Маски спинальной мышечной атрофии 5Q

1.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Маски спинальной мышечной атрофии 5Q
Данный доклад организован при поддержке TOO «Johnson & Johnson Kazakhstan»
Адрес : 050040, Бостандыкский район, ул.Тимирязева,42 блок 23А
CP-451783 от 06.05.24
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

2.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Общая информация
Продукция о которой упоминается в данной презентации, может не быть
зарегистрированной во всех странах.
Информация по медицинскому применению может изменяться в зависимости
от страны.
Специалисты системы здравоохранения должны обращаться к инструкции по
применению, утверждённой и действующей на территории соответствующей
страны
Данный доклад организован при поддержке филиала TOO «Johnson & Johnson
Kazakhstan»
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

3.

Информация
медицинских
фармацевтических работников
Информация
длядля
медицинских
ии
фармацевтических
работников
CP-384332
Спинальная мышечная атрофия 5q (СМА):
поражение двигательных нейронов передних рогов спинного
мозга с развитием нейрогенной мышечной слабости
Заболевание обусловлено мутациями гена SMN1 на хромосоме
5q, что сопровождается угнетением синтеза белка SMN,
имеющего ключевое значение в выживаемости мотонейронов.
Снижение мышечной силы,
двигательной, дыхательной и
бульбарной функции — это результат
дефицита SMN в мотонейронах ЦНС 1–3
Ключевое значение при СМА имеет
поражение структур ЦНС
ЦНС – центральная нервная система; SMN — белок выживаемости мотонейронов. Lunn MR, Wang CH. Lancet. 2008;371:2120-33. 2.
d'Ydewalle C, Sumner CJ. Neurotherapeutics. 2015;12:303-16. 3. Wijngaarde CA, et al. Orphanet J Rare Dis. 2020;15:88.
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

4.

Информация
медицинских
фармацевтических работников
Информация
длядля
медицинских
ии
фармацевтических
работников
CP-384332
Причина симптомов СМА — дегенерация α-мотонейронов
в передних рогах спинного мозга
Поражение аксонов и гибель нейронов
коррелируют с повышенными уровнями
нейрофиламентов в ЦСЖ и плазме
крови.1,2
Спинной мозг
(α-мотонейроны
передних рогов)
Поперечнополосатая
скелетная
мышца
Двигательные волокна
периферического
нерва
У пациентов с СМА показатели CMAP,
MUNE и количество функциональных
двигательных единиц выше у пациентов с
более легкими фенотипами заболевания.3
СМА — спинальная мышечная атрофия, ЦСЖ — цереброспинальная жидкость, CMAP – составной потенциал действия мышцы.
1. Yuan A, et al. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017; 9: a018309. 2. Darras BT, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6: 932-44.
3. Kariyawasam D, et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2020; 92: 78-85.
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

5.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
СМА – генетическое заболевание, вызванное недостатком белка SMN, который
ведет к прогрессирующей дегенерации мотонейронов¹
Здоровый человек
Пациент со СМА
В отсутствие белка SMN двигательные нейроны
ЦНС дегенерируют, что приводит
к атрофии и слабости мышц1.
Определенная концентрация белка SMN
необходима для поддержания функционирования
спинномозговых мотонейронов1.
МОТОНЕЙРОНЫ В ЦНС
МЫШЦЫ
СМА – спинальная мышечная атрофия.
1. Lunn M. R., Wang C. H. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008; 371(9630): 2120-2133.
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

6.

Информация для медицинских и фармацевтических работников CP407105
Основные морфологические и функциональные
отклонения, возникающие в результате снижения
уровней белка SMN в двигательной системе
Проприоцептивный нейрон
Синаптическая дисфункция
Интернейрон
Уменьшение
мышечных волокон
Утрата синапсов
Синаптическая
дисфункция
Повышенная возбудимость ДН
Гибель ДН
Двигательный
нейрон
СМА – заболевание, которое не ограничивается поражением
двигательных нейронов и сопряжено с дисфункцией
различных субпопуляций нейронов и других типов клеток
ДН, двигательный нейрон; НМС, нервно-мышечное соединение; СМА, спинальная мышечная атрофия; SMN, белок выживаемости двигательных нейронов.
Tisdale S & Pellizzoni L. Disease Mechanisms and Therapeutic Approaches in Spinal Muscular Atrophy. J Neurosci. 2015;35:8691-8700
Нарушение
развития
Денервация
НМС
Мышца

7.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Белок SMN синтезируется двумя генами: SMN1 и SMN2
!
SMN1: в норме полностью
покрывает потребность
в белке SMN
!
SMN2: синтезирует
в основном (80–90%)
не функциональный
белок SMN
!
Чаще всего, у людей
две копии SMN1
и различное число
копий SMN2
СМА – спинальная мышечная атрофия.
SMN, survival of motor neuron – фактор выживания мотонейронов. Prior TW and Russman BS. GeneReviews®. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/.
SMN1
SMN2
Полноценный белок
SMN, необходимый
для здорового
развития
Только 10–20%
белка SMN являются
полноценными, оставшаяся
часть быстро разрушается
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

8.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Белок SMN синтезируется двумя генами: SMN1 и SMN2
!
У пациента с СМА продукция
белка SMN геном SMN1
невозможна
!
Единственным источником
белка SMN становится
«неполноценный» ген SMN2
!
Если копий гена SMN2 мало,
продуцируется меньше
белка SMN, и степень
тяжести СМА возрастает
SMN1
SMN2
Полноценный белок
SMN, необходимый
для здорового
развития
Только 10–20%
белка SMN являются
полноценными, оставшаяся
часть быстро разрушается
ТМ
СМА – спинальная мышечная атрофия.
1. SMN, survival of motor neuron – фактор выживания мотонейронов. Prior TW and Russman BS. GeneReviews®. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/.
Информация для медицинских и фармацевтических работников

9.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
«Резервный» ген SMN2 не способен самостоятельно синтезировать необходимое
количество белка SMN
SMN1
Т
SMN2 pre-mRNA
SMN1 pre-mRNA
6
7
8
SMN1 mRNA
6
Ц
SMN2
SMN2
6
7
8
SMN2Δ7 mRNA
7
8
Полноценный белок SMN
6
SMN2 mRNA
8
Не олигомеризирующий, нестабильный
усеченный белок SMNΔ7
6
7
8
Полноразмерный белок SMN
~10%
~90%
Быстро разрушается
Ц, центромерный; Т, теломерный; мРНК, матричная РНК; пре-мРНК, пред-матричная РНК;
СМА – спинальная мышечная атрофия;
SMN, survival of motor neuron – фактор выживания мотонейронов.
1. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371:2120-33; 2. Rossoll W, Bassell GJ. Spinal muscular atrophy and a model for survival of motor neuron protein function in axonal ribonucleoprotein complexes.Results Probl Cell Differ. 2009;48:289-326.
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

10.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Спинраза «исправляет» сплайсинг пре-мРНК SMN2, что приводит к увеличению
количества полноразмерной мРНК SMN2 и уровня белка SMN1
Пре-мРНК
1
2a
2b
3
4
5
6
7
8
СПЛАЙСИНГ
Полноразмерный SMN мРНК
1
2a
2b
3
4
5
6
7
8
ТРАНСЛЯЦИЯ
Спинраза – это АСО, который связывается
с пре-мРНК SMN2 через очень
специфическую нуклеотидную
последовательность в интроне 7, которая
не присутствует в каких-либо других
молекулярных мишенях, что
потенциально ограничивает нецелевые
эффекты и связанную с ними
токсичность1.
Белок
7
Функциональный
полноценный
SMN
СПИНРАЗА
Спинраза способствует
сохранению экзона 7 в мРНК SMN2,
устраняя факторы сплайсинга,
которые подавляют его включение1
Ц, центромерный; Т, теломерный; мРНК, матричная РНК; пре-мРНК, пред-матричная РНК;
СМА – спинальная мышечная атрофия;
SMN, survival of motor neuron – фактор выживания мотонейронов.
1. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371:2120-33; 2. Rossoll W, Bassell GJ. Spinal muscular atrophy and a model for survival of motor neuron protein function in axonal ribonucleoprotein complexes.Results Probl Cell Differ. 2009;48:289-326.
3. Khorkova O, et al. Nat Biotechnol. 2017;35(3):249-263.
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

11.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Больных с какими типами СМА 5q можно
обнаружить во взрослом возрасте?
Больных с 2 типом (редко), 3 типом (чаще) и 4 типом спинальной мышечной
атрофии, и они будут иметь различную тяжесть клинических появлений,
обусловленную варьирующей длительностью течения заболевания и количеством
копий гена SMN2.
2 тип СМА, который манифестирует с 6 до 18 мес, но 70% больных доживают
до 25 лет.
3 тип СМА, манифестирует в широком возрастном диапазоне с 18 мес до 20
лет. В связи с широко варьирующим возрастом манифестации СМА 3 типа (
болезни Кугельберга-Веландер) некоторые авторы предлагают выделять три
подтипа в третьем типе - 3а, 3в, 3с.
4 тип манифестирует после 20 лет
ТМ
. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371:2120-33
Информация для медицинских и фармацевтических работников

12.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Портрет пациента со СМА,
сохранившего навык
ходьбы
Слабость мышц проксимальных отделов нижних
конечностей больше, чем верхних
Затруднения при беге, ходьбе
Утиная походка, ходьба на пятках затруднена
Частые падения
Трудности подъема и спуска по лестнице
Трудности приседания и подъема с корточек
Трудности удержания и подъема рук вверх
Приемы Говерса или вставание с пола «лесенкой»
Псевдогипертрофия икроножных мышц
Пациенты могут озвучивать следующие жалобы:
Ограничение подвижности и активности в повседневной жизни
Повышенная утомляемость
Плохое физическое самочувствие
Слабость ног, рук
Симптомы могли начаться как недавно, так и
несколько лет назад
Пациенту мог быть ранее поставлен неверный
диагноз
Интеллект пациента и чувствительность сохранны
Дополнительные симптомы:
• Тремор пальцев вытянутых рук
• Трудности удержания и подъема рук вверх
• Отсутствие сухожильных рефлексов
• Фасцикуляции языка и других групп мышц
• Трудности с дыханием
• Деформации позвоночника или грудной клетки
1.
Шаркова И. В., Дадали Е. Л., Никитин С. С. Критерии диагностики спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни. 2021;11(3): 37–44. DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-37-44.
2.
12
Шпилюкова Ю.А., Иллариошкин С.Н. Спинальная мышечная атрофия у взрослых: проблемы ранней диагностики. Нервно-мышечные болезни. 2022;12(4):37-45. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-4-37-45
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

13.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Клинический случай
Фото и видео пациента
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

14.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Портрет пациента со СМА,
утратившего навык
ходьбы
Симптомы:
• Слабость в большей степени проксимальных
отделов тела
• Тремор пальцев вытянутых рук
• Трудности удержания и подъема рук вверх
• Отсутствие сухожильных рефлексов
• Фасцикуляции языка и других групп мышц
• Трудности с дыханием
• Деформации позвоночника или грудной клетки
Пациенту мог быть ранее поставлен неверный
диагноз (в т.ч. в детстве)
Пациенты могут ассоциировать манифестацию
заболевания с прививками
Интеллект пациента и чувствительность сохранны
1.
Шаркова И. В., Дадали Е. Л., Никитин С. С. Критерии диагностики спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни. 2021;11(3): 37–44. DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-37-44.
2.
14 С.Н. Спинальная мышечная атрофия у взрослых: проблемы ранней диагностики. Нервно-мышечные болезни. 2022;12(4):37-45. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-4-37-45
Шпилюкова Ю.А., Иллариошкин
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

15.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Клинический случай
Фото и видео пациента
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

16.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
СМА часто маскируется под большое количество неврологических заболеваний
• Прогрессирующие мышечные дистрофии;
• вторичные миопатии (воспалительные,
эндокринные, токсические и т.д.);
• миотоническая дистрофия;
• миастения и миастенические синдромы
Мультисистемные заболевания, связанные
с наследственными нарушениями обмена
(болезнь Помпе, болезнь Тея-Сакса)
Основные диагнозы, которые могли
ставиться пациентам со СМА по кодам МКБ,
в том числе ошибочно
G12
Спинальная мышечная
атрофия и родственные
синдромы
G60
Наследственная
и идиопатическая
невропатия
G71
Первичные
поражения мышц
Полиневропатии
Болезни двигательного нейрона (различные
варианты СМА, спинально-бульбарная амиотрофия
Кеннеди, боковой амиотрофический склероз)
Мономелическая амиотрофия (болезнь Хираяма)
Детские церебральные параличи
СМА – спинальная мышечная атрофия.
Шпилюкова Ю.А., Иллариошкин С.Н. Спинальная мышечная атрофия у взрослых: проблемы ранней диагностики. Нервно-мышечные болезни. 2022;12(4):37-45. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-4-37-45
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

17.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Дифференциальная дигностика СМА и коды МКБ
КЛАССИФИКАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПО МКБ-10, ПОД КОТОРЫЕ МАСКИРУЕТСЯ СМА
Спинальная мышечная
атрофия и родственные
синдромы
Наследственная
и идиопатическая
невропатия
Первичные
поражения мышц
Другие миопатии
Наследственные
атаксии
ДЦП
Нейроинфекции
Сколиоз
НАИБОЛЕЕ ТИПИЧНЫЕ ОШИБОЧНЫЕ ДИАГНОЗЫ
БОЛЕЗНИ
ДВИГАТЕЛЬНОГО
НЕЙРОНА
(различные варианты
СМА, спинальнобульбарная амиотрофия
Кеннеди, боковой
амиотрофический
склероз и др.)
ПОЛИНЕВРОПАТИИ
МИОПАТИЯ
(в широком понимании этого термина,
т. е. включая различные варианты
прогрессирующих мышечных
дистрофий, врожденных и
митохондриальных миопатий и т. д.)
МИОТОНИЧЕСКАЯ
ДИСТРОФИЯ
ДЦП
СКОЛИОЗ
(«нарушение
осанки»)
ПОСЛЕДСТВИЯ
ПРИВИВОК
БОЛЕЗНЬ ФРИДРЕЙХА
КФК МОЖЕТ БЫТЬ КАК ПОВЫШЕН, ТАК И В НОРМЕ
ТМ
Шпилюкова Ю.А., Иллариошкин С.Н. Спинальная мышечная атрофия у взрослых: проблемы ранней диагностики. Нервно-мышечные болезни. 2022;12(4):37-45. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-4-37-45
Информация для медицинских и фармацевтических работников

18.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Для СМА характерна преимущественная слабость
мышц проксимальных отделов конечностей1
Слабость мышц проксимальных отделов нижних
конечностей больше, чем верхних.
Затруднения при беге
Частые падения
Трудности подъема
и спуска по лестнице
Трудности приседания
и подъема с корточек
Трудности удержания
и/или подъема рук вверх
При отсутствии лечения
возможна утрата навыка ходьбы.
ТМ
1. Шаркова И. В., Дадали Е. Л., Никитин С .С. Критерии диагностики спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни. 2021;11(3): 37–44. DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-37-44.
Изображение приведено в качестве иллюстрации и не отображает пример реального пациента.
Информация для медицинских и фармацевтических работников

19.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Обратите внимание на следующие симптомы1
тремор
Тремор пальцев
вытянутых рук
в отсутствии
нарушений
чувствительности
и координации
фасцикуляции языка
Фасцикуляции языка
и/или других
групп мышц
(может отсутствовать
в ранних стадиях)
Гиповентиляция
и апноэ сна
При отсутствии лечения возможна
утрата функций верхних конечностей.
Гиповентиляция
1. Шаркова И. В., Дадали Е. Л., Никитин С. С. Критерии диагностики спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни. 2021;11(3): 37–44. DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-37-44.
Изображение приведено в качестве иллюстрации и не отображает пример реального пациента.
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников

20.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Дополнительные симптомы СМА у взрослых1
Прием Говерса или вставание с пола «лесенкой»
1
4
2
5
Утиная походка,
ходьба на пятках затруднена
3
6
7
Выраженные деформации
позвоночника и грудной клетки
Псевдогипертрофия
икроножных мышц
ТМ
1. Шаркова И. В., Дадали Е. Л., Никитин С. С. Критерии диагностики спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни. 2021;11(3): 37–44. DOI:
10.17650/2222-8721-2021-11-3-37-44.
Информация для медицинских и фармацевтических работников

21.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Стабильная экспозиция препарата Спинраза независимо от веса пациента —
ключ к долгосрочной эффективности терапии
Распределение нусинерсена в СМЖ
среди пациентов разного веса
12 мг нусинерсена
25
20
15
10
5
0
Вес
Доставка препарата Спинраза
напрямую в ЦНС минимизирует
распределение препарата по
организму и избавляет от
необходимости корректировки
дозы в зависимости от веса и
возраста пациента 1.
ТМ
1.
Finkel R.S. Scientific Rationale for a Higher Dose of Nusinersen. P46, Cure SMA Virtual Research and Clinical Care Meeting, June 9–11, 2021.
Информация для медицинских и фармацевтических работников

22.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Приоритет в выборе терапии лежит в сторону большей
эффективности
страх перед уколом
метод введения
ДОЛГОСРОЧНАЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
возможные нежелательные
явления
МАКСИМАЛЬНАЯ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ТМ
1. Chen E, et al. Muscle Nerve. 2021; 63: 311-9. 2. Osmanovic A, et al. J Neurol. 2020; 267: 2398-407.
Информация для медицинских и фармацевтических работников

23.

Информация для медицинских и фармацевтических работников CP407105
Спинраза открывает больше возможностей для уже более
14000 пациентов со СМА во всем мире*1
Частота нежелательных явлений, связанных с
ЛП, уменьшается с течением времени
14,000+
пациентов
получили терапию препаратом
Спинраза во всем мире1
Более 8 лет опыта
применения,
подтверждающих устойчивую
эффективность Спинразы и хорошо
установленный профиль безопасности
1.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/new-data-cure-sma-highlight-potential-benefit-spinrazar
2.
Hagenacker T, et al. Nusinersen in Adults With 5q Spinal Muscular Atrophy: A Non-Interventional, Multicentre, Observational
Cohort Study. Lancet 2020;4;317-25.

24.

Информация для медицинских и фармацевтических работников
Спасибо за внимание!
Общая характеристика лекарственного
препарата СпинразаTM доступна:
ТМ
Информация для медицинских и фармацевтических работников