Новые возможности комплексного лечения эндокринного фактора бесплодия и нарушений менструального цикла

1.

Новые возможности комплексного лечения
эндокринного фактора бесплодия и нарушений
менструального цикла.
Шахова М.А.
Руководитель образовательного центра «Бесплодный брак и вспомогательные репродуктивные
технологии» им.Ф.Паулсена – старшего
ФГБУ НЦАГИП ИМ.В.И. КУЛАКОВА МЗ РФ
профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии
ПМГМУ им. И. М. Сеченова. д.м.н.

2.

Актуальность проблемы бесплодного брака
• Бесплодие и невозможность успешной беременности –
глобальная проблема XXI века
• Из каких факторов складывается успех беременности:
• качественные половые гаметы: ооцит и сперматозоид
• готовый к имплантации рецептивный аппарат эндометрий
• успешное течение беременности
1. Macklon NS et al. Hum Reprod Update. 2002. 2. Гинекология: национальное руководство/под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих,
В.Н. Серова, И.Б. Манухина, В.Е.Радзинского.-2-е изд., перераб. и дополн.-М.:ГЭОТАР-Медиа, 2017.-1048 с. 3. Отчёт РАРЧ за 2016
г.

3.

Комплексная предгравидарная подготовка может
помочь зачать ребенка

4.

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) –
одно из самых распространённых эндокринных расстройств
у женщин репродуктивного возраста 1-4
1.
2.
3.
4.
20% всех посещений гинеколога связано
с нарушением менструального цикла
50% из них – СПЯ
91% женщин с ановуляторным
бесплодием страдают СПЯ
Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens KC, Taylor K, Boots LR. Androgen excess in women: experience with
over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb;89(2):453-62.
Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic
ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril. 2009 Feb;91(2):456-88.
Carmina E, Rosato F, Jannì A, Rizzo M, Longo RA. Extensive clinical experience: relative prevalence of different androgen excess disorders in
950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):2-6.
Chen X, Yang D, Mo Y, Li L, Chen Y, Huang Y Prevalence of polycystic ovary syndrome in unselected women from southern China. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol. 2008 Jul;139(1):59-64.

5.

Распространенность СПЯ
• СПЯ – наиболее частая эндокринная патология у женщин¹
• По разным данным СПЯ встречается в популяции от 10% (National Institute of Health)¹
до 16,6% (Rotterdam Criteria)²
• У пациенток с СПЯ гиперандрогения встречается в 70–80% случаев3
¹Fauser B., Tarlatzis B., Rebar R. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS
Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012;97:28–38; ²Lauritsen MP et alThe prevalence of polycystic ovary in a normal population according to the Rotterdam criteria
versus revised criteria including anti-Mullerian hormone. Hum Reprod. 2014 Apr;29(4):791-801; 3Moran, LJ, Misso, ML, Wild RA, et al. Impaired glucose tolerance, type 2
diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2010;16:347–363.

6.

Диагностика СПЯ
Диагноз СПЯ ставится при
наличии 2-х из 3-х критериев
(согласованные критерии
ASRM/ESHRE 2003):
• гиперандрогения
клиническая или
биохимическая
• олиго- или ановуляция
• поликистозная
морфология яичников на
УЗИ

7.

Лечение СПЯ является междисциплинарной проблемой 1
Репродуктивные
нарушения
Нарушения обмена
веществ
Молодые пациентки
Пациентки старшего возраста
Нарушения менструального цикла
Гирсутизм
Контрацепция
Сексуальное здоровье
Бесплодие
Осложнения беременности
Качество жизни
Диабет 2 типа
Сердечно-сосудистые заболевания
Опухоли
Fauser B, et al. Hum. Reprod. 2012;27:14-24
геронтологи
кардиологи
диабетологи
эндокринологи
гинекологи
дерматологи
педиатры
Междисциплинарный подход

8.

Инсулинорезистентность приводит
к выраженным метаболическим нарушениям 1
Нормальное действие инсулина
Углеводный обмен
Липидный обмен
Белковый обмен
Пуриновый обмен
Инсулинорезистентность
глюконеогенеза в печени
утилизации глюкозы периферическими
тканями
синтеза гликогена
Гипергликемия
Гиперинсулинемия
липолиза
концентрации СЖК и инсулина в плазме
липогенеза
ЛПВП
ТГ в плазме
липолиза
концентрации СЖК и инсулина в плазме
синтеза глицерина и апопротеина В в печени
ТГ в плазме
ЛПВП
ЛПНП и ЛПОНП
уровня аминокислот в плазме
глюконеогенеза
синтеза белков
катаболизма белков
глюконеогенеза
синтеза белков
клиренса мочевой кислоты
образования мочевой кислота
Гиперурикемия
1. Dandona P. et al. Metabolic syndrome: A comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes
and inflammation. Circulation 2005; 111:1448-1454.

9.

Причина развития инсулинорезистентности при СПЯ –
это низкий уровень мио-инозитола
Концентрация инозитола в плазме крови,
мкмоль/л
0,2
0,19
р=0,035
Суточная почечная экскреция инозитола,
мкмоль/сутки
2,5
2,3
Р=0,043
2
0,15
0,1
1,5
0,1
1
0,5
0,05
0
0
Пациентки с СПКЯ
0,7
Здоровые пациентки
Пациентки с СПКЯ
Здоровые пациентки
У пациенток с СПЯ концентрация инозитола в плазме крови почти в 2 раза ниже,
чем у здоровых пациенток группы контроля
При этом суточная экскреция почками инозитола более чем в 3 раза превышает
таковую у здоровых пациенток
1. Baillargeon JP, Diamanti-Kandarakis E, Ostlund RE Jr, Apridonidze T Altered D-chiro-inositol urinary clearance in women
with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):300-5

10.

Инозитол
Открыт в 1848 году немецким химиком Юстус фон Либихом
В живой клетке существует только в одной из 9 форм
стереоизомеров – мио-инозитол
Ранее считался одним из витаминов группы В, однако оказалось,
что вещество синтезируется в почках здорового человека в
количестве нескольких граммов
НИИ Питания РАМН классифицирует инозитол как:
минорный биологичекски активный компонент с установленным
физиологическим действием
Суточная потребность в инозитоле 4-8 гр. в день

11.

Функции инозитола в организме
1. Липотропик – нормализация циркуляции липидных групп (может
увеличивать ЛПВП и снижать ЛПНП, триглицериды и артериальное
давление)
2. Мембранопротектор – снижает проницаемость клеточной стенки
3. Антиатеросклеротик — препятстует образовыванию и
закреплению жировых бляшек в сосудах (защита от атеросклероза,
ожирения и гипертонии)
4. Регулятор минерального обмена - прежде всего баланса меди и
цинка (главных «нервных» минералов)
5. Осмолит — стабилизирует структуру белка при различных видах
стресса, повышает выживаемость и функциональность организма
6. Антидепрессант и анксиолитик — способствует восстановлению
нервных тканей в головном и спинном мозге. Улучшает качество сна,
снимает тревожность и беспокойство.
7. Ингибитор низкодифференциированных клеток - подавляет
их рост в тканях молочных желез, печени, кишечника,
поджелудочной железы, на коже

12.

СПЯ – основные элементы
патогенеза:
СПЯ - новые открытия в
патогенезе:
Гормональный дисбаланс
• Часто обнаруживается у женщин с СПЯ.
Заключается в изменении физиологического
соотношения ЛГ/ФСГ1
Дисбиоз микробиоты
• Изменения микробиоты кишечника
обнаруживаются у большинства пациенток с
СПЯ, что приводит к нарушению всасывания
и ухудшаются с увеличением ИМТ2
Метаболические изменения
• Обычны при СПЯ, способствуют
ухудшению и без того проблемной
ситуации1
Инсулинорезистентость
• Распространенный
признак СПЯ,
присутствует примерно
в 70%
случаев1
Воспаление
• СПЯ связан с воспалительным
процессом; пока трудно сказать,
является ли он причиной или
следствием2
Синдром поликистозных яичников (новый взгляд на диагностику и лечение). Л.А. Марченко, Л.М. Ильина по материалам консенсусов, выработанных
ESHRE/ARSM; http://gyn-endo.ru/.
Liu R. et al. Dysbiosis of Gut Microbiota Associated with Clinical Parameters in Polycystic Ovary Syndrome. Front. Microbiol. 2017;8:324.

13.

Микробиота и СПЯ
• Изменения кишечной микробиоты связаны с
избытком андрогенов у женщин с СПЯ, так
как половые гормоны способны влиять на
набор и разнообразие микробиома
Диагноз СПЯ связан со снижением
альфа-разнообразия и изменением
относительного обилия специфических
бактерий

14.

Дисбиоз кишечной микробиоты – связь с
клиническими параметрами при СПЯ
CAG 1
**p<0,01
400
300
200
100
0
Худые
Тучные
женщины женщины
Худые
с СПЯ
Тучные
с СПЯ
• Биоразнообразие
значительно
изменяется
в зависимости от
фенотипа
СПЯ по сравнению со
здоровыми людьми 2
ОТНОСИТЕЛЬНАЯ ЧИСЛЕННОСТЬ %
РАЗНООБРАЗИЕ МИКРОБИОТЫ
(токсономические единицы)
**
*
*
*p<0,01
100
80
60
40
20
• Нарушение
всасывания
прочно связано с СПЯ
• ухудшается
с
ростом
ИМТ
(индекс
массы
тела)
0
Худые
женщины
Тучные
женщины
Худые
с СПЯ
Тучные
с СПЯ
Число бактерий CAG-1*, в том числе некоторых Грам-**,
увеличивается у больных СПЯ относительно здоровых
людей 2
2. Liu R. et al. Dysbiosis of Gut Microbiota Associated with Clinical Parameters in Polycystic Ovary Syndrome. Front. Microbiol. 2017;8:324.

15.

30%
Женщины с СПЯ имеют резистентность
к инозитолу на фоне снижения абсорбции в кишечнике
по причине дисбиоза1
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ИНОЗИТОЛУ ЭТО:
• Удлинение
времени
восстановления
регулярного менструального цикла
• Ослабление гликемического контроля
• Отказ от соблюдения режима применения
Montanino Oliva M. et al. Effects of myo-inositol plus alpha-lactalbumin in myo-inositol-resistant PCOS women. J Ovarian Res. 2018; 11: 38.
https://doi.org/10.1186/s13048-018-0411-2
1.

16.

Популяция инозитол-резистентных пациенток
Исследование
Z. Kamenov, G. Kolarov, A. Gateva,
G. Carlomagno, A. D Genazzani
Gynecological Endocrinology, 20152
E. Raffone, P. Rizzo, V. Benedetto
Gynecological Endocrinology, 20103
Пациенты
Виды лечения
50
пациенток
с СПЯ
Мио-инозитол
(2 г два раза в сутки)
в течение 3 месяцев
60
пациенток
с СПЯ
S. Gerli, E. Papaleo, A. Ferrari, G.C. Di
Renzo European Review for Medical and
Pharmacological Sciences, 20074
45 пациенток
с СПЯ
(олигоменорея)
M. Iuorno, D. Jakubowicz, J.-P.
Baillargeon,
P. Dillon, R. Gunn, G. Allan, J. Nestler
Endocrine Practice, 20025
10
пациенток
с СПЯ
Эффект
>38%
резистентных
Мио-инозитол
(2 г два раза в сутки)
в течение 6 месяцев
>28%
резистентных
Мио-инозитол
(2 г два раза в сутки)
в течение 14 месяцев
30%
резистентных
D-хиро-инозитол
(600 мг)
В течение 6-8 недель
40%
резистентных
1. Kamenov Z, Kolarov G, Gateva A, Carlomagno G, Genazzani AD. Ovulation induction with myo-inositol alone and in combination with clomiphene citrate in
polycystic ovarian syndrome patients with insulin resistance. Gynecol Endocrinol. 2015 Feb;31(2):131-5. 2. Raffone E, Rizzo P, Benedetto V. Insulin sensitiser agents
alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol Endocrinol. 2010. Apr;26(4):275-80. 3. Gerli S, Papaleo E, Ferrari A, Di Renzo
GC. Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med
Pharmacol Sci. 2007 Sep-Oct;11(5):347-54. 4. Iuorno M., Jakubowicz D., Baillargeon J.-P., Dillon P., Gunn R., Allan G. , Nestler J. Effects of d-chiro-inositol in lean
women with the polycystic ovary syndrome, Endocr Pract. 2002 Nov-Dec;8(6):417-23. doi: 10.4158/EP.8.6.417.

17.

Αльфа-лактальбумин
α-лактальбумин значительно увеличивает концентрацию мио-инозитола в крови
Альфа-лактальбумин
–
сывороточный
белок,
присутствующий в сыворотке молока человека и животных,
обладает биологическими свойствами:
повышение абсорбции в кишечнике полезных веществ
антибактериальная активность
противоязвенная активность
иммуномодулирование
снижение стресса
3. Monastra G, Sambuy Y, Ferruzza S, Ferrari D, Ranaldi G. Alpha-lactalbumin Effect on Myo-inositol Intestinal Absorption: In vivo and In vitro. Curr Drug Deliv.
2018;15(9):1305-1311.

18.

Почему именно альфа-лактальбумин?
Воспаление
α-ЛА оказывает прямое
противоспалительное действие2
Микробиота кишечника
α-ЛА поддерживает рост
естественной микрофлоры
ЖКТ 2
Качество ооцитов
α-ЛА является богатым источником
триптофана, предшественник
мелатонина.
Мелатонин имеет решающее
значение для качества ооцитов
Всасывание
α-ЛА способен улучшать
всасывание в кишечнике ряда
питательных веществ,
включая инозиты3
Liu R. et al. Dysbiosis of Gut Microbiota Associated with Clinical Parameters in Polycystic Ovary Syndrome. Front. Microbiol. 2017;8:324.
Monastra G, Sambuy Y, Ferruzza S, Ferrari D, Ranaldi G. Alpha-lactalbumin Effect on Myo-inositol Intestinal Absorption: In vivo and In vitro. Curr Drug Deliv.
2018;15(9):1305-1311.

19.

Уровень мио-инозитола в плазме крови AUC ( 0 3 0 0 мкмоль-мин/л)
Влияние альфа-лактальбумина
на кишечную абсорбцию мио-инозитола
30000
Существенное
повышение уровня
мио-инозитола
в крови
25000
20000
15000
10000
5000
МИ 6 г
МИ 6 г + α-ЛА 150 мг
α-лактальбумин способен улучшать всасывание в кишечнике ряда питательных
веществ, включая инозиты
0
Monastra G, Sambuy Y, Ferruzza S, Ferrari D, Ranaldi G. Alpha-lactalbumin Effect on Myo-inositol Intestinal Absorption: In vivo and In vitro. Curr Drug Deliv.
2018;15(9):1305-1311.

20.

ИНОФЕРТ®
ФОРТЕ!
• Мио-инозитол + α-лактальбумин (50 мг ежедневно)
3 месяца приема - у 85% женщин восстановилась овуляция
• α-лактальбумин физиологичным способом улучшает
всасывание мио-инозитола
• способствует усилению терапевтического эффекта в
комплексном лечении СПЯ
• Применение ИНОФЕРТ ФОРТЕ в течение 3 месяцев1
• 2 г × 2 раза в день
У 62% женщин вновь
наблюдается овуляция
МИ в плазме = 38
µмоль/л
У 38% женщин овуляция
не восстановилась;
МИ в плазме = 17
µмоль/л
Montanino Oliva M. et al. Effects of myo-inositol plus alpha-lactalbumin in myo-inositol-resistant PCOS women. J Ovarian Res. 2018; 11: 38.
https://doi.org/10.1186/s13048-018-0411-2
1.

21.

Преимущества формы выпуска в мягких желатиновых капсулах1
• Улучшается биодоступность инозитола
• Уменьшается взаимодействие с питательными веществами
Мио-инозитол (МИ) (µмоль/л)
50
40
30
20
10
0
Минуты
600 мг мио-инозитола в
капсуле эквивалентно
2000 мг мио-инозитола в
порошке
МИ порошок (2000 мг)
МИ мягкая желатиновая капсула (600 мг)
0
1. Carlomagno G., De Grazia S., Unfer V., Manna, F. Myo-inositol in a new pharmaceutical form: a step forward to a broader clinical use. Expert Opin Drug Deliv. 2012;
9(3): 267-71.

22.

Мягкая желатиновая капсула позволяет в 2 раза сократить
количество принимаемого мио-инозитола
=
1 капсула = 2 саше
Кофеин влияет на
всасывание порошка миоинозитола, снижая его
уровень в плазме
крови на 30%1
Кофеин не влияет
на всасывание
мио-инозитола в
мягких желатиновых
капсулах1
1. De Grazia S., Carlomagno G., Unfer V., Cavalli P. Myo-inositol soft gel capsules may prevent the risk of coffee-induced neural tube defects. Expert Opin Drug Deliv.
2012; 9(9): 1033-9. https://doi.org/10.1517/17425247.2012.701616

23.

1
ЭВОЛЮЦИЯ ИНОЗИТОЛОВ – 95% ЭФФЕКТИВНОСТИ!
По 20 капсул в упаковке на 10 дней лечения
Удобное применение
1 капсула 2 раза в сутки
Дневная доза:
• Мио-инозитол 1200 мг
• Альфа-лактальбумин 50 мг
• Фолиевая кислота 400 мкг
ПОВЫШЕННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ :
• Помогает снизить
инсулинорезистентность и облегчить
симптомы СПЯ
• помогает восстановить овуляцию и
повышает фертильность
• Помогает улучшить метаболический
профиль у полных и страдающих
ожирением женщин
• более быстрый ответ на лечение
1. Montanino Oliva M. et al. Effects of myo-inositol plus alpha-lactalbumin in myo-inositol-resistant PCOS women. J Ovarian Res. 2018; 11: 38.
https://doi.org/10.1186/s13048-018-0411-2

24.

Иноферт Форте - преимущества
Иноферт Форте (↑ α-ЛА), мягкие желатиновые капсулы:
Защита патентом – нет генериков и копий
α-ЛА – 95% эффективность vs 70% другие
↑ биодоступность (600 мг в капсулах ≈ 1800-2000 мг порошка) – всего 2
капсулы в день/ всего 3 упаковки в месяц
Кишечно-растворимая капсула
Удобный прием (капсулы vs саше)
Стоимость упаковки Иноферт Форте №20 доступнее других

25.

ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИПРОЖИНА
(прогестерон 100/200 мг)
ПРОФИЛАКТИКА
НЕВЫНАШИВАНИЯ
БЕРЕМЕННОСТИ:
привычного выкидыша,
угрожающего аборта и
преждевременных родов
у женщин группы риска
1
2
ЭНДОКРИННОЕ
БЕСПЛОДИЕ:
нарушение
менструального цикла
вследствие нарушения
овуляции или
ановуляции
ПОДДЕРЖКА
ЛЮТЕИНОВОЙ
ФАЗЫ:
в спонтанном или
индуцированном
(ВРТ) цикле
Правила протокола. Препараты прогестерона в клинических рекомендациях под редакцией проф. Радзинского В.Е. 2019.
Инструкция по применению лекарственного препарата Ипрожин®. ЛП-000284 от 17.02.2011.

26.

СХЕМА НАЗНАЧЕНИЯ
ИПРОЖИН:
МКБ-10:
О 03. САМОПРОИЗВОЛЬНЫЙ АБОРТ
• Интравагинально
100-200 мг 2 раза в сутки
• Внутрь 200-600
мг 1 раз в сутки
О 02.1. НЕСОСТОЯВШИЙСЯ
ВЫКИДЫШ
О 20.0. УГРОЖАЮЩИЙ АБОРТ
В I И II ТРИМЕСТРАХ БЕРЕМЕННОСТИ,
далее — по назначению лечащего врача
в соответствии с клинической ситуацией
Инструкция по применению лекарственного препарата Ипрожин®. ЛП-000284 от 17.02.2011

27.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!
Шахова Марина Александровна
8 926 531 72 78
[email protected]