimbizis G., Smitz J. et al. Fertility and Sterility, v. 14, p. 35709, 1998
• Нивелирование отрицательного действия самой программы
контролируемой стимуляции яичников (КСЯ
)
American J. of reproductive Immunology. V.53,2005)
• Профилактика потери беременности
Stovall D., Van Voorhis B., Sparks A. et al.Fertility and Sterility, v. 70, p. 1056-62, 1998

15.

Теория “двух клеток - двух гормонов”

16.

Рецепторы ЛГ и ФСГ
Рецепторы ЛГ
на клетках
тэки
Рецепторы
ФСГ на
гранулезных
клетках

17.

Роль ЛГ
• При отсутствии ЛГ-стимулированный фолликул продуцирует
мало эстрадиола, нарушается рост и развитие эндометрия,
низкая частота имплантации;
• ЛГ ниже порога - ооциты не достигают зрелости, снижается
частота оплодотворения;
• Пороговый уровень ЛГ - необходим для овуляции;
• Высокий уровень ЛГ могут привести к прекращению развития
фолликула и его атрезии;
• Очень высокий уровень ЛГ - (СПКЯ) - обусловливают
неразвивающиеся беременности и самопроизвольные аборты.

18. Гестагенная поддержка в циклах ВРТ

• Факторы НЛФ
• Роль ЛГ
• Имплантация
• Роль прогестерона
• Утрожестан

19. Этапы имплантации

• ориентация
бластоцисты
(apposition)
трофобласт
эндометрий
• прикрепление
(attachment)
• инвазия
(invasion)
Y.Yuval, S.Lipitz, J.Dor and R.Achiron, Human
Reproduction, vol.14, №4, p1067-1071,1999

20.

21.

на частоту
достоверно влияет
имплантации
наступления
беременности
невынашивания

22. От чего зависит успех имплантации

• качества эмбрионов
• состояния эндометрия в
имплантационный период
• синхронизации развития эмбриона и
его микроокружения (развитие
"имплантационного окна")

23. Частота наступления беременности в зависимости от состояния эндометрия

толщина эндометрия (мм)
частота беременности (%)
6мм
50
45
40
35
30
25
20
15
8 мм
10 мм
12мм
частота
наступления
беременности
достоверно выше
при толщине
эндометрия
≥11 мм
(р<0,01)
10
5
0
Y.Yuval, S.Lipitz, J.Dor and R.Achiron, Human
Reproduction, vol.14, №4, p1067-1071,1999

24. Критерии прогноза имплантации

• Возраст пациентки
• Гормональные нарушения, формирующие НЛФ
•Гипоэстрогения
•Гипосекреция ФСГ
•Гиперсекреция ЛГ
•Гиперандрогения
• Состояние эндометрия
(воспалительные и невоспалительные болезни матки,
нарушения рецепции эндометрия)
Коррекция дозы назначаемых препаратов
Уровень Е2 Прогестерона
Pritte E.A., Atwood A.K., Hum. Reprod., 17,19, 2287-2299

25. Гестагенная поддержка в циклах ВРТ

• Факторы НЛФ
• Роль ЛГ
• Имплантация
• Роль прогестерона
• Утрожестан

26. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОГЕСТАГЕНОВ*

НАТУРАЛЬНЫЕ ПРОГЕСТАГЕНЫ:
Натуральный микронизированный
прогестерон
Прогестерон
в масляном растворе 2,5%
(Утрожестан®)
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОГЕСТАГЕНЫ:
Дидрогестерон
МПА
Норэтистерон
*Классификация В.П. Сметник (2001 г.)
А.Д. Макацарии (2007 г.)
Дроспиренон и т. д.

27. Роль прогестерона

• Прогестерон в организме женщины –
основной гормон, обеспечивающий
наступление беременности и ее поддержку.
Это - его единственная основная задача;
• Кажется, что фактически более ни
для чего этот гормон не нужен.

28. Прогестерон – так ли все просто?

• Беременность требует мобилизации практически
всех систем организма, прогестерон прямо или
косвенно запускает и контролирует множество
разносторонних биологических процессов,
формирующих «доминанту беременности».
• Матка и яичники: принимает участие в
механизме овуляции, обеспечении имплантации,
поддержании беременности, обеспечении
«покоя» миометрия;
• Уменьшает поступление в клетку экзогенного
кальция, за счет уменьшения экспрессии гена,
кодирующего субъединицу кальциевого канала.

29. Механизм действия прогестерона

Обеспечивает
• Адекватную секреторную трансформацию эндометрия в
«имплантационном окне»;
• Синхронность трансформации эндометрия, созревания
яйцеклетки, развития эмбриона на преимплантационной
стадии;
Условия
• зависят от двух факторов:
- полноценного воздействия эстрогенов во время
первой фазы М.Ц.
- достаточной концентрации и длительности
секреции прогестерона в лютеиновую фазу.

30. Почему возникает необходимость поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ?

Контролируемая стимуляция
яичников в программах ВРТ
Получение 5-10 яйцеклеток
•5-10 желтых тел?
?
достаточный синтез прогестерона?

31. ВРТ – это запрограмированная недостаточность лютеиновой фазы

•В процессе
забора
яйцеклеток –
удаляются
клеткипредшественник
и желтого тела

32. так ли важна рецептивность эндометрия при переносе эмбриона в полость матки?

Может ли при ВРТ возникнуть внематочная беременность?
Еще в 1945 году P. Vigano и соавт. провозгласили такой афоризм :
•«Бластоциста может виртуально
имплантироваться в любом месте
человеческого организма, кроме
нерецептивного эндометрия...»
Перенос эмбрионов будет
безуспешным, если
отсутствует
синхронизация между
стадией развития эмбриона
и эндометрия – «окно
имплантации»

33. Пути введения прогестерона

Прогестерон для ВРТ
Внутримышечный
Пероральный
• (до появления
• Эффективный
микронизированной
• Физиологичные
формы)
уровни в сыворотке
•Низкая
крови
биодоступность
• Болезненный
•Высокий уровень
• Oписаны
“стерильные” абсцессы метаболизации
(недостаточное
• Возможны
действие на
аллергические реакции
эндометрий)
• Затруднено
•Высокая частота
самостоятельное
побочных явлений
введение
(сонливость)
Вагинальный
•Эффективный
•Удобное введение
•Эффект первичного
прохождения через
матку / доставка в
орган-мишень
•Необходимо
неоднократное введение
в течение суток

34.

Вагинальний путь введенния прогестерона лучше,
чем внутримышечный, и дает более высокие уровни
имплантации, как и общего количества беременностей и
частоты клинических беременностей в циклах IVF-ICSI.
Manno Metal.//Fertil Steril. 2005 May; 83(5):1391-6
Вагинальный путь введения прогестерона для
гормональной поддержки лютеиновой фазы дает лучшие
показатели беременности, чем внутримышечный
прогестерон. Выраженный местный эффект вагинального
прогестерона может улучшать эндометриальную
восприимчивость даже при необычно высоких
сывороточных уровнях эстрадиола.
Ho C.H. et al.//J Chin Med Assoc.
2008 Aug; 71 (8):386-91

35. Поддержка лютеиновой фазы и беременности после IVF

В Международном протоколе-стандарте
препараты β-чХГ не назначают, рекомендован
микронизированый прогестерон
(Утрожестан) по 600мг в сутки
Dе Fonseka et al., 2001, Dodd J.W. et al., 2006

36. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОГЕСТАГЕНОВ В ЦЕНТРАХ ВРТ

Врачами репродуктивных клиник в мире используется только
натуральный прогестерон

37. Гестагенная поддержка в циклах ВРТ

Факторы НЛФ
Роль ЛГ
Имплантация
Роль прогестерона
• Утрожестан

38.

УТРОЖЕСТАН - ОБЕСПЕЧИВАЕТ ПОЛНОЦЕННУЮ
ТРАНСФОРМАЦИЮ И РЕЦЕПТИВНОСТЬ ЭНДОМЕТРИЯ
В ОКНО ИМПЛАНТАЦИИ
% распределение женщин, у которых гистологическая картина эндометрия соответствовала
полноценной сектреторной трансформации на 21 день цикла:
на микронизированном прогестероне (Утрожестан)-83% и дидрогестероне-17%
микронизированный
прогестерон(Утрожестан)
83%
дидрогестерон
17%
Полноценная
секреторная
трансформация
Гистологическая картина
эндометрия на 21-й день
цикла +
УТРОЖЕСТАН
ДИДРОГЕСТЕРОН
У 83% женщин наступила
полноценная
трансформация эндометрия
Неполноценная
секреторная
трансформация
Гистологическая картина
эндометрия на 21-й день
цикла
УТРОЖЕСТАН - ВЫСОКАЯ ВЕРОЯТНОСТЬ ИМПЛАНТАЦИИ И
ПОЛУЧЕНИЯ ЖЕЛАЕМОЙ БЕРЕМЕННОСТИ
* Fatemi
H.M., Bourgain C., Donoso P. et al. Hum Reprod. 2007 May; 22 (5): 1260-1263. Epub 2007 Jan 16.
«Влияние дидрогестерона в форме для перорального приема и интравагинально введенного микронизированного прогестерона на
процесс секреторной трансформации эндометрия и гормональный профиль влютеиновой фазе цикла у женщин с
преждевременным угасанием функции яичников»

39. УТРОЖЕСТАН- ЭФФЕКТИВНОЕ СОХРАНЕНИЕ ЖЕЛАЕМОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

УТРОЖЕСТАН - ЭФФЕКТИВНОЕ СОХРАНЕНИЕ
ЖЕЛАЕМОЙ БЕРЕМЕННОСТИ
Сравнение эффективности различных форм натурального
прогестерона:
масляного прогестерона (в/м) и Утрожестана (вагинально)
На УТРОЖЕСТАНЕ - в 3 раза реже
прерывается беременность по
сравнению с масляным р-ром
прогестерона
* Smitz J et al/ A prospecttiverandomized comparison of intramascular or intravaginal natural progeserone as a luteal phase фтв уфкдн
зкуптфтсн ыгзздуьуте

40.

УТРОЖЕСТАН -максимальная концентрация
прогестерона в эндометрии
Концентрация прогестерона
Концентрация прогестерона
в эндометрии
в плазме крови
УТРОЖЕСТАН - обеспечивает необходимую
трансформацию и рецептивность эндометрия
* Ettore Cincinelli, Dominique De Ziegler, Carlo Buletti etc.,
«Прямой транспорт прогестерона из влагалища в матку» Obstetrics and
Gynecology,
№3 - 95, 2000

41. Поль Деврой (Paul Devroey) -один из мировых лидеров в сфере лечения бесплодия, глава центра репродуктивной медицины в Бельгии. Одним из его выдающ

Преимущества вагинального
введения Утрожестана:
• отсутствие эффекта первичного прохождения через печень ;
• быстрая абсорбция;
• высокая биодоступность, накапливается в матке, в
эндометрии;
• отсутствие седативного эффекта;
• локальное воздействие на эндометрий;
• более продолжительный эффект (до 30 часов);
• максимальные уровни прогестерона - через 2-6 часов;
• стабильной уровень в плазме крови в течении суток;
• удобство применения.

42. Преимущества вагинального введения Утрожестана:

Тактика поддержки лютеиновой фазы
Начало поддержки
со дня пункции или не позднее 3 дня
Длительность поддержки
4-12 недель
Применение прогестинов
инъекционный
микронизированный вагинально
микронизированный перорально
Применение препаратов чХГ
отказ от чХГ при риске СГСЯ

43. Тактика поддержки лютеиновой фазы

Почему для ВРТ поддержка
лютеиновой фазы - решающий этап?
Неадекватно дифференцированный эндометрий не подготовлен к
имплантации, и все предыдущие усилия в этом цикле могут стать
бессмысленными:
контролируемая стимуляция яичников (КСЯ);
предотвращение спонтанного пика ЛГ;
финальное дозревание ооцитов;
пункция фолликулов и сбор ооцитов;
эмбриотрансфер (ЭТ) и крио- избытка эмбрионов;
ведение беременности в первом триместре.
поддержка лютеиновой фазы утрожестаном
обеспечивает адекватную подготовку эндометрия
к имплантации и течению беременности
• Правильная

44. Почему для ВРТ поддержка лютеиновой фазы - решающий этап?

Спасибо
за
внимание
!!!