«Общая фармакология. Фармакодинамика»

1. Тема лекции: «Общая фармакология. Фармакодинамика»

2.

ФАРМАКОЛОГИЯ – наука о взаимодействии
лекарственных средств с организмом человека.
Взаимодействие изучается на разных уровнях
сложности (организменном, системном, органном,
клеточном, субклеточном, молекулярном).

3.

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
I. Химический синтез:
А. Направленный синтез
Воспроизведение биогенных веществ
Создание антиметаболитов
Модификация молекул соединения с известной биологической
активностью
Изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует
лекарственное вещество
Сочетание структур двух соединений
Синтез, основанный на изучении путей метаболизма вещества
Б. Эмпирический путь
• Случайные находки
• Скрининг
II. Получение препаратов из лекарственного сырья и
выделение индивидуальных веществ:
• Животного происхождения
• Растительного происхождения
• Из минералов
III.Методы биотехнологии (клеточная и генная
инженерия; выделение веществ – продуктов
жизнедеятельности микроорганизмов

4.

Этапы разработки лекарственных средств
Химический синтез
Лекарственная субстанция
Доклинические
испытания
Эксперименты
на животных
Исследования in vitro
Биотехнологии
Краткосрочные
Долгосрочные
Разрешение на клинические испыт ания
Клинические
Фаза 1Объект: здоровые
испытания
добровольцы,
особые группы больных
(почечная и печеночная недостаточность).
Цель: изучение безопасности биологического
действия, фармакокинетики, лекарственных
взаимодействий
1
1
Фаза 2 Объект: тщательно отобранные больные
Цель: изучение эффективности,
терапевтического диапазона,
фармакокинетики, лекарственных
взаимодействий
2
1
Отдаленные
побочные эффекты,
тератогенное действие,
влияние на репродуктивную функцию,
канцерогенность
Фаза 3Объект: большая группа отобранных больных
3
Цель: изучение безопасности и эффективности
при двойном слепом контроле;
исследование биоэквивалентности для воспроизведенных
препаратов
Клиническое
применение
Разрешение на регист рацию и производст во препарат а для практ ического применения
Наблюдения после поступления в продажу (постмаркетинговые исследования)
Фаза 4
4
Объект: больные, получающие препарат.
Цель: изучение побочных эффектов,
способов применения, дополнительных показаний

5. Стандарты надлежащей фармацевтической практики

Этап жизненного цикла ЛС
Стандарт
Доклинические исследования
Правила доклинических исследований
безопасности и эффективности ЛС
(Good Laboratory Practice, GLP)
Клинические испытания
Надлежащая клиническая практика,
включающая планирование, проведение,
завершение, проверку, анализ результатов
клинических испытаний, составление
отчетов (Good Clinical Practice, GCP)
Производство
Правила организации производства и
контроля качества лекарственных средств
(Good Manufacturing Practice, GMP)
Оптовая торговля
Правила оптовой торговли (Good
Distribution Practice, GDP)
Работа аптек
Правила фармацевтической (аптечной)
практики (Good Pharmacy Practice, GPP)

6. Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами.

Основные закономерности
ФАРМАКОКИНЕТИКИ
Всасывание
Распределение
Депонирование
Метаболизм
(биотрансформация)
Выведение
Основные закономерности
ФАРМАКОДИНАМИКИ
Локализация действия
Виды действия
Механизмы действия
Фармакологические
эффекты
фармакокинет ика
лекарственное
вещество
фармакодинамика
организм

7.

8.

Фармакокинетика. Пути введения лекарств
Пути введения лекарственных веществ в организм
Энтеральные
(через пищеварительный
тракт):
- пероральный (внутрь);
- сублингвальный;
- трансбуккальный;
- ректальный.
Парентеральные
(минуя пищеварительный
тракт):
- инъекционный;
- ингаляционный;
- через кожу и слизистые,
вкл. электрофорез.

9.

10.

Всасывание лекарственных средств
Всасывание (абсорбция) лекарств – процесс поступления
лекарственного вещества из места введения в кровь.
Скорость и объем всосавшегося вещества зависит от пути
введения, регионарного кровотока, физико-химических
свойств вещества.
По сути процесс всасывания лекарств представляет
собой преодоление веществами липопротеиновой
плазматической мембраны клеток.
Виды транспорта через мембрану:
- пассивная диффузия;
- фильтрация;
- облегченная диффузия;
- активный транспорт;
- пиноцитоз.

11.

Всасывание лекарственных средств

12.

Всасывание лекарственных средств
Пассивная диффузия – это транспорт веществ через мембрану клеток
по градиенту концентрации (из области с большей концентрацией – в
область с меньшей концентрацией), без затрат энергии, путем
растворения в липидах мембран. Таким образом всасываются
липофильные вещества.
Фильтрация – это транспорт веществ через поры мембран по градиенту
концентрации, без затрат энергии. Диаметр пор в мембранах клеток
эпителия кишечника 4 нм, поэтому таким образом всасывается
небольшое количество веществ (вода, этанол, мочевина, ионы).
Схематичное изображение
диффузии и фильтрации в
капиллярах скелетных мышц

13.

Всасывание лекарственных средств
Облегченная диффузия – это транспорт веществ через мембрану
клеток по градиенту концентрации без затрат энергии при участии
специальных транспортных белков. Скорость облегченной диффузии
превышает скорость пассивной диффузии. Таким образом витамин B12
поступает в кишечник.

14.

Факторы, влияющие на всасывание лекарств из ЖКТ
1.
Физико-химические свойства препарата. Всасывание липофильных
препаратов близко к 100 %, на всасывание гидрофильных
препаратов влияет pH среды.
Молекулы всасываются в неионизированном состоянии.
Диссоциация молекул на ионы зависит от pH среды: в кислой
среде диссоциируют щелочи; в щелочной – кислоты:
Поэтому лекарства-основания принимают до еды, лекарства - слабые
кислоты – после еды.

15.

Значение РН для реабсорбции кислот и
оснований
Кислота
Кислота
Кровь
Кровь
моча
Моча
Основание
Основание
pН>7.0
pH<7.0

16.

Факторы, влияющие на всасывание лекарств из ЖКТ
2. Лекарственная форма: быстрее лекарственные препараты
всасываются из растворов и медленнее из таблеток.
3. Особенности диеты: например, грубая пища, содержащая большое
количество клетчатки, будет способствовать усилению
перистальтики и всасыванию лекарственного вещества; а пищевые
продукты, содержащие дубящие вещества будут связывать
алкалоиды.
4. Концентрация вещества в просвете кишечника: если его
концентрация является гиперосмотической, то его всасывание
прекращается, а перистальтика усиливается (солевые
слабительные)
5. Прием внутрь невозможен при резекции кишечника, синдроме
мальабсорбции (ухудшение всасывания) у пациентов с тяжелыми
заболеваниями органов пищеварения, а также при рвоте, оказании
неотложной помощи, бессознательном состоянии пациента, в
раннем детском возрасте.

17.

Всасывание лекарственных средств
Активный транспорт – транспорт веществ через
мембрану против градиента концентрации с затратой
энергии при участии специальных транспортных систем.
Например, йод поступает в фолликулы щитовидной
железы против 50-ти кратного градиента концентрации;
норадреналин подвергается нейрональному захвату
нервными окончаниями против 200-кратного гридиента.
Пиноцитоз – процесс всасывания веществ за счет
выпячивания клеточной мембраны, захвата вещества с
последующим образованием вакуоли и транспорта ее в
клетку. Таким образом всасываются некоторые
полипептиды и другие высокомолекулярные
соединения.

18.

Активный транспорт
– характеризуется
специфичностью
насыщаемостью
происходит против градиента концентрации
требует затраты энергии

19.

Пиноцитоз
- Характерен для высокомолекулярных лекарств
(полипептиды)
- Происходит инвагинация клеточной мембраны с
образованием вакуоли, содержащей лекарство
(витамин В12 с фактором Касла)

20.

Распределение лекарственных веществ

21.

Распределение и перераспределение лекарств
Факторы, влияющие на распределение и
перераспределение:
1. Интенсивность регионарного кровотока: основная часть
лекарств в первые минуты после всасывания поступает
в те органы, которые наиболее активно
кровоснабжаются: сердце, печень, почки;
2. Связь с белками крови: лекарственные вещества
связываются с белками крови (в основном – с
альбуминами). За счет этого снижается концентрация
вещества в тканях, т.к. только несвязанный с белками
препарат проходит через мембраны, и, соответственно,
к потере активности вещества. Связанные с белками
препараты образуют депоформы, которые при распаде
возмещают удаленные из циркуляции молекулы
препарата.

22.

Распределение и перераспределение лекарств
Факторы, влияющие на распределение и
перераспределение:
3. ГЭБ: схема проникновения веществ

23.

Распределение и перераспределение лекарств
Факторы, влияющие на распределение и перераспределение:
3. Гистогематические барьеры (барьеры между тканями организма и
кровью): капиллярная стенка, гематоэнцефалический (ГЭБ),
гематоофтальмологический и плацентарный барьеры.
ГЭБ: эндотелий большинства капилляров мозга не имеет пор,
через которые во обычных капиллярах проникают вещества; в
капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. При
некоторых патологических состояниях (менингиты) его
проницаемость увеличивается.
Плацентарный барьер защищает плод от действия вредных
веществ: через плаценту наиболее легко проникают соединения
с молекулярной массой до 500 Д.

24.

Распределение и перераспределение лекарств
Факторы, влияющие на распределение и
перераспределение:
4. Физико-химические свойства вещества определяют
способность к депонированию: наиболее активно
депонируются липофильные вещества в подкожной
жировой клетчатке. Между ними и их свободной
формой в крови устанавливается динамическое
равновесие.

25. Объем распределения (Vd)

Предположительный (кажущийся, виртуальный) объем
пространства, в котором были бы равномерно
распределены молекулы лекарственного средства, если
бы они имели ту же концентрацию, что и в плазме крови

26.

Элиминация лекарств – это
удаление лекарственных средств из
организма в результате
биотрансформации и экскреции
(выведения).

27.

Элиминация
Лекарственное вещество
Гидрофильное
Липофильное
Биотрансформация
Фаза I
Метаболическая
биотрансформация
Фаза II. Конъюгация
Экскреция

28.

Возможные варианты распределения лекарственных
веществ в организме
Vd=4л
Vd=15л
Vd=40л
Vd 1500л

29.

Биодоступность лекарств
Биодоступность лекарственных веществ – это отношение дозы
лекарства, введенной внесосудистым путем, к дозе, которая
попадет в системный кровоток в активной форме.
Биодоступность (F) — часть дозы Л С (в %), достигшая системного
кровотока после вне-сосудистого введения (в этом случае не всё
количество препарата достигает системного кровотока).
Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений
площади под кинетической кривой (area under curve, AUC) при внесосудистом и внутривенном введениях препарата.
Факторы, определяющие биодоступность:
1. Путь введения;
2. Пресистемная элиминация;
3. Биофармацевтические факторы (особенности технологии
производства лекарств).

30.

Пресистемная элиминация
Пресистемная элиминация – это комплекс биохимических
процессов, приводящих к инактивации лекарственного
вещества до его попадания в системный кровоток.
Механизм пресистемной элиминации зависит от пути
введения лекарственных веществ:
Пероральное введение – всасываясь из кишечника, вещества
попадают в систему воротной вены, по ней – в печень, где
подвергаются разрушению под действием микросомальных
ферментов.
Инъекции (подкожные и внутримышечные) – в месте инъекции
происходит деградация полипептидных соединений (гормоны,
иммуноглобулины) тканевыми протеазами.
Ингаляционный – лекарственные вещества разрушаются под
воздействием микросомальных ферментов альвеол и бронхов.
Введение через кожу и слизистые - вещества разрушаются под
воздействием микросомальных ферментов эпителиальных тканей.

31.

Элиминация и перераспределение лекарств
Элиминацию характеризует ряд параметров:
- Константа скорости элиминации – часть от
концентрации вещества в крови, удаляемая за единицу
времени (вычисляется в %);
- Период полуэлиминации – время, за которое
концентрация препарата в крови снижается наполовину
(T1/2);
- Клиренс – объем жидких сред организма,
освобождающихся от лекарственных средств в
результате биотрансформации, выведения с желчью и
мочой (вычисляется с мл/мин/кг)

32.

концентрация ЛВ
в плазме крови
F=
AUC в/в
AUC внутрь
AUC в/в
100%
F- биодоступность
AUC- площадь под кривой
Д - доза
AUC внутрь
время

33.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
Биотрансформация – это комплекс превращений
лекарственных веществ, в процессе которых образуются
полярные (водорастворимые) вещества (метаболиты),
которые легче выводятся из организма.
Обычно метаболиты менее токсичны, чем исходные
соединения. Но иногда биотрансформация приводит к
образованию более активных (амброксол и бромгексин)
и более токсичных (парацетамол и фенацетин)
соединений.

34.

Этапы биотрансформации
I этап – метаболическая биотрансформация: происходит в
основном в микросомах клеток печени, поэтому
биотрансформацию в печени называют микросомальной.
Основные реакции – окисление (в печени – системой цитохромов
P446-Р455), восстановление, гидролиз.
Основная задача этапа – образование у вещества активных групп,
способных вступать в реакцию конъюгации.
II этап – конъюгация: на этом этапе происходят биосинтетические
реакции веществ с глюкуроновой, уксусной кислотами, глицином,
сульфатами эндогенных соединений.
Например:

35.

Этапы биотрансформации

36.

Факторы, влияющие на процессы
биотрансформации:
1. Индивидуальные особенности организма.
В
одной популяции может наблюдаться большой разброс скорости
метаболизма ЛС.
2.
Генетические
факторы.
Дефекты
активности
ферментов наследуются, как правило, по аутосомно-рецессивному
типу.
3. Факторы окружающей среды. Место проживания.
4. Возраст. В раннем детском и пожилом возрасте скорость
метаболизма ЛС снижена.
5. Питание.
Количество и качество потребляемой пищи
оказывает большое влияние на активность ферментов.
6. Патофизиологическое состояние организма.

37.

Принципы элиминации
Полярные соединения плохо
реабсорбируются и для ускорения выведения
их изменяют Рh мочи:
Щелочная среда повышает выведение
кислых соединений (барбитуратов,
салицилатов, нитратов)
Кислая среда повышает выведение
оснований (фенамин, имизин)
Некоторые лекарственные вещества и
продукты их биотрансформации выводятся с
желчью в просвет кишечника:
Липофильные вещества всасываются из
кишечника повторно

38.

Экскреция
Экскреция – это выведение лекарств и их метаболитов
из организма.
Органы выведения:
1. Почки – основной путь выведения веществ. Выводятся
все гидрофильные вещества и образовавшиеся после
биотрансформации метаболиты липофильных веществ.
На экскрецию веществ почками влияет pH мочи:
слабые кислоты быстрее выводятся при щелочной
реакции мочи, а основания – при кислой.
2. Печень – ряд препаратов (тетрациклины, дифенин) в
виде метаболитов или в неизменном виде связываются
с желчными кислотами и вместе с желчью попадают в
кишечник, из которого выводятся с калом.
3. Легкие – выводятся летучие вещества (средства для
наркоза).
4. Молочные железы у кормящих матерей, слюнные,
слезные, потовые железы.

39. Пути выведения ЛС из организма

Пути выведения
С мочой
Механизмы выведения
ЛС
Клубочковая фильтрация,
активная канальцевая
секреция
Большинстве ЛС в не связанной с белками
форме
С жёлчью
Активный транспорт,
пассивная диффузия,
пиноцитоз
Дигитоксин, пенициллины, тетрациклины,
стрептомицин, хинин,стрихнин,
четвертичные аммониевые соединения
Через кишечник
Пассивная диффузия,
жёлчная секреция без
реабсорбции
Доксициклин, ионизированные
органические кислоты
Со слюной
Пассивная диффузия,
активный транспорт
Пеницнллииы, сульфаниламиды,
салицнлаты, бензодиазепины, тиамин,
этанол
Через лёгкие
Пассивная диффузия
Средства для ингаляционного наркоза,
ноднды, камфора, этанол, эфирные масла
С потом
Пассивная диффузия
Некоторые сульфаниламиды, тиамин
С молоком
Пассивная диффузия,
активный транспорт
Антикоагулянты, антибиотики,
тиреостатики, литий, карбамазепин

40. Тема лекции: «Фармакокинетика»

41. Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами.

Основные закономерности
ФАРМАКОКИНЕТИКИ
Всасывание
Распределение
Депонирование
Метаболизм
(биотрансформация)
Выведение
Основные закономерности
ФАРМАКОДИНАМИКИ
Локализация действия
Виды действия
Механизмы действия
Фармакологические
эффекты
фармакокинет ика
лекарственное
вещество
фармакодинамика
организм

42.

Действие ЛВ
проявляется на:
молекулярном;
клеточном;
органном;
системном;
организменном
уровнях.

43.

Механизм действия лекарств
Механизм действия или первичная
фармакологическая реакция – это взаимодействие
лекарства с молекулой-мишенью в организме,
приводящее к запуску каскада фармакологических
реакций, результатом которых будет изменение
внутриклеточной, тканевой и органной активности.
«МИШЕНИ» ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1. Биомембраны и ионные каналы
2. Рецепторы (вне-, и внутри клетки)
3. Ферментные системы
4. Внутриклеточные метаболиты
5. Межклеточные вещества
6. Возбудители инфекционных и паразитарных заболеваний
7. Токсины и яды

44.

2. Ферментный механизм действия.
Непосредственное влияние на ферменты.
Стимуляция
Ингибирование
Например:
нитроглицерин – донор NOрадикала для стимуляции
Неспецифическое
цитозольной
Влияние факторов, одинаково
гуанилатциклазы.
действующих на многие
ферменты независимо от их
субстратной специфичности.
Происходит денатурация
молекулы фермента.
К ней может приводить
изменение рН, повышение
температуры, образование
ковалентных связей между
молекулой белка и
денатурирующим агентом.
Соли тяжелых металлов,
формальдегид, алкоголь,
фенолы.
Специфическое
Конкурентное
Неконкурентное
ЛС способен
взаимодействовать
с активным
центром фермента
и конкурирует с
эндогенным
субстратом.
ЛС
взаимодействует с
молекулой
фермента, но не с
его активным
центром, не
конкурирует с
эндогенным
субстратом.
Например:
аспирин.
Например:
физостигмин.

45.

Классификация рецепторов по механизму функционирования:
1. Регулирующие функцию через G-белок (большинство: адренорецепторы, М-холинорецепторы);
2. Осуществляющие прямой контроль ионных каналов (N-холинорецепторы, ГАМКА– рецепторы);
3. Регулирующие активность мембранных тирозиновых протеинкиназ (инсулиновые, факторы роста);
4. Внутриклеточные рецепторы, располагающиеся на мембране ядра и регулирующие транскрипцию
ДНК (стероидные и тиреоидные рецепторы)
Рецептор - это группировки макромолекул
субстратов, с которыми взаимодействует
вещество.

46. Рецепторы

47. Взаимодействие ЛВ с рецепторами

Этапы взаимодействия:
Ориентация
молекулы ЛВ
Притяжение
Контактирование

48. Взаимодействие лекарств с рецепторами

49. Типы (виды) взаимодействия ЛВ с рецептором

1-й тип:
ЛВ связывается с Р и активирует его
→ фармакологический эффект.
ЛВ – агонист (греч. agon – борьба,
agonistes – соперник) обладает
внутренней активностью
2-й тип:
ЛВ связывается с Р и не дает другим
молекулам (ЛВ-агонисту или
эндогенным субстратам) связаться с Р
→ развивается фармакологический
эффект, противоположный эффекту
агониста.
ЛВ – антагонист (греч. anti – против,
antagonisma – соперничество).

50. Взаимодействие ЛВ-агониста с рецептором

В основе феномен избыточности рецепторов:
Лиганд для физиологического эффекта взаимодействует с 1025% рецепторов
Агонист активирует до 80-100% рецепторов

51. Взаимодействие ЛВ-антагониста с рецептором

52.

53. Аденилатциклазная система передачи гормонального сигнала

Гормон
Рецептор
R
G-белок
β
γ
Аденилатциклаза
α
Изменение
метаболизма
АТФ
цАМФ
R C
R C
Протеинкиназа А (неакт.)
Протеинкиназа А (акт.)
Ключевой
фермент
(акт.)
Ключевой
фермент
(неакт.)
Pi

54. Прекращение сигнала

55.

Эндотелий
сосуда
Нитроглицерин
Гуанилатциклазная система передачи
гормонального сигнала
Са2+
NO
Pi
Са2+
Гуанилатциклаза
ГТФ
Протеинкиназа G
(акт.)
цГМФ
Са2+
АМФ
Протеинкиназа G
(неакт.)
Гладкомышечная клет ка сосуда
АТФ
Са2+
Pi
Расслабление

56. Инозитолфосфатная система передачи гормонального сигнала

Гормон
Инозитолфосфатная система передачи
гормонального сигнала
Рецептор
R
G-белок
β α
γ
Изменение
метаболизма
Са2+
Pi
Са2+
ЭПР
Протеинкиназа С
(акт.)
Ключевой
фермент
(неакт.)
Инозитолтрифосфат
Са2+
Ключевой
фермент
(неакт.)
Фосфатидилинозитолдифосфат
Диацилглицерол
Кальмодулин
Кальмодулинзависимая
протеинкиназа
Ключевой
фермент Pi
(акт.)
Фосфолипаза С
Ключевой
фермент
(акт.)
Протеинкиназа С
(неакт.)
Изменение
метаболизма

57. II. Механизм передачи сигнала путем активации ферментативной (киназной) активности рецептора

Гормон
Рецептор
R R
Изменение метаболизма
Pi
Ключевой Pi
фермент
(акт.)
Белкисубстраты
Pi
Pi
Фосфорная кислота
Белкисубстраты
Pi
Pi
Ключевой
фермент
(неакт.)
Активация
деления клетки,
активация
биосинтеза белка
Каскад
фосфорилирования
протеинкиназ
Фактор
транскрипции
ЯДРО
ДНК

58. III. Механизм передачи сигнала через внутриклеточные рецепторы

Стероидные гормоны
Тиреоидные гормоны
Кальцитриол, ретиноевая кислота
Изменение метаболизма
Рецепторфактор
транскрипции
Биосинтез
белка
ЯДРО
Рецепторфактор
транскрипции
ДНК
Ключевой
фермент

59. Механизм действия липофильных гормонов

60. III. Механизм передачи сигнала через внутриклеточные рецепторы

III. Механизм передачи сигнала через внутриклеточные
Стресс
рецепторы
Повышение глюкозы крови
Голодание
Кортизол
Глюкоза ↓
Активация
глюконеогенеза
Рецепторфактор
транскрипции
Фосфоенолпируваткрабоксикиназа
Биосинтез
белка
ЯДРО
Рецепторфактор
транскрипции
ДНК

61. Феномен хиральности. Энантиоселективность ЛВ

Около 45-50% ЛВ являются хиральными
молекулами, т.е. имеют пары энантиомеров.
Рацемическая смесь (рацемат) – смесь двух соединений,
структурные формулы которых соотносятся как предмет
и его зеркальное отображение.
Расстояние между атомами в энантиомерах одинаковое,
поэтому их физико-химические свойства (растворимость,
температура плавления, молекулярная масса) одинаковы.
При химическом синтезе образуются оба энантиомера в
одинаковом количестве; в природе – чаще один.
В растворе энантиомеры поворачивают луч линейно
поляризационного света в противоположные стороны:
право – и левовращающие формы:
d-форма (или [+]-форма и l (или [-]-форма);
R/S – номенклатура; D/L – номенклатура.
Энантиоселективность различна;
Эффективность различна;
Скорость метаболизма различна, продолжительность
действия различна.
Законодательный уровень – должно быть производство
хиральных ЛВ в виде их активных энантиомеров.

62. Феномен хиральности. Энантиоселективность ЛВ

Около 45-50% ЛВ являются хиральными молекулами, т.е. имеют пары энантиомеров.
Рацемическая смесь (рацемат) – смесь двух соединений, структурные формулы которых
соотносятся как предмет и его зеркальное отображение.
Расстояние между атомами в энантиомерах одинаковое, поэтому их физико-химические
свойства (растворимость, температура плавления, молекулярная масса) одинаковы.
При химическом синтезе образуются оба энантиомера в одинаковом количестве; в
природе – чаще один.
В растворе энантиомеры поворачивают луч линейно поляризационного света в
противоположные стороны:
право – и левовращающие формы:
d-форма (или [+]-форма и l (или [-]-форма);
R/S – номенклатура; D/L – номенклатура.
Энантиоселективность различна;
Эффективность различна;
Скорость метаболизма различна,
продолжительность действия различна.
Законодательный уровень –
должно быть производство хиральных
ЛВ в виде их активных энантиомеров.

63.

Натриевый канал
Состояния
ПОКОЯ
АКТИВАЦИИ
ИНАКТИВАЦИИ
h
h
+
h
m
+
+
m
+
+
m
+
Канал закрыт
Канал открыт
Канал закрыт
h, m - независимые подвижные диполи (ворота)

64. Виды действия ЛС

1. Местное - действие ЛС на месте введения
2. Резорбтивное - действие ЛС после его
поступления в кровь
прямое
непрямое
главное
побочное
обратимое
необратимое
избирательное
3. Рефлекторное - раздражение рефлексогенных
зон

65.

Виды действия лекарственных веществ
1. Местное действие – действие вещества в месте его нанесения
(местные анестетики, вяжущие средства).
2. Резорбтивное или системное действие – эффект вещества,
развивающийся после попадания его в кровь.
3. Рефлекторное действие – возбуждение веществами окончаний
чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек, хеморецепторов
сосудов с последующей реализацией рефлекторных реакций со
стороны органов, расположенных в удалении от непосредственного
места контакта вещества рецепторами (горчичники).
4. Главное действие – эффект, ради которого применяется
лекарство.
5. Побочное действие – все фармакологические эффекты, за
исключением главного. Может быть желательными и негативными.
6. Прямое действие – действие вещества непосредственно на органмишень (сердечные гликозиды действуют прямо на
кардиомиоциты).

66.

Виды действия лекарственных веществ
7. Косвенное действие – опосредованное влияние на ткань или
орган (улучшая гемодинамику, сердечные гликозиды косвенно
увеличивают диурез).
8. Центральное действие – эффект препарата, реализующийся
через ЦНС.
9. Периферическое действие – непосредственное действие
вещества на органы и ткани.
10. Селективное действие – действие вещества распространяется
на ограниченную группу клеток, отдельный фермент, рецептор.
11. Неселективное действие – действие вещества на большинство
клеток и тканей приблизительно одинаково.
12. Обратимое действие – действие препарата, развивающееся
при обратимом связывании с мишенью. Действие такого вещества
можно прекратить путем вытеснения его из связи с рецептором
другим соединением.
13. Необратимое действие – возникает при прочном связывании
вещества с рецептором.

67.

68.

69. Действие ЛВ на плод и грудного ребенка

70.

71.

Эффекты повторного применения лекарств
1. Кумуляция – накопление в организме вещества (материальная) или
его эффекта (функциональная). Материальная кумуляция
характерна для длительно действующих липофильных препаратов
(сердечные гликозиды), может привести к развитию токсических
эффектов. Функциональная кумуляция характерна для
психотропных средств, в частности этилового спирта.
2. Сенсибилизация – усиление действия лекарственного вещества при
повторном применении из-за повышения чувствительности к нему
организма.
3. Синдром «отмены» - появление негативных последствий для
организма, связанных с резкой отменой препарата после его
длительного применения. Синдром «отдачи» - резкое
восстановление симптомов заболевания, связанное с внезапной
отменой длительно назначавшегося препарата.

72.

Эффекты повторного применения лекарств
4. Привыкание (толерантность) – снижение эффективности препарата
при длительном приеме. Может быть связано с уменьшением
всасывания, увеличением биотрансформации, снижением
чувствительности рецепторов к нему. Особые виды привыкания:
- тахифилаксия – быстрое привыкание, формирующееся иногда
даже после первого приема препарата;
- десенситизация – снижение эффективности лекарства из-за
уменьшения плотности рецепторов, которые возбуждает препарат
5. Зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества. При
психической зависимости при прекращении приема препарата
возникает только эмоциональный дискомфорт; при физической
зависимости – помимо психических отклонений развиваются
тяжелые соматические нарушения.

73.

Комбинированное применение лекарств
Фармацевтическое взаимодействие:
1. Физико-химическое взаимодействие – приводит к
незапланированному изменению агрегатного состояния;
2. Химическое взаимодействие – инактивация
лекарственных веществ при их смешивании вне
организма или в просвете кишечника.
Фармакологическое взаимодействие:
1. Фармакокинетическое взаимодействие.
2. Фармакодинамическое взаимодействие:
- однонаправленное (синергетическое);
- взаимодействие с целью ослабления эффекта
препарата (антагонизм)

74.

Фармакокинетические взаимодействия
1. При всасывании. Одно лекарство может ослаблять всасывание
другого. Например, сосудосуживающие препараты замедляют
всасывание местных анестетиков и удлиняют их действие.
2. При транспорте. Одни препараты могут способствовать или
препятствовать связыванию с белком-носителем других.
Сульфаниламиды вытесняют сердечные гликозиды из связи с
белками, что приводит к интоксикации.
3. При биотрансформации. Лекарственные вещества могут ускорять
(барбитураты) или замедлять (вальпроаты) скорость
микросомального окисления других лекарств в печени.
4. При экскреции. Изменение pH мочи лекарствами может
приводить к снижению или увеличению выведения других
препаратов. Например, введение средств, вызывающих
ощелачивание мочи, повышает выведение барбитуратов и
салицилатов, что может использоваться при интоксикации этими
препаратами.

75.

76.

Фармакодинамические взаимодействия
Синергетические взаимодействия:
1. Сенситизация – когда при совместном приеме нескольких средств
усиливается эффект одного из них. Например, применение поляризующей
смеси (глюкоза, инсулин, хлорид калия, магнезия) для купирования
нарушения сердечного ритма.
2. Аддитивное действие – вид взаимодействия, при котором эффект
комбинации препаратов больше, чем эффект отдельных препаратов, но
меньше суммы их эффектов. Например, комбинированное применение
сальбутамола и теофиллина.
3. Суммация – когда эффект комбинации препаратов равен сумме
эффектов отдельных препаратов. Так действуют препараты с одинаковым
механизмом действия: комбинация средств для наркоза, противоболевых
средств.
4. Потенцирование – когда эффект комбинации препаратов значительно
превышает сумму эффектов отдельных препаратов. Например, повышение
АД на фоне совместного назначения преднизолона и норадреналина при
шоке

77.

Фармакодинамические взаимодействия
Антагонизм лекарственных средств – этот тип взаимодействия
используется для лечения отравлений:
1. Прямой антагонизм – результат разнонаправленного действия
препаратов на одну и ту же мишень. Например, М-холинолитики
конкурируют за рецепторы с М-холиномиметиками.
2. Обратимый антагонизм – когда одно лекарство обратимо
вытесняет из с рецептором другое (альдостерон и блокатор
альдостероновых рецепторов верошпирон).
3. Необратимый антагонизм – когда после вытеснения из связи с
рецептором обратного вытеснения не происходит (Мхолинолитики таким образом вытесняют М-холиномиметики).
4. Непрямой (косвенный) – лекарства взаимодействуют с разными
типами мишеней, приводя к противоположным физиологическим
эффектам. Например, адреналин расширяет зрачки вследствие
сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, ацетилхолин
суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы глаза.