Хронические гепатиты у детей

1.

РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МЗ РФ
КАФЕДРА ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Хронические гепатиты
у детей
доктор медицинских наук,
профессор, заслуженный врач РФ
Эмма Никитична Симованьян

2.

500 млн. – 10% всего населения планеты – носители HCV
у 0.3-0.7% населения России обнаружены маркеры HCV-инфекции
2 млрд. человек имеют маркеры HBV-инфекции
400 млн. – хронические носители HBV (в России – более 5 млн.)
1 млн. смертей связано с HBV-инфекцией
Причины роста заболеваемости:
рост наркомании;
ранние беспорядочные половые связи;
заражение в ЛПУ;
вертикальная трансмиссия.

3.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ
(Лос-Анжелес, 1994)
1. Хронический вирусный гепатит В, С, D, G, F, TT
2. Хронический лекарственный, аутоиммунный гепатит
3. Хронический
вирусный
гепатит
(неуточненной) этиологии
неверифицированной
4. Первичный билиарный цирроз, болезнь В.-Коновалова,
первичный склерозирующий холангит, а-1-антитрипсиновая
недостаточность печени
Стадии морфологических изменений:
0 – без фиброза
1 – слабовыраженный перипортальный фиброз
2 – выраженный фиброз с портальными септами
3 – выраженный фиброз с портоцентральными септами
4 – цирроз печени, степень тяжести которого определяется
выраженностью портальной гипертензии и печеночной
недостаточности

4.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ
(Лос-Анжелес, 1994)
Фазы верифицированного ХГ:
репликации
интеграции
при неверифицированном ХГ –
обострение
ремиссия
Степень активности:
минимальная
слабо выраженная
умеренно выраженная
выраженная
Ведущие синдромы:
цитолитический
холестатический
с бактериальными осложнениями
с аутоиммунными проявлениями

5.

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ
по данным гепатологического отделения НЦЗД РАМН, 1998-2001 гг.
Диагноз
1998
1999
2000
2001
АИГ
5,9
5,9
8,3
7,5
ХГВ
40,3
36,3
30,8
25,3
ХГС
8,3
13,3
18,9
23,3
ХГD
3,7
5,2
4,1
4,1
ХГ смешанной этиологии (В+С)
5,3
5,9
3
1,4
ХГ смешанной этиологии (В+G)
2,3
2,3
1,8
0,7
Болезнь Вильсона
3,7
4,4
8,3
11
Гликогеновая болезнь
11,2
12,6
13,5
16,4
Криптогенный ХГ
13,4
7,4
8,3
7,5
Другие болезни печени
5,9
6,7
3
2,8
100
100
100
100
(синдром Аллажиля, жировой гепатоз,
фруктоземия, фиброхолангиокистоз,
α1-антитрипсиновая недостаточность)
Всего

6.

СРЕДНИЙ УДЕЛЬНЫЙ ВЕС РАЗЛИЧНЫХ НОЗОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ В
ЭТИОЛОГИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ
У ДЕТЕЙ
Диагноз
Уд. вес, % (М±σ)
АИГ
6,9 ± 1,2
ХГВ
33,2 ± 6,5
ХГС
15,9 ± 6,5
ХГD
4,3 ± 0,6
ХГ В+С
3,9 ± 2,1
ХГ В+G
1,8 ± 0,8
Болезнь Вильсона
6,9 ± 3,4
Гликогеновая болезнь
13,4 ± 2,2
Криптогенный ХГ
9,2 ± 2,9
Другие болезни печени
4,6 ± 2,0
по данным гепатологического отделения НЦЗД РАМН, 1998-2001 гг.

7.

СТРУКТУРА ВИРУСА ГЕПАТИТА В
Структура вируса гепатита В
Организация генома вируса гепатита В
HBsAg – поверхностный антиген
HBeAg – прекоровский антиген
HBcAg – сердцевинный антиген
ДНК
ДНК-полимераза

8.

СТРОЕНИЕ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
липидная
мембрана
вирусная
РНК
оболочечные
гликопротеины
Е1 и Е2
нуклеокапсид

9.

ГЕНОТИПЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
классификация P. Simmonds, 1995
I
HCV
1a
HCV
1b
III
HCV
3a
HCV
3b
II
HCV
1c
HCV
2a
IV
HCV
4
V
HCV
5
HCV
HCV
2b
2c
VI
HCV
6

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

Фаза инфекции
Анти-HCV IgM
Острая
есть или нет есть
Хроническая
есть или нет есть в высокой есть
концентрации
Выздоровление нет
Анти-core IgG
есть в низком
титре (70%)
или нет (30%)
Анти-NS3,4,5 IgG
есть хотя бы к
одному белку
нет или есть
(редко в очень
низком
содержании)

18.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ
РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
МЗ РФ
КАФЕДРА ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Хронический гепатит В
у детей
кандидат медицинских наук
Лариса Федоровна Бовтало

19.

Диагноз
1998
1999
2000
2001
АИГ
5,9
5,9
8,3
7,5
ХГВ
40,3
36,3
30,8
25,3
ХГС
8,3
13,3
18,9
23,3
ХГD
3,7
5,2
4,1
4,1
ХГ смешанной этиологии (В+С)
5,3
5,9
3
1,4
ХГ смешанной этиологии (В+G)
2,3
2,3
1,8
0,7
Болезнь Вильсона
3,7
4,4
8,3
11
Гликогеновая болезнь
11,2
12,6
13,5
16,4
Криптогенный ХГ
13,4
7,4
8,3
7,5
Другие болезни печени
5,9
6,7
3
2,8
100
100
100
100
(синдром Аллажиля, жировой гепатоз,
фруктоземия, фиброхолангиокистоз,
α1-антитрипсиновая недостаточность)
Всего

20.

21.

ОГВ
В
10%
13-30%
D
70-90%
70-80%
C
60-80%
ХГ
ЦП
20%
ЗАВИСИМОСТЬ ЧАСТОТЫ ИНФИЦИРОВАНИЯ ОТ ВОЗРАСТА
Возраст инфицирования
Интранатальный период
Период новорожденности
Частота развития ХГВ
90-98%
90%
На 1-м году жизни
70-80%
2-3 года
40-70%
4-6 лет
10-40%
Старше 7 лет
6-10%

22.

Высокий
Острый гепатит В
на поздних сроках беременности
во время родов
в течение 5 недель после родов
HBeAg-позитивный
хронический гепатит у беременной
Низкий
Острый гепатит В
на ранних сроках беременности
HBeAg-негативный
хронический гепатит у беременной

23.

10%
90%
Острый гепатит
новорожденные
90%
взрослые
Хронический
гепатит
10%

24.

Фаза инфекции
ДНК
HBV
HBe
Ag
анти
-HBe
HBs
Ag
анти анти- анти-HBs
HBc
HBc
IgM
IgG
АЛТ
Острый
гепатит В,
разгар
заболевания
+
+
–
+
–
+
–/+
повыш.
Острый
гепатит В,
выздоровление
–
–
+
–
+
–/+
+
норма

25.

Фаза инфекции
ДНК
HBV
HBe
Ag
анти
-HBe
HBs
Ag
анти анти- анти-HBs
HBc
HBc
IgM
IgG
АЛТ
Острый
гепатит В,
разгар
заболевания
+
+
–
+
–
+
–/+
повыш.
Хроническая
HBV-инфекция,
интегративная
фаза
–
–
+
+
–
–
+
норма
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
клеточные инфильтраты в пределах печеночной дольки;
слабовыраженный перипортальный фиброз.

26.

Фаза инфекции
ДНК
HBV
HBe
Ag
анти
-HBe
HBs
Ag
анти анти- анти-HBs
HBc
HBc
IgM
IgG
АЛТ
Острый
гепатит В,
разгар
заболевания
+
+
–
+
–
+
–/+
повыш.
Хроническая
HBV-инфекция,
репликативная
фаза
+
+
–
+
–
+
+
повыш.
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
клеточные инфильтраты, распространяющиеся за пределы
печеночной дольки;
нарушение целостности пограничной пластинки;
умеренный или выраженный фиброз с портоцентральными
септами

27.

Синдромы
Частота регистрации
ХГВ
интегративная
фаза
ХГВ
репликативная
фаза
Астеновегетативный
32%
50%
Диспепсический
30%
100%
Гепатомегалия
90%
100%
Спленомегалия
50%
90%
Желтуха
–
0,5%
Внепеченочные знаки
–
0,5%
Геморрагический с-м
–
1,5%
до двух норм
до 5 норм
30%
100%
Повышение активности АЛТ
Анемия

28.

29.

Нарушение метаболизма гормонов
транзиторные гормональные расстройства гипофизирногонадной системы (дисменорея, гинекомастия, хронический
гипогонадизм, олиго- и аспермия, угри, гирсутизм, стрии)
дисфункция щитовидной железы (гипер/гипотиреоидные
состояния)
хроническая инсулярная недостаточность
(субклиническая)
хроническая надпочечниковая недостаточность
(субклиническая)
диспитуитаризм
Сосудистые нарушения
капилляриты
телеангиэктазии
пальмарная эритема
Метаболические нарушения
хроническая печеночная энцефалопатия
нарушения свертывания крови
полинейропатии

30.

31.

32.

33.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ
РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
МЗ РФ
КАФЕДРА ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Хронические гепатиты
принципы терапии
у детей
доктор медицинских наук,
профессор, заслуженный врач РФ
Эмма Никитична Симованьян

34.

В настоящее время для противовирусного лечения ХГ применяют
ИНТЕРФЕРОН
– естественное вещество белковой природы,
вырабатываемое в организме в ответ на инфекционный агент
Механизм противовирусного действия ИФН:
блокада синтеза вирусной РНК и ДНК;
иммуномодулирующее действие;
антифибротическое действие.

35.

Основные задачи ИФН-терапии при ХГС
подавление активной репликации вируса-возбудителя;
нормализация активности трансаминаз;
уменьшение активности хронического воспалительного
процесса в ткани печени;
предупреждение прогрессирования процесса
и формирования цирроза печени.
Показания к ИФН-терапии при ХГС
обнаружение РНК HCV в сыворотке крови больных;
повышение активности АЛТ более,
чем в 1,5-2 раза выше нормы;
наличие некровоспалительных изменений в ткани печени
(при морфологическом исследовании).

36.

Противопоказания к ИФН-терапии у детей
абсолютные
психозы, эписиндром (в настоящее время или в анамнезе)
выраженная нейтро- и тромбоцитопения
(нейтрофилы < 1500 в мм3; тромбоциты < 100 тыс. в мм3)
аутоиммунные заболевания
(аутоиммунный гепатит, тиреоидит и др.)
декомпенсированный цирроз печени
заболевания почек и сердца в стадии декомпенсации
состояние после трансплантации органов (кроме печени)
относительные
возраст до 2 лет (Роферон-А)
декомпенсированный сахарный диабет

37.

Стандарт лечения ХГС – это назначение ИФН в дозе 3 млн. МЕ/м 2
поверхности тела в сутки через день, трижды в неделю в
течение 6 месяцев.
Две схемы ИФН-терапии:
монотерапия
комбинированная
Основные препараты α-ИФН, применяемые при ХГС
препараты рекомбинантного α-ИФН
Роферон-А (Интрон-А)
Реаферон
Виферон
ремантадин, амантадин
урсодезоксихолиевая кислота (урсосан)
или фосфоглив
нуклеозиды
рибавирин
рибитол
рибимедил

38.

Факторы, предсказывающие эффективность
ИФН-терапии при ХГС
не 1-й генотип HCV;
женский пол;
небольшая продолжительность HCV-инфекции (до 3 лет);
повышение уровня трансаминаз
(более, чем в 2-3 раза выше нормальных величин);
низкая исходная вирусная нагрузка
(менее 1,0 млн. копий РНК HCV в мл);
отсутствие иммуносупрессии;
отсутствие ожирения;
отсутствие повышения уровня железа в ткани печени.
Критерии эффективности ИФН-терапии при ХГС
исчезновение РНК HCV из сыворотки крови;
нормализация активности АЛТ;
улучшение морфологической картины в печени.

39.

40.

41.

Роферон-А, или Интрон-А, или Виферон + урсосан
Роферон-А, или Интрон-А, или Виферон + фосфоглив
Преимущества препарата Роферон-А
Роферон-А не содержит альбумин, что полностью исключает
его контаминацию вирусами или их частицами
шприц-ручка Роферон-Пен с многодозным картриджем позволяет:
точно и просто подбирать и модифицировать дозу
Роферона-А (от 0,5 до 9,0 млн. МЕ с шагом 0,5 млн. МЕ);
делать инъекцию практически в любых условиях;
Роферон-Пен может храниться при комнатной температуре
в течение 28 дней с момента первой инъекции;
маленький инъекционный объем и размер иглы значительно
снижают ощущения при инъекции.

42.

43.

44.

45.

Частота стабильной ремиссии:
при низкой вирусной нагрузке – у 55,5%
при умеренной вирусной нагрузке – у 40,9%
при высокой вирусной нагрузке – у 16,6%
при длительности заболевания < 3 лет – у 63,6%
при длительности заболевания > 5-10 лет – у 11,1% больных

46.

47.

Режим ИФН-монотерапии
5 млн. МЕ/м2 – 3 раза в неделю – 6 месяцев
Схемы комбинированной терапии ХГВ
Роферон-А, или Интрон-А, или Виферон + Ламивудин
(5 млн. МЕ/м2 поверхности тела)
(3 мг/кг/сут детям >2 лет)
Роферон-А, или Интрон-А, или Виферон + Урсосан
Роферон-А, или Интрон-А, или Виферон + Ремантадин
Роферон-А, или Интрон-А, или Виферон + Фосфоглив

48.

49.

Симптомы
Частота (%)
Симптомы
Частота (%)
Лихорадка
78
Беспокойство
7
Утомляемость
48
Боязнь уколов
7
Миалгия
39
Рвота
6
Анорексия
36
Головокружение
5
Потеря веса
32
Тромбоцитопения
5
Нейтропения
22
Эпи-припадки
3,6
Астения
21
Herpes labialis
3,3
Головная боль
19
Кожные высыпания
2,0
Выпадение волос
10
Депрессия
1,8
Боль в животе
10
Диарея
1,5
Тошнота
8
Нарушение вкуса
0,8

50.

51.

ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ГЕПАТИТЫ
При перинатальных гепатитах используется Виферон.
Суточная доза
– 3 млн. МЕ/м2 поверхности тела – 10 дней ежедневно 2 раза в сутки,
затем 3 раза в неделю;
– до 1 года: Виферон-1 по 2 свече утром и 1 свече вечером;
– с 3-5 мес. жизни: Виферон-1 по 2 свече 2 раза в сутки;
– с 5-9 мес. жизни: Виферон-2 по 1 свече 2 раза в сутки;
– с 9 мес. жизни: Виферон-3 по 1 свече утром и по 1 свече вечером.
Длительность курса
при перинатальных гепатитах В и С – 6-9 месяцев
Для лечения больных, не ответивших на монотерапию Вифероном:
Виферон в сочетании с Циклофероном (6-10 мг/кг) через 48 часов
2 месяца (№15)

52.

53.

54.

55.

Кристина, 11 лет: хронический гепатит В
Годы
Диагноз
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
ОГВ
ХГВ, реплика-тивная
фаза
ХГВ, интегративная фаза
АЛТ, мкмоль/л
0,4
1,6
0,9
0,2
0,3
0,4
0,3
HBsAg
++
++
+++
+++
+
++
++
HBeAg
–
+
++
++/–
–
–
–
анти-HBe
+
++
+++
+++
++
+++
+++
анти-HBcoreJgM
++
+++
++
++/+
–
–
–
анти-HBcoreJgE
+
+
+++
+++
+
+++
+++
++++
++++
–
–
–
–
Астено-вегетативный с-м
Диспепсический с-м
Гепатомегалия, см
ПЦР
УЗИ печени
Лечение
умерен.
гепатомегалия
эссенц.
1 мес.
рибокс.
1 мес.
магниты
№10
виферон
1 св. 3 р.
в нед. 6
мес.
урсосан
3 мес.
диффузные изменения в печени по типу
хронического гепатита
ИФН
5 млн. 3 р.
в нед. 1 год
лейкинферон 10 тыс.
2 р. в нед.
гепатопротекторы
(урсосан, гепатамин,
гепатофальк, хофитол, карсил,
тыквеол, гаперкомпозитум)

56.

Александр, 12 лет: хронический гепатит С
Годы
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
Астено-вегетативный с-м
Диспепсический с-м
Гепатомегалия, см
Спленомегалия
АЛТ, мкмоль/л
5,5
1,5
2,0
1,2
1,0
1,4
1,5
1,3
анти-HCVJgM
++
++
+++
±
+
+
–
+
анти-HCVJgG(cor)
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
анти-HCVNS3-5
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
++
+++
++ 1b
+++
ПЦР
УЗИ печени
диффузные
изменения в
печени по типу
хрон. гепатита
диффузные изменения в печени с признаками
портальной гипертензии
Лечение
эссенц
по 1 мес.
преднизолон,
азатиоприн
эссенц.
1 мес.
карсил
1 мес.
галстена
1 мес.
гепрал
2 мес.
легалон
2 мес.
урсосан
3 мес.
галстена
1 мес.
виферон-4
3 мес.
гептрал
2 мес.
урсосан
3 мес.
ЛИВ52
2 мес.
гепабене
1
мес.