«Растворение» для труднорастворимых, пролонгированных препаратов и трансдермальных терапевтических систем

1. Тест «Растворение» для труднорастворимых, пролонгированных препаратов и трансдермальных терапевтических систем. Приборы и

аппараты.
Выполнила:
ординатор группы ФО-3301
Воронович Алина

2.

Испытание «Растворение» предназначено для определения
количества действующего вещества, которое в условиях,
указанных в фармакопейной статье или нормативной
документации, за определенный промежуток времени должно
высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной
лекарственной формы.

3. Историческая справка

• Исследования по вопросам скорости растворения химических соединений
начались более ста лет назад как область физической химии.
• При этом интерес к применению установленных закономерностей к
исследованию лекарственных средств возник только в середине 20 века.
• Начиная с 1950-х стали проводиться первые исследования, которые были
призваны установить взаимосвязь между растворением и биодоступностью
лекарственных средств.
• Научные труды ряда исследователей из разных стран привели к тому, что
впервые в 1970 г. тест «Растворение» был включен в Фармакопею США как
метод контроля качества лекарственных средств.
• Установление такого явления, как корреляция in vitro-in vivo, привело к
тому, что начиная с 1980-х тест «Растворение» стал рассматриваться как
прогностический инструмент поведения лекарственных средств в
желудочно-кишечном тракте при внутреннем применении.

4. Биофармацевтическая классификационная система 

Биофармацевтическая
классификационная система
• В основе БКС лежит классификация всех фармацевтических
субстанций по водной растворимости (solubility) и кишечной
проницаемости (permeability).
• В соответствии с этими свойствами все лекарственные вещества
разделяют на 4 класса:
I — высокая
растворимость, высокая
проницаемость;
• Амброксол
• Амитриптилин
• Буспирон
• Дезлоратодин
• Эналаприл
II — низкая
растворимость, высокая
проницаемость;
• Диазепам
• Клозапин
• Аторвастатин
• Кетопрофен
• Празиквантел
III — высокая
растворимость, низкая
проницаемость;
• Ранитидин
• Рибофлавин
• Морфин
• Лозартан
• Изониазид
IV — низкая
растворимость, низкая
проницаемость.
• Парацетамол
• Ацетозоламид
• Ацетилсалициловая
кислота
• Доксициклин
• Сульпирид

5. Общее описание теста

• Качество лекарственных препаратов, а также их взаимозаменяемость
можно оценить с помощью теста «Растворение», предназначенного
для оценки степени высвобождения действующего вещества из
различных лекарственных форм.
• Тест «Растворение» позволяет определить, насколько быстро
растворится препарат в организме, и теоретически предположить,
через какое время начнет проявляться его терапевтическое действие.
• В то же время тест «Растворение» является эффективным
инструментом для установления взаимозаменяемости оригинальных
и генерических ЛС.

6. ГФ РФ XIV издания:

ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм
• Аппарат I «Вращающаяся корзинка»
• Аппарат II «Лопастная мешалка»
• Аппарат III «Проточная ячейка»
ОФС.1.4.2.0017.15 Растворение для трансдермальных пластырей
• Аппарат II «Лопастная мешалка», модифицированный в три самостоятельных прибора:
• прибор 1 – содержит держатель для трансдермального пластыря;
• прибор 2 – оснащён диском из нержавеющей стали для закрепления на его поверхности трансдермального
пластыря;
• прибор 3 – взамен лопастной мешалки содержит цилиндр из нержавеющей стали.
ОФС.1.4.2.0015.15 Растворение для суппозиториев на липофильной основе
• Прибор III «Проточная ячейка»
ОФС.1.4.2.0018.18
Растворение для
резинок жевательных
лекарственных
Примечание.
При проведении
испытания
по показателю
«Растворение» могут быть использованы
другие •аппараты,
в зарубежных фармакопеях, основные характеристики которых должны
Прибор А дляописанные
имитации жевания
быть указаны
фармакопейной
• прибор в
Б для
имитации жеваниястатье или нормативной документации.

7. Условия проведения испытания для тв. Дозированных ЛФ

• Тест «Растворение» проводят на приборах «Вращающаяся корзинка», «Лопастная мешалка» и «Проточная
ячейка».
• число оборотов вращения лопасти или корзинки, а также скорость потока подбирают во время
эксперимента.
• В качестве среды для растворения используют растворы, значения рН которых соответствуют показателям рН в
разных отделах желудочно-кишечного тракта.
• Если высвобождение лекарственного вещества из таблетки или капсулы должно происходить в желудке,
то данный препарат будет хорошо растворяться в буферном растворе с низким значением рН.
• Однако лекарственные вещества, входящие в состав препарата, имеют разные физико-химические
свойства, поэтому для каждого лекарственного средства (ЛС) выбирают среду для растворения с учетом
его химической структуры и состава вспомогательных веществ.
• В качестве среды растворения можно использовать искусственный желудочный и кишечный сок без
добавления ферментов.
• Объем среды растворения соответствует объему содержимого желудка в состоянии натощак плюс стакан воды.
• Обычно таблетки или капсулы растворяют в 500 мл буферного раствора,
• но возможно увеличение объема до 900 мл.
• Температура среды растворения должна быть одинакова на протяжении всего эксперимента и соответствовать
температуре жидкости организма - 37 оС.
• Отбор проб проводят через равные промежутки времени в зависимости от продолжительности действия
лекарственного вещества.
• Так, для лекарственных форм немедленного высвобождения время растворения составляет 45 минут,
• а для таблеток или капсул пролонгированного действия испытание проводят в течение 24 часов.

8. Условия проведения испытания для ТТС

• Тест «Растворение» проводят на приборах «Лопастная мешалка» .
• В качестве среды растворения могут применяться вода, буферные растворы со
значениями рН в интервале 5,5-7,5, натрия хлорида раствор 0,9 %, органические
растворители (спирт 96 %, изопропанол) и другие среды, указанные в
фармакопейной статье или нормативной документации.
• При отсутствии других указаний в фармакопейной статье или нормативной
документации, объем среды растворения обычно составляет 500 мл.
• При отсутствии других указаний в фармакопейной статье или нормативной
документации, температура среды растворения в сосуде составляет (32,0 ± 0,5)
ºС.
• Скорость вращения мешалки составляет 100 об/мин при отсутствии других
указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.
• Отбор проб осуществляют из средней по высоте части среды растворения на
расстоянии не ближе 10 мм от внутренней стенки сосуда.

9. Условия проведения испытания для суппозиториев на липофильной основе

• Если среда растворения содержит буферный раствор, то доводят значение рН до
заданного (допустимое отклонение значения рН ± 0,05).
• Перед использованием среда растворения должна быть деаэрирована.
• Среду растворения нагревают до подходящей температуры.
• Отбор проб производят на выходе из ячейки при использовании как открытого,
так и закрытого цикла.
• Отобранную пробу фильтруют с помощью инертного фильтра с соответствующим
размером пор, не вызывающим адсорбции действующего вещества из раствора и
не содержащим веществ, экстрагируемых средой растворения, которые могли бы
влиять на результаты анализа, описанного в фармакопейной статье или
нормативной документации метода.

10. Аппарат I «Вращающаяся корзинка

состоит из:
— сосуда для растворения (В) с полусферическим дном
— двигателя с регулятором скорости,
– перемешивающего элемента, который состоит из
вертикального вала (А), к нижней части которого прикреплена
цилиндрическая корзинка (Б).
Корзинка состоит из двух частей: верхняя часть, имеющая
отверстие диаметром 2,0 ± 0,5 мм, должна быть приварена к валу
и снабжена 3 упругими зажимами или другим подходящим
приспособлением, позволяющим удалять нижнюю часть
корзинки для введения испытуемого лекарственного средства.
Съемная часть корзинки сделана из сваренной прямым швом
металлической проволочной сетки, в которой проволока
диаметром 0,21-0,31 мм образует отверстия размером 0,36-0,44
мм. Сетка имеет форму цилиндра и сверху и снизу ограничена
металлической оправой

11.  Аппарат II «Лопастная мешалка»

Аппарат II «Лопастная
мешалка»
Аппарат II состоит из тех же частей, что и аппарат I.
Отличие аппарата II заключается в использовании в
качестве перемешивающего элемента лопастной мешалки
(рис. 2) вместо вращающейся корзинки.
Металлическая мешалка и металлический стержень
представляют собой единый элемент.

12. Модификации для ТТС. Прибор 1

На дно сосуда для растворения помещен держатель для
трансдермального пластыря (рис. 1), выполненный из химически
инертного материала.
Держатель состоит из опорной части (основания), предназначенной для
закрепления пластыря, и покровной части (крышечки) с центральным
отверстием необходимого диаметра, подбираемого в соответствии с
размером трансдермального пластыря.
В конструкции держателя может применяться также полимерная
мембрана, помещаемая между основанием и крышечкой.Полимерная
мембрана применяется, когда непосредственный контакт поверхности
трансдермального пластыря, высвобождающей действующее вещество,
со средой растворения недопустим.
Держатель с закрепленным в нем трансдермальным пластырем (или
трансдермальным пластырем с мембраной) помещают на дно сосуда
высвобождающей поверхностью вверх параллельно нижнему краю
лопасти мешалки.

13. Модификации для ТТС. Прибор 2

В данном приборе используется
сборный диск из нержавеющей
стали в виде сетки с размером
отверстий 125 мкм (рис. 2).

14. Модификации для ТТС. Прибор 3

Мешалку и вал заменяют на вращающийся цилиндр
из нержавеющей стали (рис. 3, 4).

15. Аппарат III «Проточная ячейка»

Аппарат III (рис. 3) состоит из:
• резервуара для среды растворения;
• насоса с синусоидальным профилем
скорости 120 ± 10 импульсов/мин
• проточной ячейки (рис. 3-5),
установленной вертикально над
фильтрующей системой,
предотвращающей продвижение
нерастворенных частиц к верхней
части ячейки.
• водяной бани, поддерживающей
температуру среды растворения в
диапазоне значений (37 ± 0,5) °С

16. Аппарат III «Проточная ячейка»

Аппарат III (рис. 3) состоит из:
• резервуара для среды
растворения;
• насоса с синусоидальным
профилем скорости 120 ± 10
импульсов/мин
• проточной ячейки (рис. 3-5),
установленной вертикально над
фильтрующей системой,
предотвращающей продвижение
нерастворенных частиц к верхней
части ячейки.
• водяной бани, поддерживающей
температуру среды растворения в
диапазоне значений (37 ± 0,5) °С

17. Аппарат III «Проточная ячейка»

Аппарат III (рис. 3) состоит из:
• резервуара для среды
растворения;
• насоса с синусоидальным
профилем скорости 120 ± 10
импульсов/мин
• проточной ячейки (рис. 3-5),
установленной вертикально над
фильтрующей системой,
предотвращающей продвижение
нерастворенных частиц к верхней
части ячейки.
• водяной бани, поддерживающей
температуру среды растворения в
диапазоне значений (37 ± 0,5) °С

18. Проточная ячейка

состоит из 3 прозрачных частей, вставляемых одна в другую
(рис. 2):
• Нижняя часть состоит из 2 смежных камер (А и Б),
соединённых переливным отверстием (1).Среда
растворения попадает в камеру А с восходящим потоком,
затем переходит в камеру Б, где поток является
нисходящим, и проходит через маленькое выходное
отверстие (2), ведущее наверх к фильтрующему
устройству. Перед выходным отверстием может быть
установлено сито с острием (3), улавливающее крупные
частицы.
• Средняя часть ячейки имеет полость для сбора
липофильных наполнителей (4), которые плавают на
поверхности среды растворения. Металлическая сетка (5)
служит грубым фильтром.
• Фильтрующая часть снабжена фильтром (6) из бумаги,
стекловолокна или целлюлозы.

19. Выбор аппарата для конкретной ЛФ

20. Выбор аппарата для конкретной ЛФ

21. Сравнение приборов

ПРИБОР
ПРЕИМУЩЕСТВА
НЕДОСТАТКИ
Аппарат I
«Вращающаяся
корзинка»
простота, высокая робастность и легкость
стандартизации методик, широкая распространенность
и доступность,
исключает возможность всплывания образца на
поверхность сосуда,
является оптимальным аппаратом для
нераспадающихся, всплывающих и некоторых
пролонгированных твердых дозированных ЛФ
недостаточная интенсивность движения жидкости
(гидродинамическая «мертвая зона» под корзинкой)
внутри сосуда), возможное забивание ячеек частицами
распавшейся ЛФ и пузырями воздуха
Аппарат II
«Лопастная
мешалка»
является аппаратом выбора для большинства твердых
дозированных ЛФ,
обладает высокой робастностью,
удобен для визуального контроля за поведением ЛФ
необходимость использования грузил при анализе
всплывающих лекарственных форм,
образец необходимо разместить на дне сосуда строго
под лопастью,
возможно образование «конуса», что может изменить
скорость высвобождения ЛВ
Аппарат III
«Проточная
ячейка»
удобство анализа ЛС в низких дозировках, возможность
моделирования высвобождения ЛВ со сменой среды
растворения, возможность анализа малорастворимых
ЛС
сложность аппарата в эксплуатации высокая стоимость,
а также отсутствие стандартных таблеток для
химической квалификации «проточной ячейки»

22. Спасибо за внимание!