Основы токсикодинамики

1. ОБЩАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

Основы
токсикодинамики
Е.В. Харлицкая
к.м.н., доц.

2.

ТОКСИКОДИНАМИКА
(от греч. dinamis – сила, действие)
Изучает
- эффекты,
- механизмы действия,
- локализацию действия и
- виды действия токсических ве-в

3. Токсикологические эффекты

.
Эффекты
- Способность ве-ва вызывать
изменения функции органов и систем
организма
Например
изменение частоты и глубины дыхания, ритма
сердечных сокращений, выделительной способности
почек и т.д.
основные
второстепенные

4. В клинической токсикологии рассматривают чаще 9 групп основных синдромов, характерных для острого отравления:

синдром нарушения сознания (кома, ступор), который возникает при непосредственном воздействии
яда (ФОС, спирты, опий, релаксанты и др.) на кору головного мозга, вызывая нарушение мозгового
кровообращения и кислородную недостаточность;
синдром нарушения дыхания, когда угнетается дыхательный центр или наступает паралич дыхательной
мускулатуры (синильная кислота и др.);
синдром поражения крови, который характерен для отравления окисью углерода, окислителями
гемоглобина, гемолитическими ядами. При этом инактивизируется гемоглобин, снижается кислородная
емкость крови;
синдром нарушения кровообращения, когда наступает угнетение сосудо-двигательного центра,
нарушение функции надпочечников, повышение проницаемости сосудов и др.;
судорожный синдром, который возникает как следствие тяжелого течения отравления, остро
наступающего кислородного голодания мозга или в результате действия ядов на центральные нервные
структуры (стрихнин, ФОС, этиленгликоль, хлорированные углеводороды);
синдром нарушения терморегуляции, который проявляется понижением температуры (цианиды,
алкоголь, бромистые вещества) или повышением ее (кислоты, щелочи, ФОС, окись углерода);
синдром нарушения водно-электролитного баланса — следствие расстройства функции
пищеварительной и выделительной систем, сопровождается обезвоживанием организма, накоплением
недоокисленных продуктов обмена веществ в организме животного;
синдром нарушения функции центральной нервной системы - характерен для отравления алкоголем,
атропином, тетраэтиленсвинцом, диэтиламидом, лизергиновой кислотой.

5. Виды действия токсических веществ

Местное, рефлекторное, резорбтивное
Прямое и косвенное
Обратимое и необратимое
Главное и второстепенное
Избирательное (специфическое) и
общеклеточное (неспецифическое)

6.

Механизмы действия - способы, которыми
вещества вызывают токсикологические эффекты
Локализация действия – «мишень» преимущественное место (места) действия тех или
иных веществ
системный уровень
органный уровень
клеточный уровень
молекулярный уровень
субмолекулярный уровень

7. По избирательности воздействия на органы и системы яды подразделяются на несколько групп:

электротропные, поражающие органы желудочнокишечного тракта
(соли тяжелых металлов);
гемотропные, образующие метгемоглобин (углекислый газ, хлорид
натрия, нитриты);
нервнорефлекторные (ботулинус);
остеотропные, поражающие костную ткань (ртуть, фосфор, фтор);
нефротропные, вызывающие поражение паренхимы почек (мышьяк,
соли тяжелых металлов, фосфор, эфирные масла);
дермотропные, поражающие слои кожи (йод, фосфор, растительные яды
спорыньи, гречихи, клевера);
ангиотропные, действующие на стенки сосудов (мышьяк, хлористый
барий);
энзиматические, изменяющие активность ферментов
(фосфорорганические соединения).

8. Типы взаимодействия ве-ва с организмом

Физико-химическое
взаимодействие
(неэлектролитное действие)
Химические
(молекулярно-биологические)
механизмы действия ЛС
Химическая природа веществ:
Слабые взаимодействия
химически инертные
углеводороды;
инертные газы (азот, ксенон);
простые эфиры;
спирты;
альдегиды;
барбитураты,
стероиды (некоторые);
газообразные наркотические
средства.
Механизм действия - обратимое
деструктурирование мембран.
(водородные, ионные,
гидрофобные и др. связи);
Ковалентные связи.
Молекулярные мишени:
метаболический процесс;
функциональные молекулы или
их ансамбли;
процессы синтеза, генерации
энергии, транскрипции и
трансляции;
процессы межклеточных и
внутриклеточных коммуникаций

9.

Основные «мишени» для тосических
веществ:
специфические рецепторы
ферменты (антихолинэстеразные ср-ва)
ионные каналы (местные анестетики,
антиаритмические ср-ва, блокаторы Са каналов и др.)
транспортные системы (трициклические
антидепрессанты, резерпин, ингибиторы протоноваго насоса)
гены

10. Рецепторы (основные понятия)

Рецептор – активные группировки
макромолекул субстрата (клетки), с которыми
взаимодействует вещество (лиганд).
По химической структуре рецепторы чаще всего
- белки
Аффинитет – сродство, комплементарность
вещества к рецептору (мера чувствительности к
лек. ве-ву, а также определяет продолжительность
связи вещество-рецептор)
Специфический рецептор – при
взаимодействии с лигадом развивается эффект
Неспецифический рецептор - при
взаимодействии с лигадом эффект не развивается

11. Рецепторы (основные понятия)

Внутренняя активность - способность
веществ стимулировать рецепторы
Агонисты — вещества, обладающие
аффинитетом и внутренней активностью.
Полные агонисты обладают аффинитетом и
максимальной внутренней активностью.
Частичные (парциальные) агонисты
обладают аффинитетом и менее, чем
максимальной внутренней активностью.

12. Рецепторы (основные понятия)

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают
внутренней активностью и препятствуют действию
полных или частичных агонистов
а) конкурентные (обратимое взаимодействие);
б) неконкурентные (антагонист необратимо
изменяет сродство рецептора к агонисту).
Агонисты-антагонисты — вещества, которые поразному действуют на подтипы одних и тех же
рецепторов: одни подтипы рецепторов они
стимулируют, а другие - блокируют.

13. Фармакодинамический тип взаимодействия (основан на особенностях фармакодинамики)

Синергизм
Антагонизм
Лекарств. пре-ты действуют в
одном направлении усиление
эффекта
Суммирование
а + б = аб
Потенцирование
а + б аб
Прямой синергизм (действуют
на один и тот же субстрат –
рецептор, фермент)
Косвенный синергизм (механизм
действия двух препаратов
различен)
одно ве-во уменьшает действие
другого
Прямой
Косвенный (разные точки
приложения)
Конкурентный (обратимый) –
эффект ве-ва А устраняет эффект
ве-ва Б
Неконкурентный (необратимый)
–эффект вещества А не устраняет
эффект вещества Б
Физический
Химический
Физиологический

14. Основные виды (типы) рецепторов (Основные трансмембранные сигнальные механизмы)

Мембранные рецепторы:
рецепторы, сопряженные с ионными каналами
(N-холинорецепторы и ГАМКА –рецепторы) - (I)
рецепторы, взаимодействующие с G-белками (М-
холинорецепторы, адренорецепторы, дофаминовые
рецепторы, опиоидные рецепторы и др.) - (II)
рецепторы, сопряженные с ферментами (рецепторы
инсулина, сопряженные с тирозинкиназой) – (III)
Внутриклеточные рецепторы (рецепторы кортикостероидов и половых гормонов ) – (IV)

15. Основные виды рецепторов (Основные трансмембранные сигнальные механизмы)

Д.А. Харкевич

16. Классификация рецепторов

По чувствительности к естественным
медиаторам
Например: адренорецепторы, холинорецепторы,
гистаминовые рецепторы и др.
Типы:α-адренорецепторы, β-адренорецепторы
Подтипы: α -адренорецепторы, α -адренорецепторы;
1
2
β1-адренорецепторы, β2-адренорецепторы

17. Концепция рецепторов в фармакологии

Концепция рецепторов в
фармакологии:
Рецепторы определяют количественные
закономерности действия ЛС.
Рецепторы ответственны за селективность
и закономерность действия ЛС.
Рецепторы - посредники биологического
действия антагонистов.
С.Б.Фитилев

18. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА. МОДЕЛЬ КЛАРКА.

Уравнение Кларка:
R + L RL эффект
Кд
Ке
[C]
Эффект преобразования: Е = Емах Кд + [ C ]
Основные условия:
А. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимо.
Б. Все рецепторы для каждого лиганда эквивалентны и независимы
(их насыщение не влияет на рецепторы).
В. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов (RL).
Г. Лиганд существует в 2-х состояниях - свободном и связанном с
рецептором.
С.Б.Фитилев

19.

КОНЦЕНТРАЦИЯ - ЭФФЕКТ
э
ф
ф
е
к
т
л
е
к.
(Е)
Е мах
1,0
Связ.
с
рец.
0,5
лекво
(В)
ЕС50
Концентрация вещества (С)
В мах
1,0
0,5
КD
Концентрация вещества (С)

20.

ДОЗА - ЭФФЕКТ
э
ф
ф
е
к
т
А
Эффект прямопропорционален
логарифму концентрации
а
0,5
г
о
н
и
с
т
а
ЕС50(А)
Концентрация агониста (С) (логарифмическая шкала)

21. Факторы, влияющие на токсикодинамику и токсикокинетику

Свойства веществ
Свойства организма

22. Свойства веществ

химическое строение
физико-химические свойства
(липофильность, полярность, степень ионизации,
степень измельченности (порошки),степень
летучести, способность связываться с белками
и т.д.)
дозы или концентрации
С дозы - скорость развития эффекта
его выраженность
продолжительность

23. Свойства организма

Вид животного
Пол
Возраст
Генетические особенности
Функциональное состояние
Патологическое состояние

24. Основные понятия хронофармакологии

Хронофармакокинетика - ритмические
изменения всасывания, распределения,
метаболизма и выведения лекарственных веществ.
Хронестезия — ритмические изменения
чувствительности и реактивности организма к
лекарственному веществу в течение суток.
Хронергия — совокупное влияние хронокинетики
и хронестезии на величину фармакологического
эффекта лекарственного вещества.

25.

Спасибо за
внимание