12 Стереоизомерия (1)

1.

Стереохимия негіздері.
Дәрілік препараттардың стереоизомериясы
Жалпы медицина мамандығы
2-курс
Лектор: х.ғ.к., доцент Кокжалова Б.З.

2.

1. Стереохимияның негізгі түсініктері
2. Дәрілік заттардың стереоизомериясы
3. Конформациялық изомерлер
4. Оптикалық изомерлер. Оптикалық изомерлердің белсенділігі
5. Геометриялық изомерлер
6. Қосылыстардың кеңістік құрылысы мен биологиялық
белсенділігінің арасындағы байланыс
Лекцияның жоспары

3.

Стереохимия – «кеңістіктегі химия» - молекулалардың кеңістіктегі құрылысын және оның
заттардың химиялық және физикалық қасиеттеріне ықпалын зерттейді. Оның негізіне үш
іргелі түсінік - хиральдылық, конфигурация және конформация жатады.
Стереохимияның дамуы ерітіндідегі органикалық қосылыстарың оптикалық
белсенділігінің (Ж. Био) ашылуынан басталады, қазір оның әдістері барлық органикалық,
бейорганикалық, металдыорганикалық – молекулалық объектлерге қолданылады.
Стереохимияның практикалық мақсаттарының бірі – стереохимиялық синтездің
(Нобель сыйлығы, 2001 жыл) барлық түрін дамыту.
Стереохимияның жетістіктері іргелі зерттеулер үшін, сол сияқты жаңа дәрілер мен
материалдар дайындау үшін маңызды роль атқарады және көптеген дәрілер мен басқа
биологиялық белсенді заттардың өндірістік синтезінде қолданылады.
Стереохимияның дамуы

4.

Кеңістік изомерияның
түрлері:
1. Конформациялық изомерия
(қалқаланған, тоқыраған,
қиылған, циклдық
қосылыстардың: «қайық»,
«орындық», т.б.);
2. Оптикалық изомерия (айна);
3. Геометриялық изомерия
(цис-, транс-).

5.

Молекулалық конформация
Молекулалық конформация – молекуладағы атомдардың және
атомдар
тобының
молекула
бөліктерінің
молекулаішілік
қозғалыстарына (атомдардың қарапайым, дара байланыстарды
айналуы арқасында ішкі координаталарының өзгеруіне байланысты
болатын молекуланың деформациясы) тәуелді болатын, кеңістікте
еркін түрде энергетикалық тұрақсыз күйде орналасуы. Молекуланың
тұтастығы толықтай сақталады.
Молекуланың стереохимиялық конфигурациясы өзгеріссіз қалады,
ал әрбір конформацияға нақты энергия сәйкес келеді. Егер
молекуланың бірнеше конформациясы болса, олар конформациялық
изомерлер немесе конформерлер, ал олардың өзара айналымы –
конформациялық ауысулар деп аталады.
Нақты температурадағы тұрақты изомерлерді конформациялық
ауысуға тән жоғары энергетикалық барьерде бақылауға болады.

6.

Конформацияның түрлері
• Тоқыраған конформация (ағыл. staggered conformation) –
орынбасушылар кеңістікте бір-бірінен өте алыс орналасқан
конформация. Мұндай конформациялардың энергиясы төмен
болады.
• Қалқаланған конформация (ағыл. eclipsing conformation) –
орынбасушылар кеңістікте өте жақын немесе бірін-бірі қалқалап
орналасқан
конформация.
Мұндай
конформациялардың
энергиясы жоғары болады.
• Қиылған немесе гош-конформация (ағыл. bisecting conformation)
– орынбасушылар кеңістікте бір-бірінен 600С қашықтықта
орналасқан конформация.

7.

Бутанның
конформациялары

8.

Циклдық конформациялар
1. Конформация «кресло» (орындық), (ағыл. chair conformation) –
энергиясы төмен.
2. Конформация «ванна» (қайық), (ағыл. boat conformation).

9.

Трансконформация
• Белоктар сияқты макромолекулалар
үшін энергетикалық ең тиімді
конформация – трансконформация.
• Ол сызықтық және шегіне жете
созылған макромолекулаға сәйкес
келеді. Бірақ, негізінде, мұндай
трансконформацияны байқау өте
қиын. Біздің бақылайтынымыз,
шатысқан жіпке ұқсаған орама.

10.

Оптикалық белсенділіктің
ашылуынан (Ж. Био, 1815)
стереохимияның дамуы басталады.
Оның дамуына еңбек сіңірген
француз ғалымдары Д.Араго,
Ж.Био, Л.Пастер, Э.Коттон,
О.Френель. Л. Пастер пікірі
бойынша, заттың оптикалық
белсенділігі – асимметрияның, яғни
молекулалардың хиральдылық
салдары.
Оптикалық белсенділік –
қосылыстардың поляризацияланған
жарықтың жазықтығын бұру
қабылеті. Мұндай қосылыстар
оптикалық белсенді деп аталады.
Заттардың мұндай қасиеті
молекулалардың хиральдылық
салдары. Барлық хиральдық
молекулалар – оптикалық белсенді.
Оптикалық белсенділік

11.

Оптикалық белсенді заттар
Барлық оптикалық белсенді заттар оптикалық антиподтар
– изомерлер (энантиомерлер) жұбы түрінде кездеседі,
олардың физикалық және химиялық қасиеттері қалыпты
жағдайда бірдей, тек қана поляризациялану жазықтығын
бұру таңбасы әртүрлі болады.
• Мысалы, егер оптикалық антиподтардың біреуінің
меншікті айналуы [α] = +11° болса, екіншінің меншікті
айналуы [α] = –11° болады. Мұндай молекулалардың
аттарында поляризациялық айналу таңбасы көрсетіледі,
мысалы: (+)-аланин, (–)-2-бутанол, (+)-глицерин альдегиді.

12.

Хиральдылық
«Хиральдылық“ грекше қол деген
сөз (ceir). Біздің қолдарымыз
хиральды: оң қол сол қолдың
айнадағы бейнесі – оң қолға оң
қолғапты киюге болады, бірақ оны
сол қолға кие алмайсың.
• Кез келген геометриялық фигура
немесе нүктелер тобының
айнадағы бейнесі оның өзіне
кеңістікте сәйкес келмейтін болса,
хиральды деп аталады.

13.

Хиральдық молекулалар
Мысалы, амин қышқылы аланиннің екі айналық
формасы болады: (S)-аланин және (R)-аланин. Оларды
бұрғанда және бұрағанда, екі форма кеңістікте бір-біріне
сәйкес келмейді. Яғни, оларда бірдей үш өлшемдік құрылым
болмайды. (S)-аланин және (R)-аланин өзара оптикалық
изомерлер – энантиомерлер болады.
Бір хиральдық орталықты (жұлдызшамен белгіленген *)
әрбір молекуланың екі ғана изомері - энантиомері (әрбір
объектінің бір ғана айнадағы көшірмесі бар) болады.

14.

• Бір хиральдық орталықты аланин
молекуласындағы көміртегі атомы
төрт түрлі топпен – H, CH3, NH2
және COOH байланысады.
• Хиральдық атомдардың оң және
сол бағытты конфигурациялары
R және S (лат. “rectus”- оң және
“sinister”- сол) немесе D және L
(лат. “dexter”- оң және “laevus”сол).
Аланиннің изомерлері

15.

Энантиомерлер – бір-біріне
зат (дене) және оның
айнадағы бейнесі сияқты
болатын оптикалық
белсенді заттар.
Рацемат – энантиомерантиподтардың бірдей
мөлшерлерінің қоспасы.
Олар оптикалық белсенді
емес.
Екі хиральдық орталықты
энантиомерлер

16.

• Екі хиральдық орталықты
молекулаларға, мысалы, цисжәне транс-1-бром-2хлорциклогептанның
энантиомерлері.
• Егер изомерлер бір-бірінің
айнадағы бейнесі болмаса
және физикалы-химиялық
қасиеттері әртүрлі болса,
σ-диастереомерлер деп
аталады.
Цис-транс 1-бром-2-хлорциклогептан

17.

Хиральдылықтың кейбір типтері
Хиральдық орталықты көміртегі атомынан басқа кремний, қалайы,
төртіншілік аммоний тұздары, үшіншілік аминдер мен фосфиндердің
окисьтеріндегі төрт ковалентті азот пен фосфор атомдары түзе алады.
Бұл қосылыстардағы орталық атомның конфигурациясы, асимметриялық
көміртегі сияқты, тетраэдрлік конфигурация.

18.

Оптикалық изомерлердің белсенділігі
Поляризацияланған сәуленің жазықтығын бұру бағытымен
ерекшеленетін оптикалық изомерлер
қарама-қарсы биологиялық
белсенділік көрсетеді. Көбінесе энантиомерлердің біреуі (эутомер)
сипатты фармакологиялық белсенділік көрсетсе, екінші энантиомер
(дистомер) белсенді болмайды.
Мысалы, молекуласының құрамында асимметриялық көміртегі
атомы болатын дәрілік заттар. Олардың 90% көбі адреномиметиктер
(адреностимуляторлар), адреноблокаторлар, антикоагулянттар және
эпилепсияға қарсы заттар, 50% көбі антигистаминдік және жергілікті
анестезиялаушы заттар және 20-25% басқа ДЗ.
Жоғары биологиялық белсенділікті солға бұратын изомерлер
көрсетеді (оңға бұратын антиподтармен салыстырғанда гиосциамин
40 есе, адреналин 17 есе, тироксин 4 есе белсендірек). Кейбір
жағдайларда (стероидтар, антибиотиктер) оңға бұратын изомерлердің
белсенділігі жоғары болады.

19.

Рацематтық препараттар
Фармацевтикалық өнеркәсіп ХХ ғасырдың 1980 жылдарынан бастап
хиральдық ДЗ рацематтар түрінде емес, оптикалық белсенді изомерлер
түрінде дайындауды қолға алды. Бұл жағдай шығарылып жатқан дәрілік
субстанциялардың
қауіпсіздігін
жоғарылату
мақсатында,
әсіресе,
рацематтық препарат талидомидке байланысты туындады.
Аталған препараттың уыттылығы төмен деп есептелген, бірақ 1960
жылдарда оны ұйықтатқыш және седативті дәрі ретінде қабылдаған жүкті
әйелдерден мүгедек балалар туатындығы анықталды. Сол себепті
талидомидке тыйым салынды.
Зерттеулердің нәтижесінде, рацемат түрінде қолданылған талидомидте
(+)-R-энантиомер ұйықтатқыш және әлсіз седативтік әсер жасайтындығы
және уытсыздығы, ал оның (-)-S-антиподының субхроникалық уыттылығы
(ұрықтың дамуы барысындағы ауытқулар) анықталды. Сонымен қатар, Rформа in vivo S-формаға ауысады, сол себепті қанның эмбрионның аяққолына жетуіне тосқауыл қойылады.

20.

Талидомид препараты

21.

Конфигурациялық стереоизомерия
Геометриялық изомерия
Геометриялық изомерлер, қосылыстардың химиялық
табиғатына және қолданылатын қолайлы номенклатураға
байланысты, басқаша цис-транс-, Z-E- немесе син-антиизомерлер деп аталады.
π-диастереомерлерге
жататын
цис-транс-изомерлер
өзара молекуладағы атомдардың немесе атомдар тобының
белгілі бір жазықтыққа қатысты кеңістікте орналасу бағыты
бойынша ерекшеленеді, мысалы, қос байланыстың
жазықтығына немесе циклдың жазықтығына тәуелді
орналасу.

22.

Цис-транс изомерия (сақинадағы цис-трансизомерия)
Алициклдық сақинадағы екі орынбасушы сақинаға
қатысты оның бір жағында немесе екі жағында
орналаса алады. Мұндай изомерлер цис-трансизомерлер деп аталады және бір-бірінен физикалық
қасиеттері бойынша өзгешеленеді.
• Цис-изомерлерде екі бірдей орынбасушы цикл
жазықтығына қатысты бір жағында орналасқан.

23.

Транс-изомерлер
Транс-изомерлерде екі бірдей орынбасушы тұйық тізбек
немесе цикл жазықтығының екі жағында орналасады:

24.

Қосылыстардың кеңістік құрылысы мен биологиялық
белсенділігінің арасындағы байланыс
Реакциялар ағзада биокатализаторлар – ферменттердің
қатысуымен орындалады. Ферменттер α-амин қышқылдарының
хиральдық молекулаларынан құралған, сондықтан олар
хиральдық реагенттердің, хиральдылықты сезгіш, олармен
әрекеттесетін субстраттардың ролін атқара алады. Осылайша,
молекулалардың
кеңістіктегі
құрылысы
биохимиялық
процестердің стереоарнайылығына байланысты болады.
Ағзада
жүретін
процестердің
стереоарнайылығына
байланысты реакцияға белгілі стереоизомерлер қатыстырылады
және реакцияның нәтижесінде стереохимиялық белгілі өнімдер
пайда болады.
Стереоарнайылық энантиомерлердің біреуінің биологиялық
әсер жасауының, басқа энантиомердің белсенді болмауының,
кейде тіпті қарсы әсер жасауының негізін қалайды.

25.

Оптикалық изомерлердің әсеріндегі
фармакокинетикалық айырмашылықтар
Дәрілік
препараттардың
әртүрлі
физиологиялық
белсенділіктерінің бір себебіне олардың ағзаға әртүрлі өтуі
жатады.
• Бұл айырмашылықтар оптикалық белсенді, асимметриялық
материалдан жасалған биологиялық мембраналардың ерекше
құрылысы мен қасиеттеріне, сол сияқты метаболиттерді
мембрана арқылы тасымалдайтын мембрананың құрамындағы
арнайы жүйелерге де байланысты болуы мүмкін.
• Жасуша ішіндегі L-амин қышқылдарының концентрациясын,
қоршаған ортамен салыстырғанда, 500 есе жоғарылататын
стереоарнайыланған транспорттық мембраналық жүйелер
белгілі. Бұл жүйелер D-амин қышқылдарын тасымалдамайды.

26.

Сарколизин
Сарколизиннің солға бұратын формасы ісіктердің кейбір түрін емдеу
үшін қолданылады, ал оңға бұрушы белсенді емес, оның себебі Lсарколизин, D-сарколизиннен айырмашылығы, өзінің амин қышқылдық
табиғатына (препарат фенилаланиннің туындысы) байланысты
белсенді транспорттық жүйелердің көмегімен мембраналар арқылы
өтеді.

27.

Оптикалық изомерлердің фармакодинамикалық
айырмашылықтары
Көбіне энантиомерлердің біреуі (эвтомер), әлсіздеу әсер
жасайтын немесе мүлдем әсер етпейтін екіншіге (дистомер)
қарағанда, белсенділігі жоғары болады.
• Эвтомердің дистомерге қатынасы эвдисмиялық деп
аталады және ол қосылыстың стереоталғампаздығының
шамасы болып есептеледі. Қатынас неғұрлым жоғары
болса, оптикалық изомердің біреуінің ғана биологиялық
белсенділігі соғұрлым күшті болады.
• Егер оптикалық асимметрияның орталығы молекуланың
рецептормен әрекетіне жауапты нүктеде (Пфейффер
ережесі) орналасса, бұл жағдай өте айқын байқалады.

28.

Жалғасы
Егер зат рецептормен екі нүктеде ғана әрекеттесетін болса,
оның оптикалық изомерлерінде биологиялық белсенділік
бойынша айырмашылық болмайды.
• Бірақ егер бір изомердегі үшінші топ заттың рецептормен басқа
екі нүктеде әрекеттесуіне кеңістік кедергі жасайтын болса, онда
оптикалық антиподтардың арасында айырмашылық болуы
керек.
Мысалы, адреналиннің екі оптикалық изомерінің ішіндегі
біреуінің ғана барлық үш тобы сәйкес рецепторлар тобымен
байланыса алатындай болып бағытталып орналасқан.
Морфин және оған жақын алкалоидтар – қосылыстың кеңістік
конфигурациясының физиологиялық белсенділікке әсерінің
айқын мысалы.

29.

Адреналин
• D-(-)-адреналин максимум
фармакологиялық белсенділік
көрсетеді.
• L-(+)-адреналиннің спирттік
гидроксил тобы рецептордың
беткейіне қатысты дұрыс
бағытталмаған, сондықтан
молекула рецептормен екі
нүктеде ғана әрекеттеседі.
• Сол себепті табиғи D-(-)адреналин, жасанды
синтезделген L-(+)-изомермен
салыстырғанда, ондаған есе
көп фармакологиялық
белсенділік көрсетеді.

30.

• Морфин – табиғи өсімдік
шикізатында болатын, солға
бұратын изомердің бірі.
• Бұл препарат жануарлар мен
адамға жіберілсе, күшті және
ұзақ мерзімді аналгезия
туындатады.
• Морфиннің синтезделген оңға
бұратын изомері ешқандай
аналгетикалық қасиеттер
көрсетпейді.
Морфин

31.

Белгілі жергілікті
анестезиялаушы
препарат кокаиннің 8
оптикалық изомері
болуы мүмкін.
Кокаиннің сәйкес 4
рацематтық формасы
бар: кокаин,
псевдококаин,
аллококаин және
аллопсевдококаин.
Кокаин

32.

Кокаин
Кокаиннің стереоизомерлері
әртүрлі жергілікті анестезиялаушы
әсер жасайды, ең белсендісі (-)кокаин.
Бұл препараттардың ішінде ең
уыттысы рацематтық аллококаин,
уыттылығы төмені - (+)-кокаин.
Псевдококаинің оптикалық
изомерлерінің ішіндегі ең
белсендісі (+)-изомер, практикада
псикаин деген атпен қолданылады.

33.

• Этамбутол молекуласы екі
оптикалық изомер түрінде
болады.
• Этамбутолдың бір изомері
антимикробтық қасиеттер
көрсетеді және туберкулезді
емдеуге қолданылады.
• Басқа изомерінің күрделі
қосалқы әсерлері болады
және соқырлыққа әкеледі.
Этамбутол

34.

Напроксен
• Напроксеннің бір оптикалық
изомері артритті емдеу барысында
белсенділік көрсетеді, басқа
изомері анальгетикалық әсерсіз,
бауырды улайды.

35.

• Фторхинолон молекуласы
L-изомер және D-изомер
түрінде болады.
• L-изомер левофлоксацин
деп аталады.
• Антимикробтық препарат
ретінде қолданылады, Dофлоксациннен 8128 есе
белсендірек.
Офлоксацин

36.

Рацематтық қоспаға жататын синтетикалық биологиялық
белсенді заттардың оптикалық изомерлерге бөлінбей,
препараттар өндірісінде субстанция ретінде қолданылу
мысалдары өте көп.
• Мұндай жағдайлардың көбісінде күрделі ауытқулар
болмауы да мүмкін, бірақ изомерлердің біреуі қажетсіз
болып жатса, қалыптан ауытқу орын алатын болады
(талидамид мысалындағы сияқты).

37.

• Қабынуға қарсы препарат ибупрофеннің
карбоксил тобына қатысты α-жағдайда бір
хиральдық С атомы бар, сондықтан екі
энантиомері болады.
• Өндірілетін ибупрофен – рацематтық
қоспа. Биологиялық белсенділікті (S)- (–)ибупрофен көрсетеді. Оның оптикалық
антиподы (R)-(+)-ибупрофен ағзада
белсенді емес.
• Дексибупрофен деп аталатын
энантиомерлік таза (S)-(–)-ибупрофен
алынды.
• Адам ағзасында болатын изомераза
белсенді емес (R)- (+)-ибупрофенді
белсенді (S)-(–)-ибупрофенге
айналдырады.
Ибупрофен