Противоэпилептические, противопаркинсонические средства (лекция 9)

1.

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ,
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА

2.

Эпилепсия - это хроническое заболевание ЦНС с
судорожными припадками и специфической психопатией.
I. Генерализованная эпилепсия (общие судороги всех
мышц).
1. Большие судорожные припадки
(grand - большой, mal - болезнь) - генерализованные
клонико-тонические судороги с потерей сознания,
заканчивающиеся общим расслаблением мышц.
2. Малые судорожные припадки
(petit – небольшой, mal – болезнь) - кратковременные (510 сек.) приступы потери сознания.
II. Парциальная эпилепсия (миоклонус-эпилепсия,
фокальная) - судороги отдельных мышц с потерей или без
потери сознания.
Эпилептический статус - следующие одни за другими
или непрекращающиеся генерализованные судороги.

3. Причины высокой заболеваемости эпилепсией у детей – морфологические и функциональные особенности головного мозга:

1. Значительная гидратация;
2. Неполная миелинизация;
3. Большая длительность потенциалов действия;
4. Медленная активация калиевых каналов во
время реполяризации;
5. Преобладание возбуждающих
глутаматергических синапсов;
6. Возбуждающий эффект ГАМК.
Эпилептические
разряды
вызывают
задержку
психомоторного и психоречевого развития ребенка.

4.

Причина развития центральных судорог нарушение баланса между:
тормозными медиаторами (ГАМК, глицин) и
возбуждающими (глутамат, аспаргинат).
ГАМК,
Глу,
Асп
Глицин

5.

Классификация противоэпилептических
средств по механизму действия:
1. Блокаторы Nа каналов (фенитоин,
карбамазепин, вальпроевая к-та, топирамат,
зонисамид);
2. Блокаторы Т-Са каналов (этосуксимид,
вальпроевая к-та, габапентин, топирамат)
3. Усиление ГАМК-ергического торможения
(фенобарбитал, вальпроевая к-та, клоназепам,
габапентин, топирамат)
4. Уменьшение глутаматергического возбуждения
(габапентин, прегабалин, ламотриджин,
топирамат )

6.

Классификация по клиническому
применению
1) Препараты для лечения генерализованных
больших (судорожных) припадков и
парциальных припадков эпилепсии:
Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин,
ламотриджин
2) Для лечения генерализованных малых
припадков:
Триметин, этосуксимид (суксилеп)
3) Препараты широкого профиля
Вальпроевая кислота (вальпроат натрия, депакин,
конвулекс), клоназепам (антелепсин)

7.

Принципы лечения:
1. По возможности – монотерапия!
2. Политерапия (не более 3х препаратов)
3. Замена – плавно
4. Доза – индивидуально, с мин дозы и медленно
увеличивают
5. Эффективность оценивают ч/з несколько недель
6. Лечение непрерывное
7. Особенности применения при беременности
На фоне лечения:
Аггравация приступов (учащение приступов и появление новых типов
приступов эпилепсии на фоне лечения)
Провокация эпилептического статуса на фоне лечения
У женщин – эстрогены способствуют судорогам; прогестерон –
противосудорожное действие
Риск развития синдрома поликистоза яичников
Уменьшение эффективности противозачаточных средств

8. ОБЩИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

• I. Гипно-седативное действие (сонливость,
вялость, заторможенность, снижение внимания) сильнее всего выражено у фенобарбитала.
Отсюда противосудорожные ЛС не следует
назначать людям, чья профессия требует
сосредоточения внимания.
• II. Тератогенный эффект (наиболее выражен у
вальпроата натрия, а также есть у фенобарбитала,
дифенина и карбамазепина) - эти препараты не
следует назначать беременным женщинам

9.

Фенобарбитал
Механизм действия: потенцирование ГАМК-ергического торможения.
Повышение порога возбуждения к стимуляторам судорог; Снижение
глутаматергического возбуждения
Другие фармакологические эффекты:
Седативное, снотворное, спазмолитическое, потенцирующее,
Снижение гипербилирубинемии новорожденных
Осложнения при превышении терапевтической дозы – угнетение ЦНС
до комы;
Повышение активности микросомальных ферментов печени Ускоренный метаболизм вит. Д (остеопороз);
Фолиевой кислоты (анемия), витамина К (геморрагии)
Ускорение собственного метаболизма и метаболизма др. лекарств.
Снижение АД, кожные аллергические реакции, привыкание,
синдром отмены
Противопоказания: тяжелые нарушения функции печени, почек,
алкоголизм, миастения, наркотическая зависимость, первые 3 мес.
Беременности, лактация, водителям транспорта.
Считается предпочтительным препаратом (препаратом выбора) только
для грудных детей. Вместе с тем, вызывает существенное
замедление развития ЦНС, приводит к снижению интеллекта

10.

Фенитоин (дифенин)
Механизм действия: стабилизирует мембраны (связывается с
натриевыми каналами)
снижает активность адренергических медиаторных систем
Фармакологические эффекты: противоаритмическое,
снижение невралгических болей
Осложнения (при превышении дозы):
нистагм, атаксия, нарушение равновесия
С увеличением дозы: кома, апноэ
Повышение активности метаболизирующих ферментов
печени
Побочные эффекты: гиперплазия слизистой десен,
периферическая нейропатия, гирсутизм, тошнота, рвота,
кожные сыпи
Противопоказания: тяжелые нарушения функции печени,
почек, кахексия, сердечная недостаточность
Беременность (условно тератогенен)

11. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА И ДИБЕНЗОЗЕПИНА

Клоназепам (антелепсин) (petit mal,
миоклонус-эпилепсия, парциальные
припадки)
Механизм действия: взаимодействие с
бензодиазепиновым сайтом ГАМКА рецепторного комплекса
Помимо противосудорожного действия
благоприятно влияет на
психоэмоциональный статус больных
эпилепсией.

12.

Карбамазепин (grand mal, парциальные
припадки)
• Механизм действия: блокирует натриевые
каналы нейрональной мембраны, тормозит
выделение глутамата, благоприятно влияет на
психоэмоциональный статус больных
эпилепсией (обладает свойствами ТАДа)
• Другие эффекты: антидепрессивный и
анальгезирующий
• Побочные эффекты: диплопия и атаксия,
угнетение кроветворения (как белого, так и
красного ростка), эритематозная кожная сыпь

13.

Вальпроевая кислота (вальпроат
натрия, депакин, депакин хроно,
конвулекс, ацедипрол)
(предупреждают любые формы судорог)
Механизм действия:
• блокируют ГАМК –аминотрасферазу, стимулируют
глутаматдекарбоксилазу, увеличивают содержание
ГАМК в мозге
• увеличивают калиевую проницаемость нейрональной
мембраны, что способствует её гиперполяризации, за
счет этого противосудорожный эффект развивается
еще до того, как повысился уровень ГАМК в мозге
• блокируют натриевые и в небольшой степени
кальциевые каналы Т-типа.

14. Побочные эффекты

• Диспепсия
• поражения печени и поджелудочной железы
• угнетение кроветворения (мегакариоцитарного
ростка - тромбоцитопения)
• тремор, повышение аппетита
• выпадение волос
• нарушения зрения (диплопия, нистагм)
Встречаются редко, что делает этот препарат очень
популярным.

15. ПРОИЗВОДНЫЕ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ этосуксимид (petit mal)

• Механизм действия: блокирует кальциевые
каналы Т-типа, снижает поступление кальция в
нейрон. Благоприятно влияет на поведение
больных эпилепсией.
• Побочные эффекты относительно редки:
диспепсия (тошнота, рвота), угнетение
кроветворения (обязателен контроль клеточного
состава крови в процессе лечения),
головокружение, слабость, сонливость
• Противопоказания: тяжелые заболевания печени
и почек

16. ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛТРИАЗИНА ламотриджин (предупреждает любые формы судорог)

• Механизм действия: блокирует мембранные
натриевые каналы, подавляет высвобождение
возбуждающих аминокислот на
пресинаптическом уровне
• Побочные эффекты: диплопия, головокружение,
атаксия, диспепсия, тошнота, аллергические
реакции (сыпь).
• Противопоказания: заболевания печени, дети
младше 2-х лет

17. ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

- это лекарственные средства,
применяемые для лечения
ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ
ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ
• G20 Болезнь Паркинсона
• G21 Вторичный паркинсонизм

18.

Болезнь Паркинсона (дрожательный гиперкинез)
– заболевание, возникающее при поражении
70% и более базальных дофаминергических
ганглиев.
Проявления заболевания:
акинезия (скованностью движений),
ригидность (повышением тонуса мышц),
тремор (дрожанием конечностей).
Паркинсонизм описан английским врачом Джеймсом
Паркинсоном в XVIII веке, встречается у 1% населения
до 60 лет и у 5% более старшего возраста.
Причина болезни П.- аутосомно-доминантное
наследование неполноценности ферментативных
систем обмена катехоламинов в ЦНС.
Причина синдрома П.– инфекции (энцефалит), травмы,
НМК, интоксикации, прием некоторых ЛС.

19.

Формы паркинсонизма:
1. Дрожательный ( АХ, легкий) – постоянный
тремор рук, головы при нормальном тонусе мышц
и сохранении темпа произвольных движений.
2. Ригидно-брадикинетический ( дофамина,
тяжелый) - повышение тонуса мышц, скованность
произвольных движений вплоть до полной
обездвиженности.
3. Дрожательно-ригидный (смешанный) – тремор
(4-8 Гц), усиливающийся при волнении,
практически исчезающий во сне. К тремору
постепенно присоединяется скованность.

20.

Классификация противопаркинсонических
средств
1) Вещества, усиливающие дофаминергические влияния:
Леводопа - предшественник дофамина – в ЦНС превращается в
дофамин
Бромокриптин - агонист Д2 - рецепторов
Перголид - агонист дофамина, стимулирует Д1 и Д2 рецепторы
Толкапан - обратимо угнетает КОМТ, участвующей в инактивации
дофамина и леводопы
Селегилин (депренил ) - селективный ингибитор МАО-В –
фермента, инактивирующего дофамин
2) Вещества, ослабляющие холинергические влияния:
Циклодол – центральный и периферический М-холинолитик
Мидантан (амантадин) – центральный М-холинолитик, блокатор
рецепторов возбуждающих медиаторных аминокислот
3) Комбинированные препараты:
Синемет, наком (леводопа + карбидопа)
Мадопар (леводопа + бенсеразид)
Карбидопа и бенсеразид - препятствуют инактивации леводопы

21.

Леводопа – непосредственный предшественник
дофамина, способный проникать в мозг и
устранять акинезию.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ в неповрежденных дофаминергических нейронах:
ДОФА-декарбоксилаза
Леводопа
Дофамин
В меньшей степени уменьшает ригидность, не
влияет на тремор.

22.

ФАРМАКОКИНЕТИКА - всасывается из ЖКТ за счет
активного транспорта, в той же системе доставки
(система транспорта аминокислот) через
мембраны, что и в головном мозге. Поэтому
белки пищи - снижают абсорбцию.
В стенке кишечника и в печени Леводопа
подвергается
интенсивному
метаболизму
декарбоксилазой ароматических аминокислот,
что приводит к превращению в дофамин более
90% введенного препарата.
Образовавшийся в периферических тканях
дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд
побочных эффектов.

23.

Побочные эффекты
(встречаются часто):
тошнота, рвота
аритмии
повышение АД
тахикардия
ортостатическая гипотензия
тревога, двигательное беспокойство.
Значительная часть побочных эффектов связана с периферическим
декарбоксилированием L-ДОФА. Применение накома и мадопара
снижает выраженность побочных эффектов и увеличивает
противопаркинсоническоое действие ДОФА (карбидопа и бенсеразид,
соответственно, не проникают в мозг и блокируют
декарбокслирование ДОФА на периферии).

24.

Селегилин - селективный ингибитор МАО-В в
ткани мозга. Этот фермент избирательно
разрушает
дофамин,
не
действуя
на
норадреналин и серотонин.
Селегилин, уменьшает разрушение дофамина в
нейронах черной субстанции, что позволяет
уменьшить дозу Леводопы в среднем на 30%.
Показания: тяжелые формы болезни и синдрома
Паркинсона (за исключением лекарственного
паркинсонизма).
Побочные
эффекты:
тошнота,
гипотония,
нарушение способности к концентрации
внимания и спутанность сознания.

25. Побочные эффекты (встречаются часто):

Бромокриптин - селективный агонист D2дофаминовых рецепторов.
ФАРМАКОКИНЕТИКА - хорошо всасывается (около
65-95%), период полуабсорбции - 20 мин. В
результате первого прохождения через печень
только 7% дозы поступает в кровь в
неизмененном виде.
Т1/2 - 2-8 ч (50-70 ч для метаболитов).
Выведение - через печень, около 6% - через почки.
Показания: тяжелые формы болезни и синдрома
Паркинсона, в том числе – лекарственный
паркинсонизм.

26.

Тригексифенидил (циклодол).
Оказывает центральное холиноблокирующее
действие. Преимущественно уменьшает тремор
и мышечную ригидность, слабо влияет на
акинезию.
Дифенилтропин, Бипериден – близкие по
свойствам с тригексифенидилом.
Побочные эффекты –
периферические - нарушения зрения, обострение
глаукомы, сухость во рту, сердцебиение,
задержка мочеиспускания
центральные - нарушения памяти и концентрации
внимания, особенно у пожилых пациентов

27.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !!!