Противосудорожные, противопаркинсонические, противоэпилептические средства

1.

Лекция №10.
Тема: Противосудорожные,
противопаркинсонические,
противоэпилептические средства.
Ст. преп. каф. фундаментальной
медицины БФУ им. И.Канта,
к.м.н. Пятых Е.А.

2.

Противоэпилептические
средства.
Эпилепсия - (epilepsia-припадок) хроническое
заболевание головного мозга, характеризующееся
повторными приступами (припадками), которые
возникают в результате чрезмерной нейронной
активности.

3.

Судороги
• приступообразные непроизвольные
сокращения мышц, характеризующиеся
крайней степенью их напряжения
• состояние временной дисфункции мозга,
вызванное нейрональными разрядами

4.

Причины судорог:
Заболевания ЦНС:
(менингит, энцефалит, эпилепсия, травмы головы)
Нарушения обменных процессов в организме:
(Гипертермия, гипоксия, гипогликемия, гипокальциемия)
Прием некоторых ЛС в больших дозах:
(МА, анальгетиков (морфина), аналептиков)

5.

Формы эпилепсии:
1. Генерализованные припадки.
1) Большие судорожные припадки - генерализованные
тонико-клонические судороги с потерей сознания,
заканчивающиеся общим расслаблением мышц;
Эпилептический статус – большие припадки друг за
другом более 5 минут без восстановления сознания.
2) малые судорожные припадки (абсансы) кратковременные эпизоды потери сознания (5-10сек);
3)
миоклонус-эпилепсия
–
одиночные
или
повторяющиеся непроизвольные подергивания групп
мышц.

6.

2. Парциальные (фокальные) судорожные
припадки.
С потерей сознания или без неё.
М.б. психомоторные эквиваленты –
автоматизмы с сумеречным сознанием
проявляются немотивированными
действиями (поступки и речи чужды
личности больного).

7.

Патогенез
• Нарушение баланса между тормозными
(ГАМК, глицин) и возбуждающими
(глутамат, аспартат) нейромедиаторами.

8.

Противоэпилептические
средства –
препараты, которые при регулярном
приеме могут предупредить припадки у
больных, страдающих эпилепсией

9.

Задачи противоэпилептической терапии:
1. Предупредить припадки
2. Снизить частоту
3. Снизить их интенсивность
4. Замедлить прогрессирование заболевания,
т.к. лечение не устраняет причину

10.

Принципы лечения эпилепсии:
1. Цель - предупреждение припадков
2. Стремятся к монотерапии с учетом формы
эпилепсии и переносимости препаратов
3. Эффективность оценивают через несколько
недель постоянного приема (снижение на 5070% - результат хороший)
4. Эффективные дозы устанавливают
индивидуально, ориентируясь на концентрацию
препаратов в крови

11.

Принципы лечения эпилепсии:
5. Повышение дозы - постепенно;
замену производят с учетом эквивалентных доз
6. Фармакотерапия проводится непрерывно,
отмена возможна через 4-5 лет после
прекращения припадков и отсутствия
изменений на ЭЭГ
7. Правильное лечение может привести к
устранению припадков у 67-80% пациентов.

12.

История создания противоэпилептических
средств
1850-ые :Бромид натрия
1910-ые: Фенобарбитал (PB)
1930-ые: Фенитоин (дифенин) (PHT)
1940-ые: Триметадион (триметин)
1950-ые: Примидон (гексамидин)
1960-ые: Этосуксимид (ESM), Диазепам (BDZ)
1970-ые: Карбамазепин (CMZ), Вальпроаты (VPA),
Клоназепам
1990-ые: Фелбамат (FBM), Габапентин (GBP),
Ламотриджин (LTG), Топирамат (TPM),
(TGB)
2000-ые: Зонизамид (ZNA), Леветирацетам,
Оксакарбазин (OXC)
Тиагабин

13.

Классификация противоэпилептических
средств по механизму действия:
Блокирующие
Nа+-каналы
Блокирующи
е Са2+каналы (Ттипа)
Активирующие ГАМК-эргическую систему
- Дифенин
- Карбамазепин
- Вальпроат
натрия
- ламотриджин
- Этосуксимид бензодиазепи
- Вальпроат
ны
натрия
- триметин
- Диазепам
- Лоразепам
- клоназепам
барбитураты
Повышение
синтеза
ГАМК
фенобарбитал
Вальпроат
натрия
ЛС↓актив.
Глутаматэргич
еской
системы
ламотриджин

14.

Классификация по показаниям
Парциальные
судороги ,
расстройствах
поведения,
немотивированные поступки
Используемые при генерализованных судорогах
Большие
припадкиGrand mal
эпилептический
статус
20% смертность
малые приступы
- Petit mal
Миоклонус
эпилепсия
Карбамазепин
Фенобарбитал
Вальпроат
натрия
Гексамидин
Дифенин
Клоназепам
Габапентин
Карбамазепин
Фенобарбитал
Вальпроат
Натрия
Гексамидин
Дифенин
ламотриджин
Средства для
наркоза
Тиопентал
натрия
Диазепам
Лоразепам
Клоназепам
В/в дифенин,
фенобарбитал
Этосуксимид
Клоназепам
Вальпроат
Натрия
Ламотриджин
триметин
Диазепам
Клоназепам
Вальпроат
натрия
нитразепам

15.

Средства, активирующие ГАМК-эргическую
систему
• Усиливают тормозной эффект ГАМК (барбитураты и
бензодиазепины); повышают содержание ГАМК в тканях мозга
(вигабатрин).
Фенобарбитал (люминал)
Один из первых ПЭП. При постоянном применении предупреждает
возникновение больших судорожных припадков, не оказывая
снотворного действия.
Взаимодействует с барбитуратными R на ГАМКА – рецепторном
комплексе → ↑чувств-ть R к ГАМК→ ↑Cl¯ →гиперполяриз.
мембраны →↓возбуд-ти нейронов эпилептогенного очага.
Смах - 1-2ч, св. с б.кр. - 50%, Т1/2 - 2-4сут.
Кумулятивный эффект!
Индуктор ферментов печени!
Толерантность! Лекарственная зависимость!

16.

Фенобарбитал (люминал)
• Побочные эффекты: гипотония, аллергия,
разбитость, сонливость, депрессия, атаксия,
тошнота, рвота.
• П/п: беременность, лактация,
гиперчувствительность, заболевания печени и
почек, миастения.

17.

18.

Средства, активирующие ГАМК-эргическую
систему
Бензодиазепины
Клоназепам (антелепсин)
Показания: малые припадки, парциальные судороги,
миоклонус-эпилепсия, купирование эписатуса (в/в).
Побочные эффекты: утомляемость, головокружение,
нарушение
координации,
слабость,
депрессия,
нарушение мышления и поведения, аллергия. У детей –
нарушение умственного и физического развития.

19.

20.

Габапентин
• Габапентин по химическому строению
имеет сходство с ГАМК. Стимулирует
высвобождение ГАМК. Эффективен при
парциальных судорогах, нейропатических
болях.
• Поб. эф.: сонливость, головокружение,
атаксия, тремор, головные боли.

21.

Вигабатрин
• Структурный аналог ГАМК. Необратимо
ингибирует ГАМК-трансаминазу.
Увеличивает содержание ГАМК в ГМ.
• Показания: профилактика больших
судорожных припадков, парциальные
судороги.

22.

Блокаторы Nа+-каналов
Карбамазепин (тегретол, финлепсин)
+ нормотимическое, антидепрессивное д-ие, анальгетическая акт-ть.
Уменьшает способность нейронов поддерживать высокочастотную
импульсацию, типичную для эпил. акт-ти.
Показания: парциальные судороги, большие судорожные припадки.
Ослабление нейропатической боли (н.: невралгия тройничного нерва),
проф. маниакально-депрессивных состояний.
Индуктор микросомальных ферментов печени!
Поб. д-ия: потеря аппетита, тошнота, нарушение аккомодации,
сонливость, аллергия, нарушение серд. ритма, гипонатриемия,
гипокальциемия, гепатит, тромбоцито- и лейкопения, агранулоцитоз,
головная боль, диплопия, атаксия. При применении карбамазепина
необходимы систематические анализы крови.

23.

Блокаторы Nа+-каналов
Фенитоин (дифенин)
Противосудорожное д-ие без снотворного эффекта.
Антиаритмик (в связи с блокадой Na +-каналов
кардиомиоцитов). Анальгетическое д-ие.
Индуктор микросомальных ферментов печени.
Показания: профилактика парциальных судорог и
больших судорожных припадков.
Поб. эф.: головная боль, головокружение, возбуждение,
тошнота, рвота, нистагм, диплопия, атаксия, тремор,
кожные сыпи, зуд, гиперплазия десен, гирсутизм;
возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия.
Обладает тератогенным д-ем.

24.

Ламотриджин (ламиктал)
Блокирует Na+-каналы пресинаптической
мембраны в глутаматергических синапсах и
↓высвобождение глутаминовой к-ты.
Показания: предупреждения парциальных
судорог, больших судорожных припадков,
малых приступов.
При лечении эпилепсии, устойчивой к др. преп.,
или в дополнение к др. преп.
Поб. эф.: сонливость, диплопия, головная боль,
атаксия, тремор, тошнота, сыпь.

25.

Блокаторы Са2+-каналов Т-типа
Этосуксимид (суксилеп)
Показание: профилактика абсансов.
Абсансы связывают с активацией Са2+-каналов Т-типа
в таламусе, снижением порога потенциалов д-ия и
ритмическими разрядами нейронов таламуса.
Этосуксимид блокирует Са2+-каналы Т-типа в
клеточных мембранах нейронов таламуса.
Поб. эф.: тошнота, рвота, анорексия, сонливость,
головная боль, снижение психической акт-ти,
состояние тревоги, фотофобия, лейкопения,
тромбоцитопения, агранулоцитоз, крапивница.

26.

Вальпроевая кислота или
вальпроат натрия (депакин)
• Блокирует Na+каналы и отчасти Са2+-каналы Т-типа;
ув. сод. ГАМК в ГМ: in vitro активируют
глутаматдекарбоксилазу (ув. образование ГАМК из
глутаминовой к-ты ) и ингибируют ГАМКтрансаминазу.
• Показания: профилактика всех типов эпил.
припадков.
• Поб. эф.: тошнота, рвота, диарея, боли в животе,
чувство усталости, сонливость, атаксия, тремор,
диплопия, нистагм, нарушения функции печени,
тромбоцитопения, нейтропения, алопеция.

27.

Топирамат (топамакс)
• Дополнительный препарат при терапии
парциальных и генерализованных судорог.
• Блокирует Na+-каналы, усиливает д-ие
ГАМК.
• Поб. эф.: сонливость, заторможенность,
снижение аппетита, диплопия, атаксия,
тремор, тошнота, гепатотоксичность,
уролитиаз.

28.

Средства для купирования
эпилептического статуса:
в/в или в/м
• Диазепам
в/в 0,25 мг, со скоростью 4 мг/мин , повторять через 15-20’ (до
40мг/сут)
• лоразепам
• клоназепам
• фенитоин-натрий
• фенобарбитал-натрий
• средства для наркоза (в/в)

29.

30.

Противопаркинсонические
средства.
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) – хр. нейродегенеративное забол., при котором поражаются ядра
экстрапирамидной
системы.
Постепенно
возникают
психические нарушения, страдает умственная деятельность.
Развивается ригидность, тремор, гипокинезия.
При этом заболевании в базальных ядрах, а также в черной
субстанции ↓ содержание дофамина, который оказывает
преимущественно тормозное влияние на неостриатум,
который участвует в регуляции функций СМ. Недостаток
дофамина, связанный с ↓ кол-ва дофаминергических
нигростриатных нейронов, является основной причиной
двигательных и психических нарушений.
В рез-те нарушения синтеза и высвобождения дофамина
преобладает холинергическая иннервация. Ведущую роль
играет возникающий дисбаланс между дофаминергической и
глутаматергической системами ГМ. На этом фоне превалирует
стимулирующее влияние глутаматергических нейронов.

31.

тремор
СУТУЛОСТЬ
МАСКООБРАЗНОЕ
ЛИЦО
РУКИ СОГНУТЫ В
ЛОКНЯХ И
ЗАПЯСТЬЯХ
РЕГИДНОСТЬ
СОГНУТЫЕ КОЛЕННЫЕ
И ТАЗОБЕДРЕННЫЕ
СУСТАВЫ
ТРЕМОР
КОРОТКИЕ шаркающие шаги

32.

Принципы терапии.
Одна из основных задач фармакотерапии паркинсонизма -
устранение дефицита дофамина в соответствующих ядрах.
Используют предшественник дофамина ДОФА, который проходит ч/з
ГЭБ и в нейронах под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы
превращается в дофамин. Повысить акт-ть дофаминергической
системы можно за счет ↑ выделения или угнетения нейронального
захвата дофамина нейронами черной субстанции: веществами,
которые
оказывают
прямое
стимулирующее
влияние
на
дофаминовые R; ингибиторы МАО-В, инактивирующей в тканях мозга
дофамин; в-ва, блокирующие глутаматергические влияния. К ним
относятся антагонисты NМВА-R, устраняющие стимулирующие эффекты
глутаматэргических нейронов на базальные ядра и задерживающие
дегенеративные изменения дофаминергических нейронов.
Для
устранения
дисбаланса
м/у
дофаминергическими
и
холинергическими
влияниями
используют
центральные
холиноблокаторы. Они восстанавливают нарушенное равновесие за
счет подавления холинергической передачи.

33.

Возможная
локализация
действия
противопаркинсонических
средств.
Противопаркинсонические средства могут:
1) увеличивать выделение дофамина (леводопа, амантадин); 2) стимулировать
дофаминовые D2-рецепторы (бромокриптин); З) блокировать NMDA-рецепторы и
препятствовать возбуждению холинергических нейронов глутаматом (амантадин), 4)
блокировать М1 -холинорецепторы ГАМК-ергических нейронов (тригексифенидил).

34.

Классификация
1. В-ва, активирующие дофаминергические влияния
1). Предшественник дофамина Леводопа
2). Ср-ва, стимулирующие дофаминовые R
(дофаминомиметики)
Бромокриптин Ропинирол
3). Ингибиторы моноаминоксидазы В
Селегилин
2. В-ва, угнетающие глутаматергические влияния
Мидантан (амантадина гидрохлорид)
3. В-ва, угнетающие холинергические влияния
Циклодол.

35.

Леводопа
- левовращающий изомер ДОФА, который является предшественником
дофамина. Проникает ч/з ГЭБ и затем в нейроны, где леводопа
превращается в дофамин (1%). Накапливаясь в базальных ганглиях,
дофамин устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма.
Особенно выражено влияет леводопа на гипокинезию, менее - на
ригидность, еще меньше - на тремор.
Д-ие развивается через 1 нед. и достигает максимума через 1 мес.
Назначают препарат после еды. Длительно (это заместительная
терапия). Наиболее эффективно в течение 2-5 лет. Затем - привыкание,
дискинезия.
Таб. и капс. по 0,25 и 0,5. Прием с ¼ таб. 4 р/д; каждые 3 дня дозу
повышают, доводя до 3 г в сутки, а потом снижают.
Поб. эф.: тошнота, рвота, ортостатич. гипотензия, псих. расстр-ва,
двигательные наруш., аритмии, бессонница, депрессия.
П/п: беременность, дети до 12 лет, атеросклероз, почечная и
печеночная недостаточность, психозы.

36.

Коррекция поб. эф.
Поб. эф. связаны с образованием дофамина из леводопы в
периферических тканях. Это можно ↓, комбинируя леводопу с
ингибиторами
периферической
ДОФА-декарбоксилазы,
не
проникающими через ГЭБ (карбидопа или бенсеразид). Повышают
количество леводопы, поступающей в ЦНС комбинированные
препараты: сод. леводопу с карбидопой (синемет, наком), леводопу с
бенсеразидом (мадопар).
Для повышения эффективности леводопы, ↓ ее побочных эффектов,
применяют ингибиторы КОМТ: энтакапон.
При тошноте, рвоте назначают блокаторы дофаминовых R перифер.
тканей и пусковой зоны рвотного центра (домперидон- не проникает
через ГЭБ).
При развитии психозов используют блокатор дофаминовых R ГМ
клозапин.
Нельзя сочетать леводопу с неизбирательными ингибиторами МАО
(последняя инактивирует НА, дофамин и при угнетении МАО может
возникнуть ↑АД), а также с пиридоксином (витамином В6) - ↓
активность леводопы.

37.

МАО-А
дезаминирует
серотонин,
норадреналин,
тирамин
МАО-В
дезаминирует
Дофамин
Леводопа
проникает в ЦНС
превращается в
дофамин,
накапливается в
базальных
ганглиях
уменьшает тремор

38.

39.

Бромокриптин (парлодел)
По хим. строению это полусинтетическое производное
алкалоида спорыньи эргокриптина (производное
лизергиновой
кислоты).
Является
агонистом
дофаминовых Д2-R.
Тормозит продукцию пролактина и гормона роста.
Бромокриптин 10 мг 3-4 раза внутрь. Из ЖКТ всасывается
около 30%.
Большая часть инактивируется при 1 прохождении ч/з
печень. Смах - 1,5-3ч; Т1/2 – 3-6 ч. Выводится с желчью в
кишечник.
Парлодел, как правило, применяют в комбинации с
леводопой.
Поб. эф. на нач. стадиях лечения: тошнота, рвота,
ортостатическая
гипотензия.
При
длительном
применении: психические нарушения, дискинезия,
непереносимость этилового спирта, запор.

40.

Ропинирол (реквип)
АгонистД2 и Д3-дофаминовых R.
Угнетает секрецию пролактина.
Биодоступность – 55%, Смах - 1 час, св. с б.
кр. - 10-40%, Т1/2 - 6 час. Выводится
почками.
Побочные эффекты те же.

41.

Селегилин (депренил)
- избирательный необратимо действующий
ингибитор МАО-В.
Есть нейропротекторный эффект. Можно при
болезни Альцгеймера.
Его сочетают с леводопой.
По 5-10мг 1-2 таб в сут. Можно сочетать с
мадопаром или накомом.

42.

Мидантан (Амантадина гидрохлорид)
Угнетает глутаматергические влияния.
Блокирует глутаматные NMDA-R, ↓чрезмерное
стимул.
влияние
кортикальных
глутаматных
нейронов на неостриатум, на фоне недостаточности
дофамина. Улучшение через 1-2 сут.
Есть нейропротективный эффект, М-ХБ эффект.
Поб. эф.: бессоница, галлюцинации, диспепсия,
головокружение, головная боль, ортостатическая
гипотензия.
Чаще при ригидной и акинетической форме
б.Паркинсона.
Таблетки по 0,1; курс лечения 2-4 месяца.

43.

Циклодол (тригексифенидила
гидрохлорид)
Угнетает холинергические влияния, антагонист
М-ХР.
Устраняют вегетативные нарушения, тремор,
ригидность, не влияют на дискинезию.
Развивается привыкание.
Поб. эф.: сухость во рту, паралич аккомодации,
ЧСС↑, перистатика↓.
П/п:
глаукома,
тахиаритмия,
нарушение
мочеотделения, забол. с., печени, почек, пожилые
люди (ухудшает память, мышление).
Таблетки по 1 и 5 мг.