Обмен нуклеотидов. Тема 14

1. Тканевой обмен нуклеотидов: процессы расщепления пуринових та пиримидиновых нуклеотидов. Нарушения пуринового обмена (подагра).

2.

Нуклеозиды — это гликозиламины, содержащие
азотистое основание, связанное с сахаром (чаще с
рибозой или дезоксирибозой).
Нуклеозид = Азотистое основание + Углевод
Нуклеоти́ ды — фосфорные эфиры нуклеозидов,
нуклеозидфосфаты.
Нуклеотид = Азотистое основание + Углевод + Фосфат

3.

Пурин
Пиримидин
OH
O
H
N
N
O
HO
H
Аденин
H
N
H
NH2
NH2
N
N
O
Цитозин
OH
CH3
N
O
N
N
H
Тимин
HO
N
O
N
N
N
N
OH
CH3
H
NH2
N
Урацил
N
N
N
N
HO
N
N
N
N
H
N
N
H2N
OH
N
N
H
N
N
H2N
Гуанин
N
N
H

4.

NH2
Цитозин (Ц)
NH2
N
N
N
O H
N
O
H
Лактимная форма
Лактамная форма
Азотистые основания способны существовать в
различных
таутомерных
формах,
однако
устойчивыми являются лактамные (оксо-) формы.
В такой форме они входят в состав нуклеиновых
кислот.
ДНК - аденин, гуанин, цитозин, тимин;
РНК - аденин, гуанин, цитозин, урацил.

5.

O
H3C
O
H
N
O
N
N
O
H
CH2
N
H
O
CH2
O
H2N
O
N
N
N
N
H
5-Гідроксиметилурацил
3
N -метилурацил Дигідроурацил
H3C
N
O
H
CH2 OH
N
H
1
N -Метилгуанін
H
(CH3)2N
N
N
N
N
H
2 2
N ,N -Диметилгуанін
Минорные основания

6.

HO CH2
H
H
OH
OH
O
HO CH2
H
H
H
OH
D-Рибофураноза
( D-Рибоза)
OH
O
H
H
OH
H
H
D-2'-Дезоксирибофураноза
( D-Дезоксирибоза)

7.

NH2
NH2
N
HO CH2
N
O
H
N
O
N
N
N
H
H
OH
H
OH
-N-Гликозидная
связь
H
Цитидин
O
HN
HO CH2
H
H
OH
O
H
H2C OH
H
H
OH
OH
Аденозин
NH2
NH
O
O
N
N
N
N
H
H
OH
Псевдоуридин ( )
H
O
OH
H2C OH
H
H
H
OH
Арабинозид аденину

8.

NH2
N
O
N
N
N
O
H
N
H
NH
N
OH
H2C O
P OH
H
O
O
H
H
OH
OH
Аденозин-5'-монофосфат
(Аденілова кислота, АМФ)
N
HO
H
O
H
OH
H2C O
P OH
H
O
O
OH
N
H
NH2
H
OH
OH
Гуанозин-5'-монофосфат
(Гуанілова кислота, ГМФ)
NH2
O
N
HN
P O
H2C O
H
H
OH
OH
Цитидин-5'-монофосфат
(Цитидилова кислота, ЦМФ)
OH
O
HO
N
H
O
H
P O
H2C O
H
H
OH
OH
Уридин-5'-монофосфат
(Уридилова кислота, УМФ)

9.

Функции мононуклеотидов
Структурная. Из мононуклеотидов построены
нуклеиновые кислоты, некоторые коферменты и
простетические группы ферментов.
Энергетическая. Мононуклеотиды удерживают
макроэргические связи - являются аккумуляторами
энергии.
АТФ - это универсальный аккумулятор энергии,
энергия УТФ используется для синтеза гликогена,
ЦТФ - для синтеза липидов, ГТФ - для движения
рибосом в ходе трансляции (биосинтез белка) и
передачи гормонального сигнала (G-белок).

10.

Синтез АТФ из АДФ происходит двумя способами:
окислительное и субстратное фосфорилирование,
Синтез любых других нуклеотидтрифосфатов (НТФ) из
дифосфатных форм с помощью АТФ путем переноса
фосфата:
нуклеотид
монофосфокиназа
НМФ + АТФ → НДФ + АДФ
нуклеотид
дифосфокиназа
НДФ + АТФ → НТФ + АДФ

11.

Регуляторная.
Мононуклеотиды - аллостерические эффекторы
многих ключевых ферментов, цАМФ и цГМФ
являются посредниками в передаче гормонального
сигнала при действии многих гормонов на клетку
(аденилатциклазная система), они активируют
NH2
протеинкиназы.
N
O CH2
O P
H
N
N
O
H
H
O
O
OH
цикло-Aденозин монофосфат
(цАМФ)
H
N

12.

2. Обмен нуклеиновых кислот
• Нуклеиновые кислоты в организме постоянно
обновляются. В норме синтез и распад
находятся
в
состоянии
динамического
равновесия.
• Катаболизм нуклеиновых кислот начинается с
гидролиза 3,5-фосфодиэфирной связи под
действием ферментов нуклеаз.
• ДНКазы - расщепляют ДНК.
• РНКазы - расщепляют РНК.
• Нуклеазы очень многообразны.

13.

• Пищеварительные
нуклеазы
и
нуклеазы
лизосомальные
отличаются
низкой
специфичностью, у них упрощенное строение
активного центра.
• Высокоспецифичные
ДНКазы
называются
рестриктазами. Они способны "узнавать" целую
последовательность нуклеотидов из 4-10 пар и
расщеплять одну-единственную связь в строго
определенном месте.
• Рестриктазы широко применяются в генной
инженерии.

14.

• Нуклеотидазы и неспецифические фосфатазы
гидролитически отщепляют фосфатный остаток
нуклеотидов и превращают их в нуклеозиды,
которые либо всасываются клетками тонкого
кишечника,
либо
расщепляются
нуклеозидфосфорилазами
кишечника
с
образованием рибозо- или дезоксирибозо-1фосфата, пуриновых и пиримидиновых оснований.

15.

Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов.
NH2
N
HO CH2
H
N
O
H
OH
Цитидин
H
H
OH
O
O
H3C
NH
O
деаминаза
HO CH2
H
O
H
H2O
OH
Уридин
NH3
Фн
+
НАДФ
HO CH2
H
OH
N
H
Урацил
O
H
H
OH
H
OH
Тимидин
Фн
O
HN
O
N
H
Тимин
дигидропиримидиндегидрогеназа
+
N
O
H
H
O
HN
НАДФH + H
O
нуклеозид фосфорилаза
Рибозо-1-фосфат
O
N
NH
Рибозо-1-фосфат
CH3
+
НАДФH + H
+
НАДФ

16.

O
O
HN
O
O
N
HOH
дигидропиримидин
циклогидролаза
HOH
-
OOC
OOC
CH3
H2N
H2N
N
O
N
H
Дигидротимин
H
Дигидроурацил
-
CH3
HN
O
N
H
H
N-Карбамоил- -изобутират
N-Карбамоил- -аланин
HOH
НOH
уреидопропионаза
CH3
NH3 + CO2
NH3 + CO2
-
OOC CH2
-
CH2
NH3
-аланин
+
OOC CH2
CH2
+
NH3
-Аминоизобутират

17.

• β-Аланин обычно разрушается до CO2, H2O и NH3, но
иногда может использоваться для синтеза пептидов
карнозина и ансерина в мышечной ткани. У
микроорганизмов β-аланин используется и для синтеза
HS-КоА. Конечным продуктов распада пиримидиновых
азотистых оснований можно считать и мочевину, которая
образуется из аммиака.
• Тимин распадается подобно урацилу, но сохраняется
CH3-группа, и вместо β-аланина образуется βаминоизобутират (α-метил-β-аланин). Поскольку тимин
встречается только в ДНК, то по уровню βаминоизобутирата в моче судят об интенсивности
распада ДНК. β-Аминоизобутират превращается в
метилмалоновый полуальдегид, затем в пропионат,
который в свою очередь преобразуется в сукцинат .
• β-Аминоизобутират выводится из организма и
определение
его
количества
в
моче
может
использоваться для оценки катаболизма ДНК.

18.

Катаболизм пуриновых азотистых оснований
Нуклеиновые кислоты
Синтез de novo
Нуклеиновые кислоты
Аденозин монофосфат
нуклеозидаза
Инозин монофосфат
Гуанозин монофосфат
NH2
N
HO CH2
H
H
N
N
O
N
H
OH
H
Аденозин
H
OH
O
NH
N
N
NH2
H
H
OH
Гуанозин
аденозиндеаминаза
H2O
O
NH3
N
HO CH2
H
N
HO CH2
H
OH
O
H
O
OH
Инозин
NH
N
H
H
OH
N
Фн
Рибозо-1-фосфат

19.

N
Фн нуклеозид
фосфорилаза
Рибозо-1-фосфат
O
ксантин
NH оксидаза N
O
NH
N N
N N
H
O+O
2
2H2O2
H
H H
Гипоксантин
Ксантин
ксантин
оксидаза
H
O
O
N
N
NH
N N O
H H
лактамная форма
O
O
ксантин
оксидаза N
NH3 H2O
NH
N
H
N
NH2
Гуанозин
H2O+O2
H2O2
OH
N
- 3 H+
ON
N
ON N OH
N N O+ 3 H+
H
H
Урат-анион
лактимная форма
pH 5.4
Мочевая кислота
HO

20.

Механизм действия Аллопуринола.
H2O + O2
ксантин
оксидаза
O
H2O2
N
H
N
N
O
N
H
Аллопуринол
HN
O
OH
NH
N
N
H
H
O
N
HO
N
N
N
OH
H
(Zyloprim и дженерики) является препаратом, который используется
в основном для лечения гиперурикемии (избыток мочевой кислоты
в плазме крови) и ее осложнений, в том числе хронической подагры.

21.

• Мочевая кислота является одним из нормальных
компонентов мочи. За сутки в организме образуется около
1 г мочевой кислоты. Мочевая кислота выводится из
организма с мочой - это обычный ее компонент, но в
почках организма человека происходит ее интенсивная
реабсорбция. Концентрация мочевой кислоты в крови
поддерживается на постоянном уровне 0,12-0,30 ммоль/л.
• В организме мочевая кислота существует, как правило, в
лактимной форме.

22.

Функции мочевой кислоты
• 1. Является мощным стимулятором центральной нервной
системы, ингибируя фосфодиэстеразу, которая служит
посредником
действия
гормонов
адреналина
и
норадреналина. Мочевая кислота пролонгирует (продлевает)
действие этих гормонов на ЦНС.
• 2. Обладает антиоксидантными свойствами - способна
взаимодействовать со свободными радикалами.
• Уровень мочевой кислоты в организме контролируется на
генетическом уровне. Для людей с высоким уровнем мочевой
кислоты характерен повышенный жизненный тонус.

23.

Однако повышенное содержание мочевой кислоты в крови (гиперурикемия)
небезопасно. Сама мочевая кислота и, особенно, ее соли ураты (натриевые
соли мочевой кислоты) плохо растворимы в воде. Даже при незначительном
повышении концентрации они начинают начинают выпадать в осадок и
кристаллизоваться, образуя камни. Кристаллы воспринимаются организмом
как чужеродный объект. В суставах они фагоцитируются макрофагами, сами
клетки при этом разрушаются, из них освобождаются гидролитические
ферменты. Это приводит к воспалительной реакции, сопровождающейся
сильнейшими болями в суставах. Такое заболевание называется подагра.
Другое заболевание, при котором кристаллы уратов откладываются в
почечной лоханке или в мочевом пузыре, известно как мочекаменная
болезнь.
Для лечения подагры и мочекаменной болезни применяются:
1. ингибиторы фермента ксантиноксидазы. Например, аллопуринол вещество пуриновой природы, является конкурентным ингибитором
фермента. Действие этого препарата приводит к повышению концентрации
гипоксантина. Гипоксантин и его соли лучше растворимы в воде, и легче
выводятся из организма.
2. диетическое питание, исключающее продукты, богатые нуклеиновыми
кислотами, пуринами и их аналогами: икра рыб, печень, мясо, кофе и чай.
3. соли лития, поскольку они лучше растворимы в воде, чем ураты натрия.