Общие закономерности токсикокинетики

1. Общие закономерности токсикокинетики

ВАСИЛЮК Василий Богданович

2.

РАЗДЕЛЫ
ТОКСИКОЛОГИИ
ТОКСИКОЛОГИЯ
ТОКСИКОМЕТРИЯ
сколько?
ТОКСИКОКИНЕТИКА
как?
ТОКСИКОДИНАМИКА
почему?
ТОКСИКОЛОГИЯ:
-профилактическая
-клиническая
2

3.

Токсикокинетика–
раздел токсикологии,
в рамках которого
изучаются закономерности резорбции
ксенобиотиков в организм, их распределения,
биотрансформации и экскреции.
Токсикокинетические
характеристики
веществ
изучаются
экспериментально на лабораторных животных и уточняются в
условиях клиники.
Возможности науки по изучению токсикокинетики веществ
возрастают по мере расширения знаний об организме и
совершенствования
методов
химико-аналитического
определения ксенобиотиков в биосредах.
3

4.

резорбция
распределение
биотрансформация
экскреция
Резорбция - это процесс
проникновения
вещества из внешней
среды в кровяное
или
лимфатическое русло
организма.
Распределение - транспорт
вещества кровью и
поступление его в
ткани, его кумуляция и
депонирование.
Элиминация - совокупность
процессов, приводящих
к снижению содержания
токсиканта в организме.
Она включает процессы
биотрансформации
ксенобиотика и его
экскреции (выведения).
4

5.

5

6. Растворение – накопление вещества в жидкой фазе (растворителе). Конвекция – механическое перемешивание среды, приводящее к

Процессы переноса веществ в организме
Растворение –
накопление вещества в жидкой фазе (растворителе).
Конвекция –
механическое перемешивание среды, приводящее к
выравниванию концентрации растворенного ксенобиотика.
Диффузия –
перемещение вещества по градиенту концентрации в следствие
хаотического движения молекул (1 мкм – 10-2с, 1 мм-100с).
Фильтрация –
движение вещества с растворителем через поры мембран под
действием гидростатического давления.
Осмос –
перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую
для растворенного вещества, под действием осмотического
давления в сторону большей концентрации вещества.
Активный транспорт –
движение вещества против градиента концентрации с затратой
энергии клетки.
Цитоз –
транспорт высокомолекулярных соединений (белков) через
мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз.
6

7. агрегатное состояние коэффициент распределения в системе «масло/вода» размер молекулы наличие заряда в молекуле величина

Токсикокинетика вещества определяется:
- свойствами токсиканта
- свойствами организма
Свойства веществ,
определяющие их токсикокинетику
агрегатное состояние
коэффициент распределения в системе
«масло/вода»
размер молекулы
наличие заряда в молекуле
величина константы диссоциации солей, слабых
кислот и оснований.
химические свойства
7

8.

Организм – сложная система компартментов (отделов: кровь
(4%), ткани, внеклеточная (13%), внутриклеточная
жидкость (41%) с различными свойствами, отделенные
друг от друга биологическими барьерами.
В организме человека
~6 x 1014 клеток
(600 триллионов)
Все биологические
барьеры организма более или менее сложная
совокупность
биологических мембран
толщина ~ 10 нм 8

9.

Схема движения веществ в
основных компартментах организма
9

10. Свойства компартментов

- соотношение воды и жира в клетках, тканях и
органах. Биологические структуры могут содержать
либо мало (мышечная ткань), либо много жира
(биологические мембраны, жировая ткань, мозг);
- наличие молекул, активно связывающих
токсикант. Например, в костях имеются структуры,
активно связывающие не только кальций, но и
другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и
т.д.).
10

11. их толщина и суммарная площадь наличие и размеры пор наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта

Основные свойства барьеров
их толщина и суммарная площадь
наличие и размеры пор
наличие или отсутствие механизмов активного или
облегченного транспорта химических веществ.
Орган
Кожа
Полость рта
Желудок
Тонкий кишечник
Толстый кишечник
Прямая кишка
Полость носа
Легкие
Площадь, (м2)
1,2 – 2
0,02
0,1 - 0,2
100
0,5 - 1,0
0,04 - 0,07
0,01
70 - 140
11

12.

Характеристика биологических барьеров
Тип барьера
Проницаемость для веществ
1. Липидная
мембрана (пор нет)
Липофильные,
Неионизированные
молекулы
2. Липидная
мембрана с порами
малого диаметра
(0,3 - 0,8 нм)
3. Липидная
мембрана с порами
средних размеров
(0,8 - 4 нм)
Липофильные,
Неионизированные и
Низкомолекулярные
гидрофильные молекулы
(до 200 Д)
Липофильные,
Неионизированные и
Гидрофильные молекулы
(до 1000 Д)
4. Липидная
мембрана с порами
большого диаметра
(4 - 10нм)
Липофильные,
Неионизированные и
Гидрофильные молекулы
(до 4000 Д)
5. Пористая
Липофильные,
мембрана
Неионизированные и
(фенестры до 100нм) Гидрофильные молекулы
(до 50000 Д)
Примеры
Слизистые полости рта,
эпителий почечных канальцев, эпителий кожи,
гематоэнцефалический
барьер
Эпителий тонкой и толстой кишки
Слизистые оболочки глаз,
носоглотки, мочевого пузыря
Печеночные капилляры,
желчные капилляры, альвеолярно-капиллярный
барьер, капилляры кожи,
мышц
Гломерулярный аппарат
почек
12

13. Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.

В резорбции токсикантов, в основном, участвуют:
Легкие – ингаляционное воздействие;
Кожа – трансдермальное воздействие;
Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие.
13

14. ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ ЯДОВ В ОРГАНИЗМ

1. ЧЕРЕЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:
- алиментарный;
- сублингвальный;
- ректальный.
2. ЧЕРЕЗ КОЖУ :
- через неповрежденную кожу (перкутанный);
- через раневую поверхность.
3. ИНГАЛЯЦИОННЫЙ.
4. ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ:
- внутривенный, внутримышечный,
внутрикожный.
14

15. Ингаляционное поступление

Трахеобронхиальное дерево –
система дихотомически делящихся трубок
Проводящая зона Z = 0-16
(трахея, бронхи, бронхиолы,
терминальные бронхиолы)
Транзиторная и респираторная зоны Z = 17-23
(дыхательные бронхиолы, альвеолярные
ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы)
В легких человека
600-800 миллионов
альвеол
15

16. Особенности строения альвеолярно-капиллярной мембраны Площадь мембраны – 70 - 140 м2 Толщина мембраны – 0,6-0,8 мкм

альвеолоциты I типа - 9%, 95%
площади, газообмен;
альвеолоциты II типа – 15%,
синтез сурфактанта,
стволовые клетки;
эндотелиоциты – 33%,
газообмен, метаболизм
биологически активных
веществ;
макрофаги – 6%
клетки интерстиция – 37%16

17. Легкие – основной путь поступления в организм газов (паров) и аэрозолей. 1. Факторы, определяющие легочную резорбцию инертных в

химическом отношении газов
(конвекция, растворение, диффузия)
- градиент концентрации «альвеолярный воздухкровь»
- растворимость в крови
(Кр= Скр/ Са.в. CCl4=0,6; CHCl3=0,8; C2H5OH=150)
- интенсивность дыхания
- интенсивность кровотока
2. Факторы, определяющие легочную резорбцию аэрозолей
(конвекция, седиментация, растворение, диффузия, фагоцитоз)
- концентрация аэрозоля
- размер частиц
- интенсивность дыхания
17

18. Процесс проникновения и распространения газов в организме

18

19.

Резорбция через кожу
Кожа – самый большой жизненно важный орган: масса: 15% от массы
тела; площадь: 1,5 – 2 м2; толщина: 0,8 – 4 мм, рогового слоя: 100 мкм
Пути поступления:
- трансэпидермально
- трасфолликулярно
- трансгландулярно
Факторы, влияющие на
резорбцию:
- липофильность
- агрегатное состояние
- дисперсность аэрозоля
- площадь
- анатомическая область
- интенсивность кровотока
Усиливают резорбцию:
механические повреждения,
мацерация, раздражение,
19
органические растворители

20.

Резорбция через
желудочно-кишечный тракт
Факторы, влияющие на скорость резорбции
• различия рН содержимого отделов ЖКТ
• неодинаковая площадь всасывающей поверхности
• количество и качество пищи, принятой вместе (до,
после) с токсикантом
20

21. Характеристика слизистых оболочек

Область
Тип эпителия
Полость рта
Многослойный
плоскоклеточный
Однослойный
цилиндрический
Однослойный
цилиндрический
ворсинчатый
Однослойный
цилиндрический
складчатый
Однослойный
цилиндрический;
однослойный
плоскоклеточный;
многослойный
плоскоклеточный
Желудок
Тонкая кишка
Толстая кишка
Прямая кишка
Площадь
поверхности
(м2)
0,02
0,1 - 0,2
100
0,5 - 1,0
Время
контакта с
веществом
произвольное
минуты - часы
часы
часы
часы
0,04 - 0,07
21

22. Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры

ПРОХОЖДЕНИЕ ЧЕРЕЗ:
МЕХАНИЗМЫ
ВЕЩЕСТВА
Липидные мембраны
Свободная диффузия в
Жирорастворимые
соответствии с градиентом
ксенобиотики
концентрации
Гидрофильные молекулы
Затрудненная диффузия в
Ионные каналы ("поры" 0,3
малых размеров; ионы,
соответствии с градиентом
- 0,4 нм)
селективно проникающие
концентрации
через ионные каналы
Транспортные белки;
пермеазы; транслоказы
Активный транспорт против
Некоторые субстраты,
градиента концентрации с
сахара, органические
потреблением АТФ;
кислоты и основания
каталитическая диффузия
Инвагинация мембран
Фагоцитоз; пиноцитоз;
эндоцитоз рецепторных
молекул
Межклеточные поры
Ионы; большие молекулы,
Затрудненная диффузия,
нерастворимых в липидах
избирательная фильтрация
веществ
Коннексоны
Контролируемая
фильтрация
Большие молекулы,
частицы, капли диаметром
до 20 нм
Ионы; аминокислоты;
сахара; нуклеотиды 22
(размеры до 2 нм)

23.

резорбция
распределение
биотрансформация
Распределение - транспорт
вещества кровью и
поступление его в
ткани, его кумуляция и
депонирование.
экскреция
23

24.

Транспорт веществ кровью
осуществляется:
- в свободной форме
- в связанной форме
(альбумины, гликопротеиды,
липопротеиды)
- адсорбированными на
мембранах эритроцитов
Две фазы распределения
I. Динамическое распределение
(определяется интенсивностью
кровотока)
II. Статическое распределение
(определяется свойствами
токсиканта и органа)
24

25.

резорбция
распределение
биотрансформация
экскреция
Элиминация - совокупность
процессов, приводящих
к снижению содержания
токсиканта в организме.
Она включает процессы
биотрансформации
ксенобиотика и его
экскреции (выведения).
25

26.

Элиминация - совокупность процессов, приводящих
к снижению содержания токсиканта в
организме.
Она включает процессы:
биотрансформации ксенобиотика и его
экскреции (выведения).
Органы экскреции:
Почки;
Легкие (для газов и летучих соединений);
Печень;
Слизистая оболочка ЖКТ;
Кожа и ее придатки.
26

27. Почечная экскреция

Почки – важнейший орган выделения, через который
выводятся продукты обмена веществ, многие
ксенобиотики и продукты их метаболизма.
В почках человека 3-4 миллиона нефронов
Нефроны: корковые и юкстамедулярные
Нефрон состоит из: - клубочка,
- проксимального извитого канальца,
- петли Генле,
27
- дистального извитого канальца

28.

В основе почечной экскреции лежат три процесса:
1. Клубочковая фильтрация (первичная моча)
2. Канальцевая реабсорбция
3. Канальцевая секреция
Фильтрация: все растворенные в плазме вещества (кроме белков)
Реабсорбция: - активная реабсорбция электролитов, воды, глюкозы,
аминокислот, витаминов, мочевой кислоты и др.
- пассивная обратная диффузия всех липофильных
веществ, неионизированных молекул кислот и
оснований
Секреция:
- органические кислоты и основания
28

29. Метаболизм ксенобиотиков- направленный на поддержание гомеостаза организма ферментативный процесс превращения исходного

Метаболизм ксенобиотиковнаправленный на
поддержание гомеостаза
организма ферментативный процесс
превращения
исходного токсиканта в форму
(водорастворимую), удобную для скорейшей
экскреции.
Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков:
(цитозоль, гладкий ЭПР)
I.
Фаза окислительной, восстановительной,
гидролитической трансформации молекулы
II.
Фаза синтетических превращений (конъюгации)
(фаза истинной детоксикации)
29

30. Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме

30

31. Основные ферменты первой фазы метаболизма ксенобиотиков

микросомальные цитохром Р-450 зависимые оксидазы
смешанной функции (ОСМ)
микросомальные
флавинсодержащие
монооксигеназы
смешанной функции (ФМО)
гидропероксидазы
цитозольные алкоголь и альдегиддегидрогеназы
флавопротеинредуктазы
эпоксидгидролазы
Основные ферменты второй фазы метаболизма
ксенобиотиков
УДФ-глюкуронозил трансфераза
сульфотрансфераза
ацетил-КОА-амин-N-ацетилтрансфераза
глутатион-S-трансфераза
цистеинконъюгирующие лиазы
31

32. СХЕМА МЕТАБОЛИЗМА АЛКОГОЛЯ В ПЕЧЕНИ (скорость метаболизма 4-12 г/ч)

Р450-II-EI
Жирные кислоты
Метаболизируется 10-15%этанола
Н2О
СО2
Этанол
Ацетальдегид
(токсичный)
АлкДГ2
Ацетат
АлдДГ
(окисляется 85-90% этанола)
АлкДГ –алкогольдегидрогеназа
АлдДГ- альдегиддегидрогеназа
АлдДГ2 – окисляет большую часть алкоголя. У 50% азиатов
фермент неактивен

33. Цикл Кребса

Пируват
СО2
Ацетил-СоА
Оксалоацетат
Цитрат
НАДН
Цис-аконитат
Малат
СО2
Фумарат
ФАДH2
Сукцинат
СО2
Сукцинил-СоА
Изоцитрат
НАДН
Оксалосукцинат
α-кетоглутарат
НАДН

34. Факторы, влияющие на интенсивность биотрансформации ксенобиотиков

Естественные факторы:
вид организма, пол, возраст, состояние питания.
Экзогенные факторы:
- повреждение структур, метаболизирующих
ксенобиотики (гепатэктомия, адреналэктомия,
кастрация);
- химические вещества, способные вызывать
индукцию (усиление) метаболизма или ингибирование
метаболизма;
Биологические последствия биотрансформации
ослабление или полная потеря биологической активности
(токсичности);
изменение биологической активности (исходное вещество и
продукты его метаболизма в равной степени токсичны, но
действуют на различные биомишени);
усиление
токсичности
или
появление
новых
свойств
34
(токсификация, биоактивация, летальный синтез).

35. Биологические последствия биотрансформации

• ослабление или
(токсичности);
полная
потеря
биологической активности
• изменение биологической активности (исходное вещество и
продукты его метаболизма в равной степени токсичны, но
действуют на различные биомишени);
• усиление токсичности или появление новых
(токсификация, биоактивация, летальный синтез).
свойств
35

36.

этиленгликоль
алкоголь
дегидрогеназа
гликолевый альдегид
гликолевая кислота
Витамин
В6
Глицин
(нетоксичный
метаболит)
глиоксиловая
кислота
щавелевая кислота
Витамин
В1
-гидрокси- -кетоадипинат
(нетоксичный метаболит)

37.

метанол
алкоголь
дегидрогеназа
Er
формальдегид
формальдегид (метандиол)
дегидрогеназа
Mth
альдегид печени
дегидрогеназа
...
каталазнопероксидазная
система
муравьиная к-та
10-формилтетрагидрофолиевая
тетрагидрофолиевая к-та синтетаза
...

38. МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ

I фаза:
ферментативная
80% - цитохром
Р-450- зависимые
оксидазы смешанных
функций – окисление
КСЕНОБИОТИК
ЭНТЕРОГЕПАТИЧЕСКИЙ
ЦИКЛ
МЕТАБОЛИТЫ
МЕТАНОЛ
ПОВЫШЕНИЕ
ТОКСИЧНОСТИ
(«летальный синтез»)
II фаза:
конъюгация
ЭТАНОЛ
ДЕТОКСИКАЦИЯ
38

39. Количественные характеристики токсикокинетики

Токсикокинетические
характеристики
веществ изучаются
экспериментально
на лабораторных животных и
уточняются в условиях клиники.
С0
Максимальная концентрация
вещества
Cmax
Время достижения
максимальной концентрации
Tmax
Константа элиминации
Kel= tg a = dc/dt
Период полуэлиминации
T 1/2 = ln2/Kel = 0,693/Kel
39

40. Количественные характеристики токсикокинетики

Токсикокинетические
характеристики
веществ изучаются
экспериментально
на лабораторных животных и
уточняются в условиях клиники.
С0
Площадь под токсикокинетической
кривой «концентрация-время» ППК (AUC)
AUC0-∞
AUC0-t
AUC0-t/AUC0-∞
Квота резорбции (биодоступность)
QR = ППКn /ППКв/в
Общий клиренс
Cl = D/ППК
40

41. Токсикодинамика Гиопоския Виды токсических процессов

42.

РАЗДЕЛЫ
ТОКСИКОЛОГИИ
ТОКСИКОЛОГИЯ
ТОКСИКОМЕТРИЯ
сколько?
ТОКСИКОКИНЕТИКА
как?
ТОКСИКОДИНАМИКА
почему?
42

43.

Токсикодинамика раздел токсикологии, в рамках которого
изучается механизм токсического
действия, закономерности развития
(патогенез) и проявления различных форм
токсического процесса.
токсикодинамика изучает все, что происходит с
организмом на всех уровнях его организации, при
воздействии на него токсиканта.
43

44.

Механизм токсического действия взаимодействие на молекулярном уровне
токсиканта или продуктов
его превращения
в организме со структурными
элементами
биосистем, лежащее в основе развивающегося
токсического
процесса.
Взаимодействие осуществляется за счет:
1. Физико-химических реакций
2. Химических реакций
44

45. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЯДОВ

ДЕЙСТВИЕ ЯДА
МЕСТНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
РЕЗОРБТИВНОЕ
«БАРЬЕРЫ»:
ДЕЙСТВИЕ
кожа,
РЕФЛЕКТОРНОЕ
слизистые
ДЕЙСТВИЕ
ОРГАНЫ и
СИСТЕМЫ РЕФЛЕКСОГЕННЫЕ 45

46. Поражение кожи капельно-жидким сернистым ипритом

47. Поражения кожи

48. Острый токсический ипритный кератоконъюнктивит

49. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЯДОВ

ДЕЙСТВИЕ ЯДА
МЕСТНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
РЕЗОРБТИВНОЕ
«БАРЬЕРЫ»:
ДЕЙСТВИЕ
кожа,
РЕФЛЕКТОРНОЕ
слизистые
ДЕЙСТВИЕ
ОРГАНЫ и
СИСТЕМЫ РЕФЛЕКСОГЕННЫЕ 49

50. Иприты

Сернистый иприт (дихлорэтилсульфид, HD) – молекула состоит из двух этиловых
групп, соединенных с атомом серы, концевые водороды в них замещены хлором
Азотистый иприт (трихлортриэтиламин, HN) – молекула состоит из трех этиловых
групп, соединенных с атомом азота, концевые водороды в них замещены хлором.
Местное поражающее действие у азотистого иприта выражено слабее, чем у
сернистого, но он обладает значительно более выраженным резорбтивным
действием.
По действию на орган зрения азотистый иприт в 10 раз токсичнее сернистого.
Иприты обладают мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием

51. Механизмы токсического действия ипритов

Алкилирование нуклеиновых кислот
нарушение целостности полинуклеотидных цепей;
удаление оснований;
образование сшивок;
депуринизация отдельных участков ДНК и РНК (точечные мутации);
появление модифицированных нуклеотидов (появление вероятности
ошибок при репликации и транскрипции);
нарушение последовательности нуклеотидов в молекулах ДНК и РНК
NH2
NH2
N
N
аденозин
+ ClCH2CH2 S
H H
OH
О
H H
OH
N
N
N
N
RО СН2
CH2CH2Cl
N
N
RОСН2
H H
OH
О
H H
OH
CH2CH2 S
CH2CH2Cl

52. Механизмы репарации повреждений ДНК

Эндонуклеаза
1
2
ДНК - полимераза
3
Экзонуклеаза
4
ДНК - лигаза
5
Невозможность репарации
Неправильная репарация
гибель клеток
появление мутаций

53. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЯДОВ

ДЕЙСТВИЕ ЯДА
МЕСТНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
РЕЗОРБТИВНОЕ
«БАРЬЕРЫ»:
ДЕЙСТВИЕ
кожа,
РЕФЛЕКТОРНОЕ
слизистые
ДЕЙСТВИЕ
ОРГАНЫ и
СИСТЕМЫ РЕФЛЕКСОГЕННЫЕ 53

54. Схема рефлексов при действии слезоточивых отравляющих веществ (по Эдере и Истену)

• — — чувствительные пути
• —— двигательные пути

55. Схема рефлексов при раздражении верхних дыхательных путей (по Эдере и Истену)

— — — — чувствительные пути
_________ двигательные пути

56.

Токсикодинамика – механизм действия, патогенез,
проявления токсического процесса
токсикант
Белки
Нуклеиновые
кислоты
Молекулярные
комплексы
«Молекулы-мишени» рецепторы
Нарушение
механизмов
регуляции
Повреждение
клеток
Нарушение функций органов и систем
Клинические проявления
56

57. Взаимодействие токсиканта с рецепторами (молекулами-мишенями)

Взаимодействие токсиканта с
рецепторами (молекуламимишенями)
1. Физико-химические реакции
2. Химические реакции
57

58.

Физико-химические реакции
Растворение токсиканта в
липидной
или
водной среде клеток
и
тканей
организма
приводит к изменению
физико-химических
свойств среды-растворителя:
pH,
вязкость,
электропроводность,
удельный объем мембран,
проницаемость мембран для ионов и др.
58

59.

В липидном бислое биомембран накапливаются
неполярные ксенобиотики (неэлектролиты), такие как:
галогенированные углеводороды,
предельные углеводороды,
спирты,
эфиры и др.
При этом изменяются свойства мембран:
- удельный объем (толщина),
- вязкость (текучесть),
- проницаемость мембран для ионов.
Это приводит к модификации
физиологических функций мембран.
На уровне организма такое действие
неэлектролитов на нервную
систему проявляется
наркотическим действием.
59

60. Механизм токсического действия этанола

Жирные кислоты
Р450-II-EI
Метаболизируется 10-15%этанола
Ацетальдегид
(токсичный)
Этанол
АлкДГ2
Ацетат
АлдДГ
(окисляется 85-90% этанола)
Наркотический
эффект
Н2О
СО2
Поражение
органов и
систем

61. Наркотический эффект этанола

Мембранотоксическое
действие
Синаптотропное
действие

62. СИНАПТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЭТАНОЛА

→ГАМК – рецепторы
Оглушение, судороги, кома
→НМДА-рецепторы
Судороги, цитотоксическое действие,
гипергликемия
→Холинорецепторы
Когнитивные нарушения
→Адрено- и дофаминовые
рецепторы
Нарушения ритма сердца, нарушения
Обмена веществ, психопатологические
симптомы
→Серотониновые рецепторы
Когнитивные нарушения,
формирование мотивации
→Эндорфинергические рецепторы
Эйфория, оглушение, кома
→Na+-K+ АТФ-аза
Нарушения ритма сердца

63. В водной фазе клетки, ткани растворяются электролиты: кислоты щелочи сильные окислители и др. При этом изменяются свойства

среды:
- pH
среды
При интенсивном воздействии это приводит к
денатурации и разрушению макромолекул.
Такие эффекты наблюдаются при местном
действии сильных кислот, щелочей и
окислителей в виде химических ожогов кожи и
слизистых.
63

64.

метанол
алкоголь
дегидрогеназа
Er
формальдегид
формальдегид (метандиол)
дегидрогеназа
Mth
альдегид печени
дегидрогеназа
...
каталазнопероксидазная
система
муравьиная к-та
10-формилтетрагидрофолиевая
тетрагидрофолиевая к-та синтетаза
...

65.

Основная особенность
физико-химических эффектов –
отсутствие специфичности
в действии токсиканта
Токсичность вещества в этом случае определяется
его физико-химическими свойствами :
- коэффициент распределения в системе
масло/вода (КОМ);
- константа диэлектрической проницаемости;
- константа диссоциации и пр.
65

66. Взаимодействие токсиканта с рецепторами (молекулами-мишенями)

Взаимодействие токсиканта с
рецепторами (молекуламимишенями)
1. Физико-химические реакции
2. Химические реакции
66

67.

Химические реакции
В основе токсического действия чаще
лежат
химические реакции вещества с определенными
структурными элементами живой клетки.
Рецептор (биомишень) –
любой структурный компонент биосистемы с которым
токсикант вступает в химическое взаимодействие:
- «Немые» рецепторы – взаимодействие с ними не приводит к
формированию ответной реакции.
- «Активные» рецепторы
1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор»
(нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан)
67

68.

Токсичность вещества тем выше,
- чем большее значение имеет рецептор для
жизнедеятельности организма;
- чем прочнее образуемая связь между
рецептором и токсикантом;
- чем большее количество активных рецепторов
вступило во взаимодействие с токсикантом;
- чем меньшее количество токсиканта
связывается с «немыми» рецепторами.
Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме
приводит не только к увеличению числа связанных
рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов
биомишеней, с которыми он вступает во взаимодействие, и
к изменению его биологической активности.
68

69.

Токсикодинамика – механизм действия, патогенез,
проявления токсического процесса
токсикант
Белки
Нуклеиновые
кислоты
Молекулярные
комплексы
«Молекулы-мишени» рецепторы
Нарушение
механизмов
регуляции
Повреждение
клеток
Нарушение функций органов и систем
Клинические проявления
69

70.

Виды связей, формирующиеся
между токсикантами и молекуламимишенями организма
Вид связи
Ковалентная
Ионная
Энергия связи
(кДж/моль)
40-600
20
Ион-дипольная
8-20
Водородная
4-28
Донорно-акцепторная
4-20
Диполь-дипольная
4-12
Гидрофобная
1-6
Ван-дер-Ваальса
1-4
70

71. Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2. Структурные элементы клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;
71

72. 1. Действие токсикантов на компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови

1. Электролитные эффекты
например: связывание ионов Ca+2 (этиленгликоль-щавелевая
кислота, фториды, комплексообразователи) приводит к
острой гипокальциемии.
2. pH – эффекты
например: первичный ацидоз/алкалоз при воздействии
кислот и оснований, продуктов метаболизма (метанолмуравьиная
кислота);
вторичный
ацидоз/алкалоз
(метаболический, газовый).
3. Связывание биологически активных веществ
например: связывание факторов свертывания
угнетение гидролаз, разрушающих ксенобиотики.
крови;
4. Нарушение осмотического и онкотического давления
например: вторичные нарушения при токсическом отеке
легких, нарушении функций печени, почек.
72

73.

этиленгликоль
алкоголь
дегидрогеназа
гликолевый альдегид
гликолевая кислота
Витамин
В6
Глицин
(нетоксичный
метаболит)
глиоксиловая
кислота
щавелевая кислота
Витамин
В1
-гидрокси- -кетоадипинат
(нетоксичный метаболит)

74. Механизм токсического действия этанола

Цельная молекула
(наркотический
эффект)
Нарушение
НАД-зависимых
реакций
Ацетальдегид
СРО
Коньюгаты
с БАВ
Метаболический
ацидоз

75. Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2.
Структурные элементы клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;
75

76. Действие токсикантов на структурные элементы клеток Взаимодействие токсикантов с белками

Механизмы изменения активности ферментов
1. Денатурация белковой части
Функции белков
- ферментативная
- транспортная
- структурная
(SH- Hg, As, Sb, Tl, люизит – тиоловые яды;
COOH- Pb, Cd, Ni, Cu, Mn, Co;
крепкие кислоты, щелочи, окислители)
2. Ингибиция (угнетение активности) энзима
- конкурентное
- неконкурентное (аллостерическое)
- необратимое (ковалентная связь,
алкилирующие агенты)
- обратимое
3. Индукция (усиление активности) энзима
(индукторы микросомальных ферментов:
диоксины, барбитураты, перфтораны)
76

77. Схема окислительного фосфорилирования

Ацетил СоА
Сукцинат
Глицерофосфат
Н+
Н+½
O2
a3
А
Т
Ф
а
з
а
Глутамат
Малат
Пируват и т.д
Внутренняя мембрана
митохондрий
НАД
b
a
е-
е-
KoQ
C
е-
ФП1
C1
АТФ
+
Н+ Н
АТФ
АТФ

78. Точки приложения некоторых ингибиторов дыхательной цепи

Цианиды,
азиды,
сульфиды,
фосфин,
CO
Антимицин
А
Ротенон,
аминобарбитал
НАД
b
a
a3
KoQ
C
C1
ФП1

79. Схема ингибирования дыхательной цепи токсикантами

Н+
Н+½
Схема ингибирования дыхательной цепи
токсикантами Субстрат
O2
+
Н+ Н
a3
А
Т
Ф
а
з
а
НАД
b
a
KoQ
C
ФП1
C1
АТФ
АТФ
АТФ

80. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами

1. Синтез ДНК. Репликация
- изменение структуры (конформации) ДНК
- нарушение полимеризации ДНК
- нарушение синтеза нуклеотидов
- разрушение ДНК
- нарушение репарации ДНК
- нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК
2. Синтез РНК. Транскрипция
- нарушение полимеризации РНК
- нарушение процессии РНК
- нарушение синтеза нуклеотидов
- разрушение РНК
- нарушение механизмов синтеза РНК
3. Синтез белка. Трансляция
- нарушение организации и процессии рибосом и
полисом
- нарушение полимеризации аминокислот
- нарушение образования аминоацетил-tРНК
- нарушение формирования конформации белка
и его третичной и четвертичной структур
- нарушение механизмов регуляции трансляции
Нарушение процессов
синтеза белка и
клеточного деления
(цитотоксическое,
иммуносупрессорное
действие)
Нарушение генома
(ДНК) –
генотоксическое
действие
(канцерогенез,
мутагенез,
тератогенез)
80

81. Взаимодействие токсикантов с липидами мембран

Мембранотоксическое
действие
1. Прямое действие на мембраны
(органические растворители,
детергенты, окислители, щелочи, яды
с фосфолипазной активностью – яды
змей и др.)
2. Активация перекисного окисления
липидов реактивными
метаболитами ксенобиотиков
(галогенированные углеводороды,
паракват, цитостатики)
3. Активация фосфолипаз (А2, С, Д)
(галогенированные углеводороды,
диоксин, парацетамол)
(некроз клеток,
гемолиз эритроцитов,
фиброз пораженных
органов)
Седативногипнотическое действие
(нарушение
проницаемости,
возбудимости)
Образование
медиаторов воспаления
(простагландины,
тромбоксаны,
простациклины)
и фактора агрегации
тромбоцитов (ФАТ)
81

82. Вещества, вызывающие внутрисосудистый гемолиз можно разделить на три группы:

1. Гемолитики прямого действия:
разрушающие эритроциты (при определённой
дозе) в результате прямого действия на
мембрану;
истощающие систему защиты мембраны;
2. Гемолитики опосредованного действия
(метгемоглобинобразователи)
3. Гемолтики, вызывающие иммунные
гемолитические анемии.

83.

Белки
Аминокислоты
АТФ
Жиры
Углеводы
I
Глюкоза и
Жирные кислоты
другие сахара
и глицерол
Катаболические
реакции
II
АДФ
СоА
Цикл
е трикарбоновых
кислот
O2
2 СО2
Ацетил-СоА
III

84. Каскад арахидоновой кислоты

PG, Tx
LT
ЦОГ-1,2
ЛОГ-5
Арахидоновая кислота
Р450
эпоксигеназа
гидроксилаза
ЕЕТ (EDHF)
20-НЕТЕ
вазодилататор
вазоконстриктор
84

85. Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами биомембран

1.Рецепторы, формирующие ионные
каналы
Н-хр: Na+-канал (никотин, курарин)
ГАМК-р: Cl- -канал (бициклофосфаты,
норборнан, пиктороксин)
Глицин-р: Cl- -канал (стрихнин)
Na+-, K+-, Ca2+ -каналы ( тетродотоксин,
сакситоксин)
Миметическое действие
(миметики, агонисты)
2.Рецепторы, связанные с G-белками
М-хр (BZ, глипин)
ά-, β- адренорецепторы
Серотонин-р; дофамин-р (ЛСД,
псилоцибин)
Литическое действие
(литики, антагонисты,
блокаторы)
3.Рецепторы с тирозинкиназной
активностью
инсулин-р; гормон роста-р (диоксин)
85

86. Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2. Структурные элементы клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты
систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;
86

87. Взаимодействие токсикантов с элементами системы прямого межклеточного взаимодействия

Влияние на соседние клетки
продуктами собственного
метаболизма
(15 нм, простая диффузия)
Оксид азота
Эндотелины
Лейкотриены
Тромбоксаны
Прогтагландины
Фактор агрегации тромбоцитов
Цитокины
Активация синтеза
Ингибирование
разрушения
Имитация их действия
(агонисты)
87

88. Мембранные рецепторы эндотелиальных клеток

Агонисты
Гистамин
АТФ, АДФ
Аденозин
Ацетилхолин
Брадикинин, каллидин
Анандамид
Натрийуретические пептиды
А, В
Нейрокинин А, субстанция Р
Изменения просвета сосуда
Дилатация
Констрикция
Н1
Р2Y1, Р2Y2
А2В
М2, М3
В2
СВ1
ANPR-A
NK1
Адреномедуллин
Эндотелины (1,2,3)
Ангиотензин II
Адреналин, норадреналин
ADMR, CGRP1R
ЭТВ1
АТ2R2
α2 , β2
Серотонин
Лейкотриены С4, D4, E4
Вазопрессин
5-НТ1С
CysLT2
АТ2R1
CysLT1
V1
88

89. Взаимодействие токсикантов с элементами системы гуморальной регуляции

1. Гормоны, регулирующие процессы
синтеза белка (медленные, латентный
период до суток, хронические отравления)
Андрогены
Эстрогены
Тироксин
Трийодтиронин
Глюкокортикоиды
Соматотропин
АКТГ и др.
2. Гормоны, регулирующие содержание
вторичных мессенджеров: цАМФ, цГМФ,
диацилглицерол, фосфоинозитиды и др.
(быстро, латентный период - минуты,
острое отравление)
Катехоламины
Окситоцин
Вазопрессин
Инсулин
Глюкагон
Паратгормон и др.
Возможна
интоксикация
гормональными
препаратами или
их
синтетическими
аналогами при
необоснованном
введении или
применении в
дозах,
существенно
превышающих
рекомендуемые
89

90. Взаимодействие токсикантов с элементами системы нервной регуляции

Мозг человека: ~1011 нейронов,
каждый нейрон имеет ~104 синапсов
~17 типов медиаторов
~60 типов пептидов-нейромодуляторов
Механизмы действия нейротоксикантов:
1
3
2
4
5
6
рецептор
8
сигнал
7
Влияние на синтез,
хранение, метаболизм
высвобождение
и обратный захват
нейромедиатора
Непосредственное действие
на селективный рецептор
Изменение сродства
рецептора к нейромедиатору
Изменение скорости синтеза,
разрушения и распределения
рецепторов в тканях
Модификация механизмов
сопряжения между
рецептором и эффекторной
системой клеток
Нарушения
моторных,
сенсорных,
регуляторных,
секреторных
функций нервной
системы,
а
также
памяти,
мышления,
эмоций,
поведения
90

91.

Синаптические яды нарушают:
1. Синтез медиатора (ГАМК – гидразин, гептил),
2. Хранение медиатора (ингибиторы МАО, ЛСД,
кокаин, амфетамины, фенамины, BZ)
3. . Высвобождение медиатора
(АцХ - ботулотоксин, ГАМК – тетанотоксин)
4. Метаболизм медиатора (АцХ – ФОС, ФОВ),
5. Обратный захват нейромедиатора (ЛСД,
кокаин, амфетамины, фенамины)
6. Взаимодействие медиатора с рецептором
Антагонисты (литики, блокаторы)
Агонисты (миметики)
7. Сродство рецептора к нейромедиатору
8. Синтез, разрушение и распределение
рецепторов в тканях
9. Механизмы сопряжения между рецептором и
эффекторной системой клеток
91

92.

Токсикодинамика – механизм действия, патогенез,
проявления токсического процесса
токсикант
Белки
Нуклеиновые
кислоты
Молекулярные
комплексы
«Молекулы-мишени» рецепторы
Нарушение
механизмов
регуляции
Повреждение
клеток
Нарушение функций органов и систем
Клинические проявления
92

93. Токсическое действие на уровне целостного организма

Нейротоксическое действие;
Общеядовитое действие;
Пульмонотоксическое действие;
Цитотоксическое действие;
Кардиотоксическое действие;
Сосудистое (вазотоксическое);
Раздражающее действие;
Прижигающее действие
93

94.

Патогенез острого отравления

95. Токсическая гипоксия:

1. Гипоксическая гипоксия.
2. Гемическая гипоксия.
3. Тканевая гипоксия.
4. Циркуляторная гипоксия.
5. Смешанная гипоксия.

96. Гипоксическая гипоксия.

1. Нейрогенная форма - развивается вследствие угнетения
деятельности дыхательного центра, нарушения нервной регуляции
акта дыхания и функции дыхательных мышц.
2. Аспирационно-обтурационная форма - симптомокомплекс
“механической асфиксии” в результате аспирации рвотных масс и
накопления вязкого бронхиального секрета, а также ларинго- и
бронхоспазма при ингаляции сильноконцентрированных паров
кислот, щелочей.
3. Легочная форма гипоксической гипоксии наиболее часто
встречается при осложнении токсического процесса пневмонией. В е
патогенезе имеют значение аспирационно-обтурационные
расстройствами дыхания, нарушения микроциркуляции,
гиповентиляция легких.

97. Гемическая гипоксия

Гемическая гипоксия - вызывается токсическим
поражением эритроцитов, связанным с образованием
метгемоглобина, карбоксигемоглобина или
гемолизом:
1. Метгемоглобинобразователи - нитробензол,
анилиновые производные;
2. Карбоксигемоглобинобразователи - окись углерода
(угарный газ, пороховые газы, выхлопные газы
автомобилей);
3. Гемолитические яды - мышьяк, уксусная эссенция .

98. Основной механизм действия и патогенез отравления

• Отравление происходит исключительно
ингаляционным путем.
• Механизм действия основан на прочном связывании
СО с гемоглобином, при этом относительное сродство
СО к НВ – в 360 раз выше, чем к О2. Кроме того, СО
может блокировать миоглобин, цитохромоксидазу,
цитохромы Р-450 и С

99. Тканевая гипоксия

Тканевая гипоксия развивается при острых
отравлениях химическими соединениями, которые
препятствуют
утилизации
кислорода
путем
блокирования процессов окисления и восстановления
цитохромов. (отравлениях цианидами, сероводородом).
Гистотоксический компонент гипоксии при других
острых экзогенных интоксикациях можно объяснить
тяжелым метаболическим ацидозом, в условиях
которого происходит резкое снижение активности
дегидрогеназ — акцепторов водородных ионов.

100. Точки приложения некоторых ингибиторов дыхательной цепи

Цианиды,
азиды,
сульфиды,
фосфин,
CO
Антимицин
А
Ротенон,
аминобарбитал
НАД
b
a
a3
KoQ
C
C1
ФП1

101. Циркуляторная гипоксия

При тяжелых острых отравлениях, сопровождающихся
экзотоксическим шоком, развивается неспецифическая
циркуляторная гипоксия как следствие расстройств
общего кровообращения и регионарного кровотока в
малом круге кровообращения.
Синдром малого выброса, нарушения микроциркуляции
и медленный кровоток способствуют увеличению
альвеолярного мертвого пространства и нарушению
газообменной функции легких.

102.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
102