Оптимизация протоколов стимуляции яичников в программах ВРТ для пациенток с нормальным овариальным резервом

1.

Оптимизация протоколов стимуляции
яичников в программах ВРТ для пациенток с
нормальным овариальным резервом
Е.А. КАЛИНИНА, Д.М.Н.
ПРОФЕССОР КАФЕДРЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ
ФПК ГОУ ВПО РУДН
КЛИНИКА РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ АРТ-ЭКО,
МОСКВА

2.

Овариальный резерв яичников
Пул ооцитов в процессе жизни женщины не восполняется
и является индивидуальной величиной, достигающей
пика к 3-4-му месяцу гестации (около 7 миллионов).
Затем происходит сокращение количества
примордиальных фолликулов вследствие процессов
апоптоза (гибели) от 1 миллиона при рождении девочки до
250 000 – 300 000 в период менархе. Процесс
«истощения» фолликулярного аппарата происходит
постоянно, усиливаясь к концу репродуктивного периода после 37 лет (т.е. за 10 и более лет до наступления
менопаузы). К этому моменту в яичниках остается
примерно 25 000 фолликулов, а к перименопаузе – всего
около 1 000.
Лишь 300-400 фолликулов овулируют от момента менархе
до наступления менопаузы, остальные подвергаются
атрезии.

3.

Состояние овариального резерва
Нормальный овариальный резерв
Сниженный овариальный резерв
Регулярный менстр. цикл – 28-30
Укорочение менстр. цикла на 2-3 дня
дней
Эпизоды повышения уровня ФСГ>15МЕ/л
Уровень ФСГ не более 10 МЕ/л
Эпизоды снижения ингибина В <40 нг/мл
Уровень ингибина В не менее 40нг/мл
Уровень АМГ<1,0 нг/мл
Уровень АМГ не менее 1,0 нг/мл
V яичников от 3 до 5 см3
3
V яичников не менее 5см
Число антральных фолликулов
Число антральных фолликулов
не более 3 в каждом яичнике
не менее 5 в каждом яичнике
Крайне низкий овариальный резерв
Стойкие нарушения менструального цикла
Стойкое повышение уровня ФСГ>15МЕ/л
Стойкое понижение уровня ингибина В< 40 нг/мл
Уровень АМГ менее 0,01 нг/мл
V яичников <3 см3
Число антральных фолликулов
не более 2 в каждом яичнике

4.

20%!
Частота наступления
беременности на перенос, %
Зависимость частоты наступления беременности
от количества полученных ооцитов
(Muňoz et al., ASRM 2007), N=6349
60
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Кол-во полученных ооцитов
% беременности = 1/(1,8758 + 4,0406/N ооцитов)
статистически значимые различия
40

5.

Определение овариального резерва
Маркеры овариального резерва
Возраст
Биохимические
Морфометрические
Динамические
Базальный уровень ФСГ
Е2
Ингибин В
АМГ
Соотношение ФСГ/ЛГ
Объем яичников
Тест с КЦ
Кол-во антральных
фолликулов на 2-3 д.ц.
Тест с экзогенным ФСГ
Средний диаметр яичника
Тест с аналогом ГнРГ

6.

Базальный уровень ФСГ – не является
прогностическим признаком успеха ЭКО
Частота развивающихся
беременностей, %
30
ФСГ <10
25
20
ФСГ 1015
15
ФСГ >15
10
Все
уровни
ФСГ
5
0
<30
Van Rooij et al., 2004, N=301
31-36
>36
Все
возраста

7.

Базальный уровень ФСГ или возраст?
Оба маркера достоверно предсказывают
КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ ответ яичников
Возраст лучше чем ФСГ предсказывает
результативность ЭКО
Возраст
ФСГ
Возраст+ФСГ
> 10 ооцитов
0,688
0,703
0,718
Беременность
0,617
0,545
0,627
Отмена цикла
0,599
0,601
0,610
Chuang et al., 2003, N=1045

8.

Базальный уровень ФСГ или возраст?
Возраст = качество ооцитов
ФСГ = количество ооцитов
Toner J. 2003
<40
ФСГ<11
> отмен цикла
< ооцитов
средний % бер.
ФСГ>11
хороший ответ
низкий % бер.
>40

9.

Количество антральных фолликулов
на 2-3 д.ц. (antral follicle count = AFC)
Лучше чем возраст предсказывает ответ яичников
и наступление беременности в результате ЭКО
(Hendriks et al., 2005, анализ 32 работ по ФСГ и 11 работ по
AFC)
Мы не можем рекрутировать фолликулы которых
нет!

10.

Маркеры овариального резерва – что важно?
Динамические тесты бесполезны
Базальный ФСГ – высокая вариабельность между
циклами
АМГ – более точный критерий (не зависит от дня
цикла, низкая вариабельность)
AFC – наиболее точный и воспроизводимый
критерий, низкая стоимость
Возраст – самый дешевый и самый надежный
маркер качества ооцитов

11.

Нормальный овариальный резерв
AFC
5-8 в
каждом
яичнике
ФСГ
2,8-11,3
мМЕ/мл
Возраст
ФСГ/ЛГ
> 1/2
25-38
лет
Отсутствие
операций
на
яичниках
Ингибин
В 40-100
пг/мл
АМГ
1-2,5
нг/мл

12.

Общие принципы проведения стимуляции
яичников

13.

Принципы мониторинга при стимуляции
яичников
Ежедневное увеличение диаметра лидирующего
фолликула от размера 14 мм составляет 2 миллиметра.
Ежедневный прирост общей толщины эндометрия
равняется ~ 1 миллиметр.
Уровень эстрадиола в сыворотке крови за сутки должен
примерно удваиваться.
Повышение уровня прогестерона >3,5 nMol -
свидетельство начавшейся лютеинизации.

14.

Паразитарный пик ЛГ
Появление спонтанного пика ЛГ при стимуляции овуляции
гонадотропинами при ещё незрелых фолликулах - приводит к
преждевременной лютеинизации фолликулов, овуляции
атретических ооцитов и, в итоге, к снижению частоты наступления
беременности.
Прогнозирование пика - затруднено !
Для гарантированного предотвращения появления спонтанного
пика ЛГ используются схемы стимуляции овуляции с агонистами
или антагонистами гонадотропин рилизинг-гормона (A-GnRH,
Ant-GnRH), блокирующих гонадотропную функцию гипофиза :
т.н. “Медикаментозная гипофизэктомия”.

15.

Признаки для введения овуляторной дозы ХГ
• Диаметр лидирующего фолликула 18-20 мм
• Общая толщина трехслойного эндометрия
достигает 10 мм
• Концентрация эстрадиола в сыворотке крови
превышает уровень 500 pMol / L на каждый
фолликул диаметром > 15 мм
NB - Овуляция происходит через 36 часов после
введения ХГ

16.

Протоколы стимуляции суперовуляции
1970
Естественный цикл
Кломифена цитрат
1980
КЦ + мочевой ЧМГ
Агонисты ГнРГ + мЧМГ
1990
аГнРГ + мФСГ
аГнРГ + высокоочищенный ФСГ
аГнРГ + рекомбинантный ФСГ
2000
аГнРГ + рФСГ
Антагонисты ГнРГ + рФСГ
+ рЛГ
+ рХГЧ
2010
Corifollitropin alpha (ФСГ длительного
действия)
…

17.

Медикаменты, используемые для
стимуляции суперовуляции
Агонисты ГнРГ:
Декапептил
Золадекс
Супрефакт
Люкрин
Диферелин
Антагонисты ГнРГ:
Цетротид
Оргалутран
Гонадотропины:
Пурегон (рФСГ)
Гонал-Ф (рФСГ)
Менопур (мФСГ+ЛГ)
Люверис (рЛГ)
Мерионал (мФСГ+ЛГ)
Альтерпур (мФСГ)
Триггеры овуляции:
Прегнил (мХГ)
Овитрель (рХГ)
Хорионический гонадотропин (мХГ)
Хорагон (мХГ)
Агонисты ГнРГ

18.

Основные факторы, влияющие на выбор
протокола стимуляции суперовуляции при ЭКО
Возраст женщины
Причины бесплодия
Фолликулярный запас, оцененный по УЗИ
Уровень ФСГ на 2-3 д.м.ц., уровень АМГ
Наличие оперативных вмешательств на
яичниках в анамнезе

19.

Спонтанный цикл
Эхографическое наблюдение за ростом
доминантного фолликула и эндометрия в
естественном цикле;
Введение 5000 ед Хорионического
гонадотропина при достижении лидером
диаметра 20 мм и роста эндометрия до
толщины 10 мм.
Время инъекции ХГ - вечернее - для ИОСМ,
ИОСД и ЭКО.

20.

Схема проведения короткого протокола с
агонистами ГнРГ
чХГ
Агонист ГнРГ
ФСГ (ЧМГ)
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13
Старт агониста-Daily с 2 – 3 дня менструального
цикла;
Начало введения гонадотропинов со дня старта
Агониста;
Введение овуляторной дозы ХГ (5000-10000 ед.)
при достижении лидирующим фолликулом d=20
мм и толщины эндометрия более 8 мм;
TVP через 35 часов после введения ХГ.

21.

Схема проведения длинного
протокола с аГнРГ
чХГ
Агонист ГнРГ
ФСГ (ЧМГ)
21 22 23 24 25 26 27 28 1
a)
b)
a)
b)
c)
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13
Старт агониста-Depot или –Daily однократно или
ежедневно:
с середины лютеиновой фазы цикла;
со 2 дня цикла стимуляции;
Начало введения гонадотропинов определяется
индивидуально:
Дней десенситизации более 15
Уровень эстрадиола в крови;
Данные эхографии;
Введение овуляторной дозы ХГ (5000-10000 ед.) при
достижении лидирующим фолликулом d=20 мм и
толщины эндометрия более 8 мм;
TVP через 35 часов после введения ХГ.

22.

Схема проведения протокола с
антагонистами ГнРГ
чХГ
Ант-ГнРГ
ФСГ (ЧМГ)
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13
Введение гонадотропинов со 2 – 3 дня менструального цикла;
Начало введения антагониста ГнРГ при достижении
лидирующим фолликулом d=14-16 мм (7-8 д.ц.);
Введение овуляторной дозы ХГ (5000-10000 ед.) при
достижении лидирующим фолликулом d=20 мм и толщины
эндометрия более 8 мм;
TVP через 35 часов после введения ХГ.

23.

Основные отличия протоколов
стимуляции
Антагонисты ГнРГ
Агонисты ГнРГ
Длительность введения препаратов не
более 11 дней
Длительность введения препаратов не
менее 21 дня
Сокращение затрат на период
стимуляции
Увеличение расходов за счет
длительности введения агонистов
Максимальное сохранение естественного
цикла за счет эндогенного ФСГ
Максимальная защита цикла от пика ЛГ
за счет десенситизации гипофиза
Рекомендованы пациенткам
с риском синдрома
гиперстимуляции яичников
Увеличивают частоту развития синдрома
гиперстимуляции яичников из-за
«вспышки» гонадотропинов
Меньше частота отказов от повторных
попыток в случае неудачных первых
Пациенты чаще испытывают стресс от
проводимой стимуляции
Казначеева Т.В., Мартышкина Е.Ю. Гинекология, 2010, том 12, №4, 22-25.

24.

Длинный или короткий протокол при
нормальном овариальном запасе?
Длинный протокол:
Молодой возраст;
Наличие эндометриоза, миомы матки;
Результат предшествующих стимуляций.
Короткий протокол:
Старшая возрастная группа;
Отсутствие эндометриоза, миомы матки;
Результат предшествующих стимуляций.
NB: Дополнительный фактор – желание и финансовые
возможности супружеской пары.

25.

Выбор препарата стимуляции и стартовой дозы для
пациенток с нормальным овариальным резервом
Использование препаратов высокоочищенного или
рекомбинантного ФСГ (ЛГ не нужен?)
Стартовая доза – 225-250 МЕ ФСГ, при хорошем ответе
– возможен последующий уход на 150 МЕ ФСГ(stepdown)
При высоком индексе массы тела – стартовая доза
300МЕ, использование метформина за месяц до
стимуляции и во время стимуляции до наступления
беременности

26.

Схема проведения протокола стимуляции с
ФСГ длительного действия
Корифоллитропин
альфа (Элонва®)
1
2
3
рФСГ
4
5
6
7
8
9
ХГЧ
10
Антагонист ГнРГ
Стимулятор фолликулогенеза продленного действия (7 дней)
Комфортность применения для пациентов, упрощенная схема
Сравнимая с традиционным ФСГ эффективность и риск СГЯ

27.

Рекомендуемая популяция пациенток для
применения препарата Элонва
• Первый-второй цикл ЭКО
• Регулярный менструальный цикл, отсутствие СПКЯ,
мультифолликулярных яичников, нормальный индекс
массы тела
• Нормальный или сниженный фолликулярный резерв
• Отсутствие в анамнезе циклов ЭКО, осложнившихся
синдромом гиперстимуляции яичников СГЯ
• Желание пациентки минимизировать количество
инъекций и визитов в клинику
• Препарат не рекомендуется к применению в циклах
индукции овуляции или искусственной инсеминации.

28.

Два варианта дозирования в зависимости
от веса (но не ИМТ)1
>60 кг
150
мкг
Стабильный рост и
развитие фолликулов
в течение 1 недели
100
мкг
•Более высокий риск отмены
цикла вследствие недостаточного
воздействия препарата
•Это НЕ приводит к снижению
овариального ответа
(нет эффекта мягкой
стимуляции)
≤60 кг
•Это может приводить к
избыточному воздействию
препарата и повышению риска
развития гиперстимуляции
•Доза 100 мкг считается
достаточной для этой весовой
категории
Стабильный рост и
развитие фолликулов
в течение 1 недели
1. Adapted with permission from Ledger WL et al. Reprod Biomed Online. 2011;23:150‒159.

29.

НО!
При сниженных/не высоких,
средних показателях овариального
резерва (гонадотропины в норме,
яичники не большие, в каждом из
них не более 7 фолликулов),
возрасте пациентки старше 35 лет,
в повторных попытках ЭКО лучше
использовать дозу препарата
150 мкг.

30.

Мини-ЭКО
Триггер - агонист
ГнРГ- 210 мкг
назальный спрей
Кломифена цитрат
50 мг/день
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13 14 15
ТВП через 32-35ч
после инъекции
аГнРГ
ФСГ/ЧМГ по
150МЕ через день
MINI-IVF (протокол Терамото, «японский протокол») – современная
модификация комбинированного протокола – КЦ+ФСГ
Сниженная медикаментозная нагрузка, крайне низкий риск СГЯ, хорошая
переносимость
Селективный перенос 1 эмбриона + криоциклы (по 1 эмбриону)
Сравнимая эффективность в кумулятивных циклах
Teramoto S. 2007. Minimal ovarian stimulation with clomiphene citrate: a
large-scale retrospertive study. RBM Online – Vol. 15. No 2. pp 134-148

31.

Прошлое
Стимуляция яичников мочевыми
гонадотропинами повышает шанс наступления
беременности
Негативное влияние избыточного ЛГ в
фолликулярную фазу, высокий риск развития
синдрома гиперстимуляции яичников и
многоплодия, требующих значительных
финансовых затрат, наличие в мочевых
гонадотропинах 5% примесей чужеродных
белков, возможность контаминации, инфекции

32.

Настоящее
• Необходимость балансировать между сложностью и
продолжительностью терапии, риском и осложнениями,
комфортом пациентки, эффективностью и стоимостью лечения
• Есть возможность подобрать терапию в зависимости от состояния
репродуктивной системы супругов, возраста, результатов
предыдущих стимуляций
• Фоллитропин α и фоллитропин β в виде инъекционных ручек
• комфорт использования
• индивидуальные дозы для каждой пациентки
• Гонадотропины пролонгированного действия (FSH-CTP),
корифоллитропин альфа (Элонва)
• Использование более мягких схем стимуляции, опора на
криоциклы

33.

Будущее
Fan и Hedrickson (2005) определили трехмерную
структуру взаимодействия ФСГ и его рецептора.
Возможность разработки малых молекул с тем же
эффектом, что и ФСГ, создание активных
препаратов, принимаемых орально
ЛГ/ХГЧ
ФСГ
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Антагонист ГнРГ
10

34.

Успех — это еще не точка, неудача —
это еще не конец: единственное, что
имеет значение, — это мужество
продолжать борьбу.
Уинстон Черчилль

35.

СПАСИБО!

36.

Информация о раскрытии финансовой заинтересованности.
Настоящим лектор подтверждает, что он(а) получает гонорары за консультационные услуги в области
научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных
советах, участие в исследованиях и др.) от следующих компаний: MSD. Данная презентация
поддерживается компанией MSD.
Отказ от ответственности
«Информация предоставлена в качестве информационной и образовательной поддержки врачей. Мнения,
высказанные на слайдах и в выступлении, отражают точку зрения докладчиков, которая не обязательно
отражает точку зрения компании MSD (Merck & Co., Inc., Уайтхауз Стейшн, Нью-Джерси, США).
MSD не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описываемых в инструкции по
применению.
В связи с различиями в требованиях регулирующих инстанций в разных странах, зарегистрированные
показания и способы применения препаратов, упоминающихся в данной презентации, могут различаться.
Перед назначением любых препаратов, пожалуйста, ознакомьтесь с локальными инструкциями по
медицинскому применению, предоставляемыми компаниями-производителями.
Полные инструкции по медицинскому применению доступны по запросу».