Общие вопросы. Предмет и задачи клинической фармакологии. Лекция 1

1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ Предмет и задачи клинической фармакологии

Зав. Кафедрой клинической фармакологии,
доктор медицинских наук М.Г.Абакаров

2. План лекции

Предпосылки
для выделения клиникофармакологического направления в
медицине.
Определение клинической фармакологии.
Этапы становления клинической
фармакологии.
Основные разделы клинической
фармакологии.
Клиническая фармакодинамика.
Клиническая фармакокинетика.

3. Предпосылки выделения клинико-фармакологического направления в медицине.

бурное развитие фарминдустрии,
повлекшее появление на фармацевтическом
рынке десятков тысяч новых лекарств,
осознание медицинской общественностью
необходимости создания принципов
применения лекарственных средств, строго
регламентированных и основанных на
научно доказанных фактах.

4. Этапы становления клинической фармакологии

1970 — 1980 гг.
изучение и систематизация данных по
взаимодействию лекарств,
фармакогенетике, терапевтическому
мониторингу,
совершенствование методов оценки
эффективности фармакотерапии,
совершенствование методология
клинических исследований лекарственных
средств.

5. Этапы становления клинической фармакологии

1980 — 1990 гг.
сформировалась и выделилась в отдельное
направление клинической фармакологии
фармакоэпидемиология,
регистрация побочных эффектов,
стали развиваться подходы по
индивидуальному дозированию лекарств,
накапливалась информация о
лекарственных препаратах,
контроль лекарственной терапии в клинике.

6. Этапы становления клинической фармакологии

1990 — 2000 гг.
становление молекулярной
фармакогенетики,
оценка дозирования лекарственных
средств,
фармакокинетическая оптимизация
эффектов,
доказательная фармакотерапия и
фармакоэкономика.

7. Определение клинической фармакологии как науки

Клиническая фармакология -наука,
изучающая взаимодействие лекарственного
средства с организмом здорового и
больного человека и служит основой для
проведения рациональной
фармакотерапии.

8. Рациональная фармакотерапия

Под рациональной фармакотерапией
понимается «назначение больным
лекарственных средств, соответствующих
их клинической ситуации, в дозах,
отвечающих индивидуальным
потребностям, на адекватный период
времени и по наименьшей стоимости для
пациентов и общества»

9. Б.Е.Вотчал

Б.Е. Вотчала-основоположник
отечественной клинической
фармакологии: клиническая фармакология
является «образом мышления врача»
независимо от его специальности.

10. Определение

11. Основные задачи клинической фармакологии

Клинические испытания новых
лекарственных средств.
Клинические исследования и переоценка
старых препаратов.
Разработка методов эффективного и
безопасного применения лекарственных
средств.
Информирование и консультативная
помощь различным специалистам.
Обучение врачей и студентов.

12. Основные задачи врача клинического фармаколога

- Выбор лекарственного средства для лечения
конкретного больного.
- Составление индивидуальной лекарственной
программы.
- Выбор пути введения препарата.
- Наблюдение за действием лекарственного
средства.
- Предупреждение и устранение
нежелательных лекарственных явлений.
- Своевременное и регулярное
информирование специалистов о появлении
новых методов фармакотерапии.

13. Предмет и содержание клинической фармакологии

фармакодинамика
фармакокинетика
побочное действие лекарств
взаимодействие лекарств
фармакогенетика
Фармакоэкономика
медико-юридические и деонтологические
аспекты апробации лекарственных средств

14.

Фармакодинамика – спектр
фармакологических эффектов
лекарственного средства («вторичная
фармакологическая реакция») и
механизмы действия, через которые
эти эффекты опосредуются
(«первичная фармакологическая
реакция»), то есть изменения в
определенных функциях организма,
возникающие под влиянием
фармакологически активного
вещества.

15. Механизмы действия лекарственных препаратов

Влияние на рецепторы
Влияние на активность ферментов
Влияние на различные компоненты клеточных
мембран
Прямое взаимодействие с химическими
соединениями и включение в крупные молекулы
Нарушение метаболизма в клетках

16. Фармакокинетика

Количественное и качественное исследование
совокупности всех процессов прохождения и
превращения лекарственного средства в
здоровом и больном организме.
ФК выявляет закономерности между
концентрацией лекарственного средства и
наблюдаемыми эффектами.
ФК изучает также механизмы, посредством
которых осуществляются эти изменения.

17. Основные фармакокинетические процессы

Высвобождение вещества из лекарственной формы
Поступления лекарства в организм(всасывание),
Его распределения в различных средах,
Связывания с белками крови (тесно примыкающего к
распределению и часто рассматриваемого вместе с ним),
Элиминации, складывающейся из биотрансформации
(метаболизма) и ‘ экскреции (выведения).

18. Некоторые фармакокинетические параметры лекарственного средства

Абсолютная биодоступность .
Относительная биодоступность .
Общая биодоступность
Константа абсорбции (Rab) .
Максимальная концентрация (Сmax)
Время достижения максимальной
концентрации (Тmax).

19. БИОДОСТУПНОСТЬ отражает ту часть дозы, которая достигла системного кровотока, измеряется в процентах и зависит от:

состояния пациента (шок)
наличия портальной гипертензии
дозы препарата
характеристик лекарственного вещества
формы лекарственного вещества (раствор,
суспензия, таблетка, таблетка в оболочке и т.д.)
взаимодействия с пищей

20. Определение биодоступности осуществляется с помощью сопоставления AUC, определяемой при введении одной и той же дозы

Концентрация
Концентрация
AUCв/в
0
AUCвнутрь
Время
0
Время
СИСТЕМНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ = 100(AUCВнутрь/AUCВ/В)%

21. УРОВНИ ПЛАЗМЕННОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ:

МИНИМАЛЬНЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ УРОВЕНЬ (МТУ);
концентрация, при которой лечебный эффект развивается
у половины испытуемых, ринимается за
концентрация, при которой отмечаются первые
проявления токсического побочного действия, называется
МИНИМАЛЬНОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ (МТК);
концентрации между МТУ и МТК составляют
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ДИАПАЗОН;
середина терапевтического диапазона считается
СРЕДНЕЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ, к
созданию и поддержанию которой стремятся при
лекарственной терапии;
отношение верхней границы терапевтического
диапазона к нижней (МТК/МТУ) служит показателем
безопасности препарата и называется
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ШИРОТОЙ.

22. Фармакокинетические параметры, характеризующие распределение и выведение ЛС

Объём распределения (Vd).
Период полувыведения (Т1/2) —
пропорционален константе элиминации
(Т1/2 = 0,603 Kel) и показывает за какое
время концентрация препарата в организме
уменьшается вдвое.
Клиренс (CL)
Константа скорости элиминации (Kel)

23.

Под клиренсом (Clобщ.) понимают объем
крови (плазмы, сыворотки), полностью
освобождаемый от определенного
вещества за единицу времени.
Этот показатель важен для расчета
поддерживающей дозы (Dподдерж.) трудно
управляемых лекарств:
Dподдерж. = CSS Clобщ
где CSS – равновесная концентрация

24.

Период
полуэлиминации
–
Т1/2
(период
полувыведения,
период
полужизни)
время,
за
которое
плазменная концентрация вещества
снижается в 2 раза.
◦ он выражает связь между объемом распределения
и клиренсом и зависит от обоих;
◦ при повторном приеме препарата в одной и той
же дозе через более или менее одинаковые
промежутки времени, соизмеримые с периодом
полуэлиминации, CSS достигается через 5-7 Т1/2

25. Пути введения лекарственных препаратов

ЭНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ
оральный
сублингвальный, трансбукальный
ректальный
в любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или фистул
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ
внутрисосудистый
подкожный
внутримышечный
аппликационный
ингаляционный и др.

26. МЕХАНИЗМЫ АБСОРБЦИИ (ВСАСЫВАНИЯ)

пассивная диффузия – прохождение низкомолекулярных
соединений через биологические мембраны по градиенту
концентрации
фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение
молекул лекарственного вещества через поры мембран
активный транспорт – прохождение молекул
лекарственного вещества через биологические мембраны с
участием транспортных систем и потреблением энергии,
может протекать против градиента концентрации
(характерны избирательность, конкуренция за носитель и
«насыщаемость»)
облегченный транспорт – подобен активному транспорту,
но не сопровождается потреблением энергии
пиноцитоз – сходен с фагоцитозом

27. ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ АБСОРБЦИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

А. Относящиеся к
веществу
размер молекулы
липо/гидрофильность
наличие/отсутствие
электрического заряда
зависимость заряда от
рН среды
создаваемый
веществом уровень рН
Б. Относящиеся к
организму
площадь всасывающей
поверхности
рН среды
степень гидратации и
гемоконцентрации
состояние
микроциркуляции

28. Эффект первого прохождения через печень или ''пресистемная элиминация''

Просвет
кишечника
Лекарственное
вещество
Нитроглицерин
Системный
кровоток
10-15%

29. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ зависит от ряда физиологических и фармакологических факторов.

К физиологическим факторам относят:
интенсивность регионарного кровотока в
физиологических условиях;
проницаемость мембран и соответствующих
барьеров (например, гематоэнцефалического,
плацентарного) для данного вещества в норме и
при патологии;
нарушения гемодинамики и микроциркуляции при
стрессе, шоке, хронической сердечной
недостаточности, в результате чего уменьшается
кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью
органов;
наличие в полостях застойных и воспалительных
выпотов, в которых способны накапливаться
гидрофильные лекарственные вещества.

30. СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Лекарства
+
АЛЬБУМИН
ГЛОБУЛИН
ЛИПОПРОТЕИДЫ
1-КИСЛЫЙ
ГЛИКОПРОТЕИД
ФОРМЕННЫЕ
ЭЛЕМЕНТЫ КРОВИ

31. Связывание ЛС с белками и форменными элементами крови

Альбумины-Фенилбутазон, салицилаты,
пенициллины, сульфаниламиды и др. (в
основном слабые кислоты)
Липопротеины-Хлорпромазин, имипрамин,
хинидин, тетрациклины и др. (в основном
слабые основания)
Кислый а,-гликопротеин -Дипиридамол,
хинидин, имипрамин, пропрано-лол, лидокаин,
верапамил, празозин
у-Глобулины-Кодеин, морфин и др.
Эритроциты-Хинидин, хлорпромазин,
имипрамин

32.

ЭЛИМИНАЦИЯ
Биотрансформация
Выведение в неизмененном виде

33. В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение:

Реакции II фазы
(синтетические) –
конъюгация с:
Реакции I фазы
(несинтетические)
окисление –
гидроксилирование,
дезалкилирование,
дезаминирование и др.
восстановление –
азогруппы,
нитрогруппы,
дегидрогенизация и
др.
гидролиз – эфирный,
амидный
остатками
неорганических и
органических кислот,
включая аминокислоты
– серной, уксусной
(ацетилирование),
глюкуроновой,
глутаминовой,
глицином, глутатионом
метильными группами
(метилирование)
молекулами воды

34. ЛС, являющиеся пролекарствами

35. ЛС образующие активные метаболиты

36. Главная окисляющая система организма - система изоферментов цитохрома Р450:

ее наибольшая активность отмечается в печени;
она связана с эндоплпзматическим ретикулумом
(эндоплазматическая или микросомальная система);
может биотрансформировать практически все
известные химические соединения;
возможность биотрансформировать практически все
известные химические соединения;
способность связывать молекулярный кислород;
высокая индуктивность (повышение активности
фермента под влиянием внешних факторов).

37. ЛС с высоким печеночным клиренсом

38.

ЭКСКРЕЦИЯ
ЧЕРЕЗ ЖКТ
а) часть дозы, не всосавшаяся в
ЖКТ (в неизмененном виде),
б) неизмененное вещество и
(чаще) его дериваты,
секретированные печенью в желчь
и экскретированные с желчью в
просвет кишки,
в) часть дозы,
биотрансформировавшаяся в
желудке и кишечнике (в виде
дериватов),
г) неизмененное вещество или его
дериваты, экскретированные
стенкой желудка или кишки.
ЧЕРЕЗ ПОЧКИ
а) гидрофильные молекулы,
б) полярные молекулы