Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее

1. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее. Яровая Галина Алексеевна Российская медицинская академия последипломного образования

Зав.кафедрой биохимии
[email protected]

2.

Университет им. Людвига
Максимилиана г. Мюнхен
(Германия)
Университет г. Сан-Паулу (Бразилия)

3. КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА
ПЛАЗМЫ КРОВИ
ПРЕКАЛЛИКРЕИН
ТКАНЕАВЯ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ
СИСТЕМА
пролилкарбоксипептидаза
ТКАНЕВОЙ ПРОКАЛЛИКРЕИН
клеточные протеиназы
фХIIa
C1
α₂-М
АТ III
КАЛЛИКРЕИН
ТКАНЕВОЙ КАЛЛИКРЕИН
ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ
КИНИНОГЕН
БРАДИКИНИН
каллистатин
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ
КИНИНОГЕН
БРАДИКИНИН
α₁-АТ
РСI ?
КАЛЛИДИН
аминопептидаза
АПФ
АПФ
нейтральная эндопептидаза
неактивные
пептиды
неактивные пептидазы
карбоксипептидаза N
АПФ
дез-Арг⁹-брадикинин
карбоксипептидаза М
конститутивный
B₂R
клеточный ответ
индуцибельный
B₁R
АПФ
нейтральная эндопептидаза
дез-Арг1⁰-каллидин
дез-Арг⁹-брадикинин

4. Кинины и их рецепторы

Masao Kakoki and Oliver Smithies
Kidney International 2009

5. Биологические эффекты кининов и их рецепторов

ДЕЙСТВИЕ
ТКАНИ / КЛЕТКИ
РЕЦЕПТОРЫ
Вазодилятация
Артериолы
В2, В1
Проницаемость
капилляров
Капилляры
В2
Веноконстрикция
Освобождение гистамина
Освобождение простагландинов
Боль
Миграция клеток
Репарация тканей
Бронхоконстрикция
Инсулиноподобное действие
Вены
Тучные клетки
В2, В1
В2
Различные типы клеток
Сенсорные нервы
Полиморфноядерные
лейкоциты,Лимфоциты
Фибробласты
В2, В1
В2
В2
Бронхиолы
Клетки переферических тканей
В2, В1
В2, В1
В2, В1

6. Физиологические и патофизиологические функции брадикинина

Антигипертрофия
пролиферация
агрегация
атерогенность
Предотвращение
инфаркта
ремоделирования
аритмии
антигипертензия
освобождение
NO, PGI2, t-PA
предпосылка
к ишемии
транслокация
GLUT4
Снижение
толерантности к
инсулину
септический
шок
панкреатиты
гепатопочечный
синдром
вазодилятация
БК
контактная
активация
болезнь
Альцгеймера
увеличение
проницаемости
сосудов
медиаторы
воспаления
стимуляция
сенсорных
нервов
отек
рениты
астма
колиты
артриты
боль

7. Доменная структура высокомолекулярного кининогена

D1(1-113)
связывание Са +2
D2 (114-234)
ингибирование кальпина и других
цистеиновых протеиназ
D3 (235-357)
ингибирование цистеиновых протеиназ
угнетение связывания тромбина с
тромбоцитами
связывание с тромбоцитами,
эндотелиальными клетками и
нейтрофилами
D4 (358-383)
освобождение кининов
вторичные связывания с клетками
D5 (384-502)
прокоагулянтная активность
(связывание с поверхностью)
вытеснение фибриногена из
связывающих центров
связывание с тромбоцитами,
эндотелиальными клетками и
нейтрофилами
D6 (503-626)
связывание прекалликреина и фактора
XI

8. Доменная структура прекалликреина

9. Активация калликреин-кининовой системы на поверхности эндотелиальной клетки

The plasma kallikrein-kinin system counterbalances the renin-angiotensin system
Alvin H. Schmaier 2002

10. Активация калликреин-кининовой и фибринолитической систем на эндотелиальной клетке

11.

«КОНТАКТНАЯ СИСТЕМА»
СИСТЕМА» КАК НАЧАЛЬНАЯ ФАЗА
АКТИВАЦИИ ВСЕХ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ
Система фибринолиза
Активация плазминогена и
активация проактиваторов
плазмина
калликреин
Активация
проренина
XII
прекалликреин
Ренин-ангиотензиновая
система
Контактная
ПК система активации XI
ВМК
XII
XIIа
Запуск внутреннего механизма активации
Система свертывания
крови
Активация С1 и В
компонентов комплемента
Система комплемента

12. Взаимодействие калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем

ККС
РАС
ВМК-ПК
Кининоген
ПРКП
Проренин
Калликреин
ВМКа
Ангиотензиноген
Ренин
Брадикинин
Ангиотензин I
АПФ
1-7
Брадикинин 1-5
B2R
B 1R
tPA
Вазодилятация
Ангиотензин II
ПРКП
ПРКП
PAI-1 АТ1R AПФ2 Ангиотензин 1-7
AT2R
Вазоконстрикция
NO, PGI2
Вазодилятация

13. Контрбалансирующие системы (ККС и РАС) в присутствии ингибиторов АПФ И АТ1R

Nour‐Eddine Rhaleb, Xiao‐Ping Yang, Oscar A. Carretero
2011

14. Расположение генов тканевых калликреинов в хромосоме 19

NATURE REVIEWS| CANCER 2004

15. Структура генов калликреина и белков

Endocrine Reviews 2010
M.G. Lawrence, J.Lai, J.A. Clements

16. Локализация тканевых калликреинов в организме человека

Endocrine Reviews 2001

17. Регуляторные функции тканевых калликреинов

Пролиферация
клеток
Активация
ММП
ТМСП2
уАП
Вязкость спермы
ТКАНЕВЫЕ
КАЛЛИКРЕИНЫ
(hK)
Десквамация
кожи
Процессинг
гормонов
Дифференцировка
клеток
Апоптоз клеткок в
норме и при
канцерогенезе
Ремоделирование
тканей
Активация зимогенов

18. ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЙ КАСКАД АКТИВАЦИИ ТКАНЕВЫХ КАЛЛИКРЕИНОВ

2004

19.

PHYSIOLOGICAL REVIEWS 2003

20. Предпологаемое участие тканевых калликреинов в карцерогенезе

2004

21. Тканевые калликреины – маркёры злокачественных и других заболеваний

ГЕН
Заболевание
KLK 1
Рак молочной железы, воспаление, сепсис, панкреатиты,
заболевания сердца, костный метаболизм, заболевания
почек
KLK 2
Рак простаты, рак молочной железы
KLK 3
Рак простаты, рак молочной железы
KLK 4
KLK 5
Рак яичников
Рак яичников
KLK 6
Рак молочной железы, рак яичников, болезнь Alzheimer
KLK 7
Рак яичников, патологическая кератинизация, псориаз
KLK 8
Рак яичников, эпилепсии
KLK 10
Рак молочной железы, рак простаты
KLK 12
KLK 13
KLK 14
KLK 15
Рак молочной железы
Рак молочной железы
Рак молочной железы
Рак простаты

22.

Спасибо за внимание
Тканевой калликреин 3
(простатический специфический
антиген)

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29. Бифункциональное энзиматическое действие ангиотензин-превращающего фермента (апф)

БИФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЭНЗИМАТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (АПФ)
Ангиотензиноген
Кининоген
Ренин
Калликреин
Ангиотензин I
Брадикинин
АПФ
Ангиотензин II
АТ1 рецептор
Продукты деградации
АТ2 рецептор
ВАЗОКОНСТРИКЦИЯ
B1 рецептор B2 рецептор
ВАЗОДИЛАТАЦИЯ

30.

31.

32.

Заболевание
Действие/использование
KLK 1
Воспаление; сепсис; панкреатиты; заболевания Через брадикинин или Lysyl-брадикинин.
сердца; костный метаболизм, заболевания
почек, рак
KLK 2
Рак простаты
Рак молочной железы
Биомаркёр для диагностики, мониторинга, прогноза.
Способствует экспрессии рака, но прогностический и
диагностический уровень не изучен.
KLK 3
Рак простаты
Рак молочной железы
Биомаркёр для диагностики, мониторинга
Индуктор апоптоза, снижает пролиферацию клеток,
ингибитор ангиогенеза.
Прогностический индикатор, подавляет регуляцию
при многих агрессивных заболеваниях
KLK 4
Рак яичников
KLK 5
Рак яичников
KLK 6
Рак молочной железы
Рак яичников
Болезнь Alzheimer
Чрезмерная экспрессия при многих агрессивных
опухолях яичников
Чрезмерная экспрессия при многих агрессивных
опухолях яичников
Подавляет регуляцию при метастазировании и
усиливает регуляцию при первичной опухоли.
усиливает регуляцию при опухолях яичников.
Может способствовать образованию амилоидов.
KLK 7
Патологическая кератинизация
Псориаз
Рак яичников
KLK 8
Эпилепсии
Рак яичников
Рак молочной железы
Рак простаты
KLK 10
KLK 11
KLK 12
KLK 13
KLK 14
KLK 15
Рак молочной железы
Рак молочной железы
Рак молочной железы
Рак простаты
Чрезмерная экспрессия
Чрезмерная экспрессия
Чрезмерная экспрессия , может включаться в
процессы роста опухоли и метастазирования.
Повышенная экспрессия KLK 8
Чрезмерная экспрессия
Снижает регуляцию, может выступать в роли
супрессора опухоли.
Снижает регуляцию при многих многих агрессивных
раках простаты.
Подавляет регуляцию
Подавляет регуляцию
Подавляет регуляцию
Чрезмерная экспрессия при многих агрессивных
формах.