Общие вопросы клинической фармакологии

1.

Общие вопросы
клинической
фармакологии

2.

Клиническая фармакология
– наука, занимающаяся
изучением лекарственных
средств в применении к
человеку (определение ВОЗ)
2

3.

•50 и 60-е годы 20 века характеризовались бурным
развитием химической и фармацевтической
промышленности, что привело к выбросу на рынок
тысяч активных субстанций.
•Однако, для приготовления лекарств, необходимо
было доказать их безопасность и эффективность.
•Никакая структура не была способна это осуществить.
•Ответом на этот вопрос было письмо ВОЗ о развитии
новой клинической специальности КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ (КФ).
3

4.

Динамика количества
зарегистрированных лекарственных
средств
20000 ЛС
Появление
Клинической фармакологии
3000 ЛС
1000 ЛС
1960
1982
2004
4

5.

Цель клинической
фармакологии
оптимизировать лекарственную
терапию человека, т .е. сделать
ее эффективной и безопасной
5

6.

Задачи клинической фармакологии:
Разработка методов эффективной и безопасной фармакотерапии
Организация и проведение клинических испытаний лек.средств (ЛС)
Организация информационно-консультативной работы с медицинскими,
аптечными организациями и населением
Оценка экономических и социальных результатов использования лекарственных
средств
6

7.

КФ разработала методологию клинических
исследований новых ЛС в 4 фазы
I фаза (n=10-100) Первое применение препарата у человека, оценка
токсичности и безопасности, определение фармакодинамических и
фармакокинетических параметров нового ЛС
II фаза (n=100-800) Установление эффективности, определение
оптимальных режимов дозирования, оценка безопасности.
III фаза (n=1000-4000) Рандомизированные клинические исследования.
Подтверждение данных об эффективности и безопасности,
сравнительные исследования со стандартным препаратом.
Если клинические исследования доказывают эффективность и
безопасность ЛС, то оно регистрируется Росздравнадзором РФ.
7

8.

Виды фармакотерапии:
• Этиотропная - устранение причины заболевания (например,
применение антибиотиков при инфекционных заболеваниях)
• Патогенетическая - воздействие на механизм развития заболевания,
оказывают большинство препаратов (например, гипотензивное,
противовоспалительное действие)
• Симптоматическая - например, анальгетики, если они не влияют на
механизм развития боли
• Заместительная - при недостаточности естественных веществ
(например, гормонов, ферментов)
• Профилактическая - предупреждение развития заболеваний
(например, использование вакцин, сывороток, противовирусных
средств)
8

9.

Определения:
• Лекарственные средства – вещества или их комбинации, проникающие в органы,
ткани организма человека, применяемые для профилактики, диагностики, лечения,
реабилитации.
К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и
лекарственные препараты.
• Фармацевтические субстанции – лекарственные средства в виде действующих
веществ, обладающие фармакологической активностью, предназначенные для
производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их
эффективность.
• Вспомогательные вещества – вещества, используемые в процессе производства,
изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физикохимических свойств.
• Лекарственные препараты – лекарственные средства, в виде определенных
лекарственных форм.
9

10.

Лекарственная форма - состояние лекарственного
препарата, соответствующее способам его введения и применения и
обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта
10

11.

• Международное непатентованное название (МНН) –
наименование фармацевтической субстанции
(действующего вещества), рекомендованное ВОЗ.
• Торговое наименование – наименование лекарственного
средства, присвоенное его разработчиком или
производителем.
Пример: МНН – ибупрофен. Торговые наименования:
Нурофен®, Долгит®, МИГ 400®.
11

12.

• Оригинальное лекарственное средство – лекарственное средство,
содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или
новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и
безопасность которых подтверждены результатами доклинических и
клинических исследований.
• Воспроизведенное лекарственное средство (дженерик) –
лекарственный препарат, который имеет такой же качественный и
количественный состав действующих веществ в такой же
лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и
терапевтическая эквивалентность которого подтверждена
соответствующими исследованиями.
Поступает в обращение после истечения срока патентной защиты
на действующее вещество оригинального лекарственного средства.
При этом, вспомогательные вещества могут быть другими.
Дженерики дешевле, т.к. нет затрат на изучение препарата, клинические
исследования и т.п.
12

13.

• Референтный лекарственный препарат –
лекарственный препарат, впервые
зарегистрированный в РФ, качество,
эффективность и безопасность которого доказаны
в результате доклинических и клинических
исследований, и который используется для
оценки терапевтической эквивалентности,
качества, эффективности и безопасности
воспроизведенного лекарственного препарата.
13

14.

14

15.

• Терапевтическая эквивалентность – достижение сопоставимого
терапевтического эффекта при применении лекарственных
препаратов для одной и той же группы больных по одним и тем же
показаниям.
• Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов (ЖНВЛП) – ежегодно утверждаемый Правительством
РФ перечень лекарственных препаратов, обеспечивающих
приоритетные потребности здравоохранения в целях
профилактики и лечения заболеваний, в том числе
преобладающих в структуре заболеваемости.
• Орфанные лекарственные препараты – лекарственные
препараты, предназначенные исключительно для диагностики или
патогенетического лечения редких (орфанных) заболеваний.
15

16.

Разделы клинической фармакологии:
• фармакодинамика (ФД)
• фармакокинетика (ФК)
• взаимодействие лекарственных средств
• нежелательные лекарственные реакции
• фармакоэкономика - анализирует затраты (стоимость) и последствия
применения лекарственных средств
• фармакогенетика - изучает влияние генетических особенностей
человека на развитие фармакологических эффектов
• фармакоэпидемиология - изучает интенсивность и последствия
применения лекарственных средств в популяции больных (т.е. у
большого количества)
16

17.

Фармакокинетика – изучает «движение» ЛС в
организме после его введения различными
путями (что «ОРГАНИЗМ делает с ЛЕКАРСТВОМ»)
• Абсорбцию (всасывание)
• Распределение
Изучает: • Биотрансформацию
(превращение)
• Экскрецию (выведение)
17

18.

Пути введения лекарств:
Энтеральные: пероральный, сублингвальный,
ректальный.
Парентеральные:
•с повреждением кожного покрова (подкожное
введение, внутримышечное, внутривенное,
субарахноидальное, внутрисуставное);
•без повреждения кожных покровов (ингаляционное,
трансдермальное)
18

19.

Всасывание ЛС (абсорбция):
Происходит в основном в тонком кишечнике. В толстом кишечнике происходит всасывание ЛС с
медленным высвобождением.
• Всасывание зависит от следующих факторов:
• физико-химические свойства ЛС (водо- и жирорастворимость)
• лекарственная форма – лучше всего всасываются растворы, затем суспензии, капсулы, таблетки
• состояние функций ЖКТ: лекарства – слабые кислоты лучше всасываются в более кислой среде
(желудок), а лекарства – слабые основания – в щелочной среде кишечника. Наиболее кислой среда
желудка бывает во время и сразу после еды, наименее кислой – за 1 час до еды или 2 часа после еды.
Если лекарство хорошо растворимо, то быстрая перистальтика ускоряет всасывание, если плохо
растворимо, то быстрая перистальтика замедляет всасывание лекарств.
• уровень кровотока – чем меньше, тем лекарство всасывается хуже (пожилой пациент, стрессовая
ситуация).
• взаимодействие с пищей, другими ЛС – жирная пища замедляет всасывание антибиотиков группы
пенициллина.
Для лучшего всасывания (если нет других указаний, и позволяет состояние больного), лекарственные
препараты следует принимать в вертикальном положении и запивать водой не менее 100 мл с
температурой близкой к температуре тела, некоторое время находиться в вертикальном положении.
19

20.

Факторы, влияющие на распределение ЛС
Барьеры: стенка капилляров,
клеточные мембраны, ГЭБ
Интенсивность
кровоснабжения
Связь с белками плазмы
20

21.

Биодоступность – содержание свободного
(не связанного с белками) вещества в плазме
крови через определённый промежуток
времени после его введения относительно
исходной дозы препарата(в %).
ЛС имеет 100% биодоступность при в/в введении. Если же ЛС
введено другими путями (например, перорально), то его
биодоступность уменьшается, в результате его неполного
всасывания и метаболизма.
21

22.

Биотрансформация – комплекс
превращений ЛС
в менее токсичные, менее
активные соединения, которые
легко выводятся из организма.
В основном (90 %) осуществляется в печени с помощью ферментов.
Также может осуществляться в ЖКТ, лёгких, коже, плазме крови.
При заболеваниях печени биотрансформация ЛС нарушается, что
может привести к токсическому эффекту.
22

23.

Выведение ЛС (экскреция):
•Некоторые ЛС выводятся в неизменённом
виде. Основной путь выведения – почками с
мочой.
•Имеет значение рН мочи. Снижение функции
почек приводит к замедлению выведения ЛС.
•ЛС могут выводиться также с желчью и калом,
в периоде лактации – с молоком, другие пути
выведения малозначимы.
23

24.

Период полувыведения
- время, в течение которого концентрация препарата в
организме снижается на 50 %.
Знание Т ½ облегчает правильное дозирование веществ для обеспечения стабильной концентрации в плазме
крови.
24

25.

Фармакодинамика – изучает механизм действия и
фармакологические эффекты ЛС, т.е. что «ЛЕКАРСТВО делает с
ОРГАНИЗМОМ»
• Механизм действия
Изучает: • Фармакологические
эффекты
25

26.

Механизм действия ЛС
1. Действие на специфические
клеточные рецепторы :
агонисты = миметики = стимуляторы
антагонисты = литики = блокаторы
26

27.

Механизм действия ЛС
2. Действие на каналы, по которым проходят
через мембрану различные ионы:
27

28.

Механизм действия ЛС
3. Действие на ферменты.
4. Действие на внеклеточные
процессы.
28

29.

Виды действия ЛС:
Главное
Побочное
Обратимое
Необратимое
Местное
Резорбтивное
29

30.

Селективность – способность
оказывать определённый,
желаемый эффект, и не
вызывать другие
(нежелательные) эффекты,
благодаря действию на
отдельные типы или подтипы
рецепторов.
30

31.

Доза – это определённое количество введённого в организм лекарственного вещества:
доза
доза
доза
• Разовая – количество вещества на один приём
• Суточная – количество вещества на сутки
• Курсовая – количество вещества на сутки
• Ударная– при необходимости создать высокую концентрацию ЛС в организме, первая
доза должна превышать последующие
• Минимальная терапевтическая (пороговая) – доза, в которой вещество оказывает
начальный эффект
• Максимальная терапевтическая (высшая)– максимальная доза, не вызывающая
опасных эффектов. Высшие терапевтические дозы могут быть разовыми и суточными
(В.Р.Д.), (В.С.Д.)
• Токсическая – доза, в которой вещество оказывает опасные для жизни
токсические эффекты
• Смертельная
31

32.

Величина
дозы
Режим
дозирования
Частота
введения
32

33.

Широта терапевтического действия (терапевтический диапазон) –
диапазон между минимальной терапевтической и минимальной
токсическими дозами.
33

34.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
(НЛР)
НЛР – любая реакция на ЛС, вредная и
нежелательная для организма, возникающая
при его использовании для лечения,
диагностики и профилактики заболеваний.
34

35.

Классификация НЛР по ВОЗ:
Тип А – связаны с фармакологическими
свойствами или токсичностью ЛС:
• встречаются чаще всего (90% НЛР)
• предсказуемое действие
• зависят от дозы препарата
• летальность низкая
• меры лечения: возможно снижение
дозы
35

36.

Классификация НЛР по ВОЗ:
Тип В – лекарственная непереносимость,
аллергические реакции, идиосинкразия:
• непредсказуемое действие
• не зависит от дозы
• высокая летальность
• меры лечения: отмена препарата +
симптоматическое лечение
36

37.

Классификация НЛР по ВОЗ:
Тип С
• Лекарственная
зависимость
Тип С
• Толерантность
• Тахифилаксия
• Рефрактерность
Тип С
• Кумуляция
Тип С
• Синдром отмены
37

38.

Тип С – возникают при длительном
приеме ЛС.
• Лекарственная зависимость. Психическую лекарственную зависимость вызывают средства, создающие ощущение
психического комфорта. Отказ от них вызывает ощущение дискомфорта, психического напряжения. При физической
зависимости отмена препарата вызывает тяжёлое состояние, которое кроме психических изменений проявляется
соматическими нарушениями (синдром абстиненции).
• Привыкание (толерантность) – постепенное ослабление действие препарата до полной утраты при повторном
применении.
Тахифилаксия – особый вид привыкания, возникающий очень быстро (иногда после первого введения вещества).
Рефрактерность – исходная нечувствительность к препарату.
• Кумуляция – накопление препарата в организме. Может быть вследствие задержки инактивации и выведения (например,
при патологии печени и почек).
• Синдром «отмены» – развитие отрицательного действия при резкой отмене лекарства после курсового лечения,
проявляется в виде возобновления симптомов заболевания, из-за которого препарат был назначен или появления новых
симптомов заболевания. Возникает из-за растормаживания регуляторного процесса, подавленного ранее лекарственным
веществом.
38

39.

Классификация НЛР по ВОЗ:
Тип D – отсроченные: тератогенность,
канцерогенность, мутагенность
39

40.

Классификация НЛР по клинической тяжести:
По степени
тяжести
• Лёгкие без необходимости отмены препарата или
специального лечения. Такие НЛР часто исчезают с
течением времени или при уменьшении дозы
препарата
По степени
тяжести
• Умеренные или средней тяжести, требующие
отмены препарата и специального лечения
(например, крапивница).
По степени
тяжести
• Тяжёлые или фатальные – представляют угрозу
для жизни пациента (например,
анафилактический шок)
40

41.

Факторы риска развития НЛР:
Назначение ЛС в высоких дозах
Дозирование препарата без учета индивидуальных
особенностей больного
Длительное лечение
ПОЛИПРАГМАЗИЯ – одновременное назначение пациенту
множества лекарственных средств
Перенесенные ранее НЛР
Возрастные группы
Женский пол
Наследственность
Наличие сопутствующей патологии
41

42.

Фармакокинетическое
Фармакодинамическое:
синергизм, антагонизм
Фармацевтическое
42

43.

Взаимодействие ЛС - изменение эффектов препарата
при одновременном или предварительном применении
других препаратов
Взаимодействие может быть полезным и приводить к усилению терапевтического и ослаблению нежелательных эффектов.
Взаимодействие может привести к снижению терапевтического эффекта и усилению токсичности.
Виды взаимодействия ЛС:
• Фармакокинетическое – ЛС могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения через организм.
Например, в желудке препараты железа образуют с антибиотиками ряда пенициллина не всасывающиеся комплексы,
антациды приводят к замедлению всасывания лекарств.
Лекарства, изменяющие кровоток (сердечные гликозиды, гипотензивные, диуретики), влияют на распределение других
препаратов, на интенсивность и продолжительность их действия.
• Фармакодинамическое – может быть на уровне рецепторов (агонисты, антагонисты), клеток, ферментов, органов и систем.
При этом основной эффект может измениться количественно и качественно.
синергизм – усиление эффектов взаимодействующих веществ (например, парацетамол + кодеин = усиление анальгетического
эффекта)
антагонизм – способность одного ЛС уменьшать эффекты другого (β – адреноблокаторы и β – адреномиметики)
• Фармацевтическое – возникает до введения лекарства в организм. Возможно при изготовлении, хранении препаратов,
смешивании в одном шприце. Например, при смешивании гепарина и гентамицина образуется осадок.
43

44.

Варианты воздействия ЛС при беременности
Тератогенное - приводит к нарушению эмбрионального развития с
возникновением аномалий строения и пороков развития вплоть до
уродств
Эмбриотоксическое раннее (до 12 недель) побочное токсическое
действие лекарственных средств на плод, не связанное с влиянием на
процесс органогенеза. Чаще всего эмбриотоксическое действие
вызывает гипоксию плода, замедление его нормального развития,
самопроизвольный абор
Фетотоксическое – чрезмерно выраженное влияние на плод
характерного для данного лекарства воздействия или нежелательного
эффекта в период от 12 недель беременности до родов.
Например, β – блокаторы могут вызвать нарушение сердечного ритма.
44

45.

Критические периоды воздействия ЛС
предшествующий зачатию
с момента зачатия до 11 дня
с 11 дня до 4 недели
с 4 по 9 неделю
с 9 недели до родов
45

46.

С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют
5 критических периодов:
• предшествующий зачатию – возможно нарушение развития эмбриона или его смерть, если токсические вещества, особенно с
кумулятивным эффектом, принимают не только женщина, но и мужчина (например, аналоги витамина А).
• с момента зачатия до 11 дня – характеризуется ответом на неблагоприятные воздействия по принципу «всё или ничего»,
т.е. зародыш или погибает, или выживает без каких-либо повреждений; в этот период эмбрион высоко устойчив к врождённым
дефектам.
• с 11 дня до 4 недели – период органогенеза максимально опасен с точки зрения формирования врожденных аномалий.
Наиболее уязвимые органы в отношении тератогенного эффекта: центральная нервная система, сердце, небная пластинка и ухо.
Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственный препарат с соответствующей тропностью был
введен именно в период формирования данного органа.
После окончания формирования органа или системы нарушений в их развитии не наблюдается.
• с 4 по 9 неделю – ЛС обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование
нормально сформированных органов и тканей.
• с 9 недели до родов – структурные дефекты, как правило, не возникают.
Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.
46

47.

Классификация потенциального
риска ЛС для плода:
FDA – Food and Drug Administration
(управление по контролю за
качеством пищевых продуктов и
лекарственных препаратов), США
47

48.

Категории риска по классификации FDA
А–
отсутствие
риска
в исследованиях
у женщин не
выявлено риска
для плода
48

49.

Категории риска по классификации FDA
В – («best» – лучшие) –
нет доказательств
риска
изучение на животных не
выявило риска для плода,
а исследования у
беременных не
проводились
или
нежелательные эффекты
были в экспериментах на
животных,
но результаты не
подтвердились в
исследованиях у женщин
49

50.

Категории риска по классификации FDA
С – («caution» –
осторожность) –
риск не исключен
изучение на животных
выявило неблагоприятное
действие на плод,
или
исследования на
животных не проводились,
исследования у
беременных не
проводились
50

51.

Категории риска по классификации FDA
D – («dangerous» –
опасные) –
риск доказан
имеются доказательства
риска для плода человека,
однако польза применения
у беременных может
превышать риск
51

52.

Категории риска по классификации FDA
Х – противопоказаны
при беременности
исследования на животных
выявили нарушения
развития или риск для плода
исследования людях
выявили нарушения
развития или риск для плода
риск применения
превышает любую
возможную пользу
52

53.

Особенности применения ЛС
в пожилом и старческом возрасте
• Из-за уменьшения количества слюны лекарственные препараты не
подвергаются обработке.
• Снижается скорость всасывания ЛС.
• Концентрация ЛС возрастает, есть риск накопления и токсического
действия, поэтому доза должна составлять 1/2 или 2/3 дозы людей
молодого и зрелого возраста.
• Чаще бывает лекарственная аллергия, даже после отмены
препаратов.
• Могут развиться парадоксальные реакции на ЛС.
• Т.к. кожа плохо кровоснабжается, следует избегать п/к инъекций.
• Из-за снижения зрения, тремора рук затруднён приём жидких
лекарственных форм.
53

54.

Спасибо за внимание!