Антимикробная химиотерапия

1.

Основы антимикробной
химиотерапии
С.Б.Ляпустин

2. Антиинфекционные средства

Антисептики
Дезинфектанты
Антимикробные препараты
- антибактериальные
- противогрибковые
- противовирусные
- антипаразитарные
- ……………………………?

3. Антибактериальные препараты и смертность от инфекционных болезней в развитых странах (P.Periti , 1997)

Эр
Ван
Амп
Гент
Амк Цфт
Феп
Цип
Ими Ази
Мокс
Лин

4. Динамика внедрения новых антибактериальных препаратов в медицинскую практику – регистрация FDA

5. Классификации антимикробных средств

Природные,
полусинтетические,
синтетические
«Широкого» и «узкого»
спектра
«антистафилококковые»,
«антианаэробные»,
«антисинегнойные»…
По типу антибактериального
действия
По мишени действия
По фармакодинамике
По химической структуре
Бета-лактамы
–
–
–
–
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Монобактамы
Аминогликозиды
Фторхинолоны
Макролиды
Гликопептиды
Оксазолидиноны
Тетрациклины
Сульфаниламиды
…

6. Мишени действия антибиотиков

Клеточная структура
Клеточная стенка
Антимикробный препарат
β-лактамы, Гликопептиды,
Фосфомицин
Рибосома
Хлорамфеникол, Макролиды,
Фузидиевая кислота,
Тетрациклины, Аминогликозиды
Нуклеиновые кислоты
Хинолоны, Рифампицин,
Нитроимидазолы, Нитрофураны
Клеточная мембрана
Полимиксины
Синтез фолатов
Сульфаниламиды

7.

Времязависимая и концентрационнозависимая
антибактериальная активность
Т > МПК
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Монобактамы
Макролиды
Клиндамицин
Линезолид
Флюцитозин
ПФК/МПК
Аминогликозиды
Фторхинолоны
Метронидазол
Азитромицин
Тетрациклины
Амфотерицин В
Флуконазол

8.

При назначении антибиотикотерапии врачу необходимо обратить
внимание на следующие моменты и ответить на вопросы:
Есть ли клинические показания для назначения антибиотиков?
Взят ли материал для бактериологического посева?
Какой наиболее вероятный возбудитель заболевания?
Есть ли необходимость комбинирования антибактериальных препаратов?
Какие особенности пациента необходимо учитывать?
Какой наилучший путь введения?
Какая доза и кратность введения?
Предполагаемая длительность лечения?
Следует ли проводить мониторинг?
Какие предполагаются методы контроля за эффективностью и безопасностью
терапии?
Какой из доступных антибиотиков является наилучшим для данного пациента?

9. Контроль безопасности – потенциальная токсичность

Нейро – аминогликозиды, ванкомицин
Ото- и вестибуло – аминогликозиды, ванкомицин
Кардио (удл.QT) – фторхинолоны, макролиды
Гепато – рифампицин, изониазид, пиразинамид +
амокси/клав (холестаз)
• Нефро – аминогликозиды, ванкомицин
• Гемато – левомицетин, линезолид, ко-тримоксазол
• Энтеро - линкозамиды
Безопасность при беременности (FDA): A,B,C,D,X
B – пенициллины и цефалоспорины
D – а/гликозиды и тетрациклины

10. Только антибиотики?

Пациенты с перитонитом
Летальность
Адекватная хирургия + адекватная а/б
терапия
6%
Адекватная хирургия + неадекватная а/б
терапия
71%
Неадекватная хирургия + адекватная а/б
терапия
90%
Неадекватная хирургия + неадекватная
а/б терапия
100%
Carlet J.1986

11. Антибактериальная терапия:

Эмпирическая
Этионаправленная
Комбинированная
Ступенчатая
Деэскалационная
Оригинальным препаратом или
дженериком

12. Пенициллины

• Бензилпенициллин
– Стрептококковые инфекции (тонзиллофарингит, скарлатина,
рожа ± инфекционный эндокардит, ИКиМТ)
– Менингококковые инфекции
– Клостридиальные инфекции (газовая гангрена)
– Сифилис
– Лептоспироз
– ИКБ
– Актиномикоз

13.

Пенициллины
• Оксациллин
Стафилококковые инфекции (ИКиМТ, инфекции костей и суставов,
инфекционный эндокардит (MSSA)
• Ампициллин/амоксициллин
Внебольничные легкие и неосложненные инфекции верхних и
нижних дыхательных путей, ИМП
+ энтерококковые инфекции (E.faecalis - ампициллин), + инфекции,
вызванные L.monocitogenes (ампициллин) + эрадикация H.pylori
(амоксициллин)
• Амоксициллин / клавуланат
• Амоксициллин / сульбактам
• Ампициллин / сульбактам
Внебольничные инфекции различной локализации + ИКиМТ,
интраабдоминальные инфекции, периоперационная профилактика
в хирургии
• Пиперациллин / тазобактам
Нозокомиальные инфекции различной локализации

14.

Цефалоспорины
I поколение
– цефазолин
Грам (+)
II поколение
– цефуроксим
III поколение
– цефотаксим, цефтриаксон
– цефтазидим, цефоперазон
– цефоперазон/сульбактам
Грам (-) > Грам (+)
IV поколение
– цефепим
V поколение
- цефтобипрол, цефтаролин

15.

Показания для применения
цефалоспоринов I - II поколения
Периоперационная профилактика в хирургии
Цефазолин - Staphylococci (MSSA)
Доказанные или предполагаемые стафилококковые
инфекции при невысоком риске MRSA
(эндокардит, мастит, инфекции кожи и мягких тканей,
костей и суставов)
Цефуроксим +Haemophilus influenzae
• Нетяжелые внебольничные инфекции кожи и
мягких тканей, дыхательных и мочевыводящих путей
Не назначать при госпитальных инфекциях !

16.

Цефалоспорины III поколения
Цефотаксим
Цефтриаксон
Цефтазидим
Цефоперазон
Цефиксим
Цефдиторен
Цефтибутен
Высокая активность против
P.aeruginosa и Грам(-)
Высокая активность против
пневмококков и Грам(-)
Тяжелые внебольничные инфекции
различной локализации
+ Сальмонеллезы, ИКБ
Не применять при
госпитальных инфекциях!
Тяжелые госпитальные инфекции
различной локализации при
подтвержденной или вероятной
этиологической роли P.aeruginosa
Фебрильная нейтропения
Рост резистентности госпитальных
штаммов Грам(-) бактерий (БЛРС)

17.

Цефоперазон / сульбактам
• Расширение клинической активности цефоперазона на
штаммы Грам(-) бактерий, продуцирующих БЛРС и
устойчивых к незащищенным цефалоспоринам III
• Возможность применения при госпитальных
инфекциях, вызванных P. aeruginosa, Acinetobacter
• Проявление клинической активности против анаэробов
• – возможность применения в режиме монотерапии при
смешанных инфекциях (интраабдоминальные,
гинекологические, раневые инфекции)

18.

Цефалоспорины IV поколения
Цефепим
• В отношении Гр (+) сходен с цефалоспоринами I – II
• В отношении Гр (-) сходен с цефалоспоринами III
• Сохраняет эффективность против некоторых
резистентных к ЦСIII энтеробактерий
• Активен против P.aeruginosa (= цефтазидиму)

19. Цефалоспорины V поколения

• Цефтобипрол(???), Цефтаролин
- инфекции вызванные грам(+) включая
MRSA и PRSP и внебольничные грам(-)
инфекции

20. Цефтаролин

• Бактерицидный механизм действия в сочетании с
расширенным спектром Грам+ и Грам- активности
дает дополнительное преимущество в лечении
пациентов с оИКМТ в т.ч. с MRSA
• Не выявлены клинически значимые лекарственные
взаимодействия
• Убедительные клинические данные 2 крупных
международных клинических исследований
• Хорошая переносимость, свойственная классу
цефалоспоринов
• Наибольшая активность против пневмококков
Но! Не активен в отношении БЛРС-продуцентов!!!

21.

Пробелы в спектре активности
цефалоспоринов
• Энтерококки
• MRSA (кроме 5 поколения)
• Хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы
• Листерии
• инфекции, вызванные продуцентами БЛРС

22.

Карбапенемы:
• Наиболее широкий спектр среди всех
бета-лактамных антибиотиков
(кроме MRSA, E.faecium, S.maltophilia,
внутриклеточных микроорганизмов)
• Сохраняют активность в отношении микробов,
резистентных к пенициллинам,
цефалоспоринам III-IV, фторхинолонам
• нет существенного увеличения устойчивости
Грам(-) бактерий (кроме P.aeruginosa)

23. Карбапенемы:

Имипенем/циластатин >грам(+)
Меропенем > грам (-)
Дорипенем =,> Меропенем
Эртапенем – всё кроме Acinetobacter и
P.aeruginosa

24. Карбапенемы

• Имипенем
• Меропенем
более активен против
энтерококков и
стафилококков
более активен в отношении
P. aeruginosa и
Burkholderia cepacia
• Клинического
значения не имеет
• Клинически значимое
преимущество
Особые показания:
– Менингит
– P. aeruginosa
Режим дозирования:
0,5-1 г в 3-4 введения
Режим дозирования:
1 г в 3-4 введения
Дорипенем – увеличение дозы до 1 г 3 р/сут = наибольшая а/синегнойная
активность!

25. Карбапенемы: эртапенем

• Не антипсевдомонадный карбапенем
– P. aeruginosa и Acinetobacter природно устойчивы
• Активность против Грам(+), Enterobacteriaceae
и анаэробов сходна с имипенемом
• Позиционирование:
– Тяжелые внебольничные и ранние
послеоперационные нозокомиальные инфекции
вызванные Enterobacteriaceae - продуцентами БЛРС
Режим дозирования: 1 г 1 раз в сутки

26.

Смертность больных бактериемией, вызванной
БЛРС продуцирующими штаммами
Enterobacteriaceae
Авторы (годы)
Систематический обзор и мета-анализ
Schwaber
Tumbarello
Marra
Endimiani
Zaoutis
Blomberg
Panhotra
Kang
Kim BN
Du
Kim YK
Borer
Ho
Menashe
Pena
Ariffin
(2006) –
(2006) –
(2005) –
(2005) –
(2005) –
(2005) –
(2004) –
(2004) –
(2002) –
(2002) –
(2002) –
(2002) –
(2002) –
(2001) –
(2001) –
(2000) –
1.85
Pooled —
0.55
1.00
2.00
Риск летальности
(95% конфиденциальный интервал)
Schwaber MJ, Carmeli Y. J Antimicrob Chemother 2007;60:913-920
6.59

27.

Стратификация риска инфекции, вызванной БЛРСпродуцентами
1 ТИП
2 ТИП
3 ТИП
1) Не было обращений
за
медицинской
помощью в течении
последнего года
2)
Не
было
предшествующей АБТ в
течении последних 90
дней
3) Молодые пациенты
без
сопутствующей
патологии
1) Обращение за медицинской
помощью
(в
том
числе
предыдущие госпитализации
в течении года, стационар на
дому и дневной стационар,
диализ),
без
инвазивных
процедур
2) Предшествующая АБТ (в
последние 90 дней)
3) Пациент старше 65 лет,
множественная
сопутствующая патология, в
том
числе
почечная
недостаточность
1)
Длительная
госпитализация
и/или
инфекция,
последующая за
инвазивными
процедурами
2)
Предшествующая
АБТ (в последние
90 дней)
3)
Пациент
с
сопутствующей
патологией, такой
как ХОБЛ, СПИД,
нейтропения или
другие
иммунодефициты.
Adapted from Carmeli Y. Predictive factors for multidrug-resistant organisms. In: Role of Ertapenem in the Era of Antimicrobial
Resistance [newsletter]. Available at: http://www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364-NL.pdf. Accessed 7
April 2008; Dimopoulos G, Falagas ME. Eur Infect Dis. 2007;49–51; Ben-Ami R, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(7):925–934; Pop-Vicas
AE, D’Agata EMC. Clin Infect Dis. 2005;40(12):1792–1798; Shah PM. Clin Microbiol Infect. 2008;14(suppl 1):175–180.

28.

Современное значение карбапенемов
• Эмпирическая терапия в ОРИТ
–
–
–
–
–
–
Тяжелый сепсис
Нозокомиальные инфекции, НПивл (APACHE >15 баллов)
Перитонит, панкреонекроз
Посттравматический и послеоперационный менингит (меропенем)
Нейтропеническая лихорадка
Осложненные инфекции МВП
• Этиотропная терапия
– Гр (-) бактерии, продуценты БЛРС (Klebsiella spp., Enterobacter)
– Acinetobacter spp.
– P. aeruginosa, устойчивые к ЦС III—IV
• Устойчивы к карбапенемам
–
–
–
–
–
MRSA
Enterococcus faecium
Stenotrophomonas maltophilia
Гр(-) бактерии, продуцирующие металло-беталактамазы
P. Aeruginosa – 40%

29. Монобактамы

• Азтреонам – грамотрицательные
аэробные инфекции + активность в
отношении P. aeruginosa и некоторых
видов карбапенемаз

30. Аллергия на пенициллин

• Только у 15% подтверждается результатами
кожных проб
• При использовании цефалоспоринов риск
перекрестной аллергии 2-4,4%
• При аллергии на цефалоспорины риск
перекрестной реакции на карбапенемы 11%
• Монобактамы (азтреонам) безопасен, но есть
риск при наличии реакции на цефтазидим

31.

Аминогликозиды
I поколение – стрептомицин, неомицин,
канамицин
II - гентамицин, тобрамицин, нетилмицин
III - амикацин
Природная активность
Высокая: Грам(-) бактерии
Умеренная: стафилококки
Слабая: энтерококки
Природно устойчивы:
Стрептококки, пневмококки, анаэробы
Активность in vitro при отсутствии клинической
эффективности: haemophilus spp., legionella spp.,
shigella spp., salmonella spp.

32.

Аминогликозиды
Резистентность Грам(-) бактерий к аминогликозидам:
гентамицин > нетилмицин > амикацин
Гентамицин
Стафилококковые инфекции (в комбинации с
оксациллином или ванкомицином)
Энтерококковые инфекции (в комбинации с
ампициллином или ванкомицином)
Амикацин
Инфекции, вызванные P. aeruginosa ( в комбинации с
антисинегнойными бета-лактамами)
Нетилмицин
(при ХПН, слуховых и вестибулярных расстройствах)

33. Побочные эффекты аминогликозидов

Гентамицин = Амикацин > Нетилмицин
Нейротоксичность
Нейромышечная блокада - усиливается при одновременном применении с
анестетиками и миорелаксантами, большим количеством цитратной крови
Усиливают проявления паркинсонизма, миастении
При интравентрикулярном введении – вентрикулит
Нефротоксичность (12 - 15%)
Ранние проявления: Глюкозурия
Поздние проявления: Повышение мочевины и креатинина
Ото- и вестибулотоксичность (3 - 15%)
Гентамицин - преобладание вестибулярных расстройств
Канамицин, Амикацин - слуховые расстройства
Предрасполагающие факторы
– Концентрации выше терапевтических, длительное применение,
повторные курсы
– Наличие ХПН, дегидратация, гиповолемия, возраст
– Комбинация с амфотерицином В, ванкомицином, цефалоспоринами,
фуросемидом, НПВС

34. Требования к режиму дозирования аминогликозидов

• стремление к достижению максимальных
концентраций в пределах терапевтического
диапазона при достаточно длительных интервалах
между введениями
• Оптимальным является болюсное введение всей
суточной дозы однократно внутривенно в виде
короткой инфузии:
• Амикацин
10 - 15 мг/кг/сут
• Гентамицин
3 - 5 мг/кг/сут
• Нетилмицин
4 - 6 мг/кг/сут
однократное введение всей суточной дозы АГ
не менее эффективно и более безопасно,
чем многократное введение!

35. Фторхинолоны

Ранние Преим. Гр(-)
Ципрофлоксацин
+ синегнойная палочка
+ стафилококк
Офлоксацин
+стафилококк
Пефлоксацин
(менингит, ИЖВП, ХПН)
Кишечные инфекции + ИМП +
госпитальные инфекции
Новые Гр (-), Гр (+)
Левофлоксацин
+ стрептококк
Моксифлоксацин
+ стрептококк, анаэробы
Тяжелые внебольничные
инфекции различной
локализации
• Стафилококк (в т.ч. MRSA)
Левофлоксацин = Моксифлоксацин = Ципрофлоксацин = Офлоксацин
• Enterobacteriaceae (перекрестная резистентность)
Ципрофлоксацин > Левофлоксацин > Моксифлоксацин > Офлоксацин
• P. аeruginosa Ципрофлоксацин >> Левофлоксацин > Офлоксацин

36. Фторхинолоны

Препарат
Режим дозирования
Суточная доза
(мг/сут)
Ципрофлоксацин
400 - 600 мг 2 раза в сутки
800 - 1200
Офлоксацин
400 мг 2 раза в сутки
800
Пефлоксацин
400 мг 2 раза в сутки
800
Левофлоксацин
500(750) - 1000 мг 1 - 2 раза в сутки
1000
Моксифлоксацин
400 мг 1 раз в сутки
400

37. Гликопептиды

Ванкомицин
Спектр активности:
• резистентные Гр (+) MRSA, ARE
• анаэробы (+ Clostridium difficile)
Недостатки:
– Медленное бактериостатическое/бактерицидное действие
– Низкие концентрации в тканях, ликворе
• Субклиническая эффективность (ИЭ)
• Рецидивы инфекции
– Переносимость и токсичность
– Резистентные энтерококки
– Стафилококки со сниженной чувствительностью
• Документированный неуспех терапии
Режим дозирования: 30-40 мг/кг/сут, не более 2 г/сут через 12 часов,
продолжительность введения не менее 1 часа.

38. Побочные эффекты ванкомицина

Гипотония
Анафилаксия
Псевдомембранозный колит
Кожные реакции
Лекарственная лихорадка
Флебиты
Нефротоксичность
Ототоксичность
Red-neck / red-man syndrome (синдром красной шеи )
Обусловлен выбросом гистамина при быстром введении ванкомицина.
Не является показанием для отмены препарата.
Профилактика:
– Антигистаминные препараты перед введением
– Медленное, дробное введение
– Использование очищенных препаратов
– Коррекция гиповолемии, сердечной недостаточности
– Избегать комбинаций с нефро- или ототоксичными препаратами
– Желательно мониторирование концентрации в крови

39. Оксазолидиноны

Линезолид
Спектр активности:
–
резистентные Гр (+) в том числе и к Ванкомицину
(MRSA, VISA, VRE)
– анаэробы (кроме Clostridium difficile)
Отличия:
– Отсутствует перекрестная резистентность с
антибиотиками других групп
– Обладает лучшей фармакокинетикой и
переносимостью
• Биодоступность - 100%
• Эффективно проникает в ткани
Режим дозирования: 600 мг (в/в или внутрь) через 12 ч

40. Липопептиды: Даптомицин

• Быстрая бактерицидная активность
• Доказанная в научных исследованиях эффективность против
SAB / IE (публикация в NEJM)
• Равная эффективность при MRSA и MSSA
• Хороший профиль безопасности и переносимости,
установленный в клинических исследованиях с
длительностью применения более 42 дней
• Быстро проникает в растущую культуру и стафилококковый
биофильм
• Быстро уменьшает число бактерий без лизиса клеток, что
снижает риск SIRS (Systemic Inflammatory Response
Syndrom)
Silverman et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2538–2544
Fowler et al. NEJM 2006;355:653–665
Streit et al. J Antimicrob Chemother 2004;53:669–674
Caron et al. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2611–2616
Thorne, Alder. Clin Microbiol Newsletter 2002;24:33–40

41.

Макролиды
• Streptococcus
– Активность высокая
– Устойчивость умеренная, но выше чем у пенициллина
– Различия между препаратами минимальны и клинически не
значимы
• Chlamydia, Mycoplasma
– Активность высокая
– Различия между препаратами минимальны и клинически не
значимы
• Резистентность не документирована
Staphylococcus MS при непереносимости бета-лактамов
• Haemophilus influenzae
– Активность низкая, вероятность достижения эффекта
незначительна

42. Современные макролиды

Азитромицин, кларитромицин, джозамицин, спирамицин и др.
Спектр эритро
Резистентность эритро
Стабильность > эритро
Биодоступность > эритро
Комплаентность > эритро
Безопасность > эритро
•Побочные (негативные) эффекты макролидов
Эритро > Кларо > Джоза > Азитро = Спира = Мидеко = Рокситро
Стимуляция моторики ЖКТ (эритромицин > азитромицин > спирамицин)
Удлиннение QT
Гепатит, холестаз (эритромицин)
Тромбофлебит при в/в введении
Лекарственные взаимодействия
• Побочные (позитивные) эффекты
• воздействие на биопленки (блокада“Quorum sensing”)
• противовоспалительное
• муколитическое

43. Клиническое применение макролидов

Основные показания
• Тяжелая внебольничная пневмония в комбинации с бета-лактамами
(Ц II - III, АКК)
– Эритромицин или
– Кларитромицин или
– Азитромицин или
– Спирамицин или
– Джозамицин
Урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз
Легионеллез
Эрадикация H.pylori (Клар)
Токсоплазмоз (Спир, Клар, Рокс, Азитро)
Периодонтит (Спирамицин)
Профилактика эндокардита (при непереносимости пенициллинов)
Дифтерия, коклюш

44.

Линкозамиды
Клиндамицин превосходит Линкомицин по уровню
антибактериальной активности и биодоступности
Спектр активности:
– Грам(+) (кроме MRSA и энтерококков),
– анаэробы (устойчивость Bacteroides spp. 15-30%)
• Показания:
–
–
–
–
Нетяжелые стафилококковые и стрептококковые инфекции
Некротизирующие инфекции мягких тканей
Инфекции костей и суставов
В сочетании с бета-лактамами при абдоминальных инфекциях
и легочных нагноениях (эмпиема, абсцесс)

45.

Тетрациклины
Доксициклин превосходит Тетрациклин по
биодоступности, длительности действия и
переносимости
• Современное применение ограничено ростом
устойчивости микроорганизмов
• Препараты выбора при хламидийных и микоплазменных
инфекциях
• В сочетании с бета-лактамами при эмпирической
терапии воспалительных заболеваний органов малого
таза
• ИКБ

46. Тигециклин

• Широкий спектр (грам+, грам-, анаэробы,
внутриклеточные)
• Активность в отношении «проблемной»
флоры: БЛРС+, MRSA и др.
• Хорошая пенетрация в ткани
• Возможность использования при ОПН и у
пожилых
Но! Не активен в отношении Ps.aeruginosa;
только с 18 лет; умеренная
гепатотоксичность; противоречивые
данные по Acinetobacter spp.

47.

Имидазолы (метронидазол и др.)
Спектр активности
• Анаэробы
• Helicobacter pylori
• Простейшие
Показания
Анаэробная инфекция предполагаемая или подтвержденная:
Периоперационная профилактика в абдоминальной хирургии
Интраабдоминальные и инфекции органов малого таза
Инфекции НДП (аспирац. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого)
Инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга)
Инфекции полости рта
Псевдомембранозный колит
Антианаэробной активностью обладают
Ингибиторзащищенные пенициллины (Т/К, А/К)
Карбапенемы
Ванкомицин
Линезолид
Линкозамины
Моксифлоксацин

48. Полимиксины

• Полимиксин В – инфекции вызванные
грамотрицательными аэробами
включая P. aeruginosa и Acinetobacter
• Proteus, Serratia и Burkholderia –
природная устойчивость
• Нейротоксичность и
нефротоксичность

49.

ПРЕПАРАТЫ РАЗНЫХ ГРУПП
Сульфаниламиды – Ко-тримоксазол (Бисептол)
Нитрофураны – Фурагин, Фуразолидон,
Фурамаг
Хлорамфеникол (Левомицетин)
Фосфомицин
Рифампицин
Мупироцин (Бактробан)

50. «Старые» антибиотики

•Ампиокс
•Неомицин, канамицин
•Олеандомицин (олететрин)
Полимиксины (колистин, полимиксин В)
Фосфомицин
Ко-тримоксазол
Фузидиевая кислота

51. Новые антибиотики

10 X ‘20: ID EXPERTS CALL FOR 10 NEW
ANTIBIOTICS BY 2020
Infectious Diseases Society of America Urges
Development of New Antibiotics
to Address Global Drug Resistance Crisis
ARLINGTON, Va. — The Infectious Diseases Society
of America (IDSA) has asked for a commitment from
the Obama administration and the European Union to
further the Society’s mission to achieve the
development of 10 new antibiotics within the next 10
years, known as the 10 x ’20 Initiative. The World
Health Organization (WHO) has identified
antimicrobial resistance as one of the three greatest
threats to human health.
A new European Union report confirms there are just
15 antibacterial drugs in the pipeline with the potential
to offer a benefit over existing drugs. Only five of these
have progressed to later-stage clinical trials. A 2009
IDSA report, “Bad Bugs, No Drugs, No
ESKAPE,” arrives at similar findings. From past
experience, we know that few of these drugs likely will
make it to market. Meanwhile, the antibiotics now in
use are in danger of becoming ineffective as bacteria
learn to outsmart them. This leaves doctors with fewer
and fewer options to treat life-threatening infections.
Тедизолид
Далбаванцин
Биапенем, фаропенем
Телаванцин
Имипенем+ингибитор
карбапенемаз

52.

Ура! У нас новый антибиотик!

53. Показания для а/биотиков с анти-MRSA активностью

Ванко
Лине
Тиге
Дапто
Цефтар
пневмония
+
+
+?
-
+?
эндокардит
+
+
-
+
-
бактериемия
+
+
?
+
-
ИКМТ
+
+
+
+
+
ИАИ
+
-
+
-
-

54. Стандартизованная или персональная медицина?

Есть ли клинические показания для назначения антибиотиков?
Взят ли материал для бактериологического посева?
Какой наиболее вероятный возбудитель заболевания?
Есть ли необходимость комбинирования антибактериальных препаратов?
Какие особенности пациента необходимо учитывать?
Какой наилучший путь введения?
Какая доза и кратность введения?
Предполагаемая длительность лечения?
Следует ли проводить мониторинг?
Какие предполагаются методы контроля за эффективностью и безопасностью
терапии?
Какой из доступных антибиотиков является наилучшим

55. Этиология инвазивных микозов:

• 1980-е
Candida spp. 80%
Aspergillus spp. 20%
• 1990-е
Candida spp. 70%
(Candida alb. 54%, Candida non-alb. 46%)
Aspergillus spp. 30%
• 2000-е
Candida spp. 55%
Aspergillus spp. 35%
гиалогифомицеты 9%
зигомицеты 9%
феогифомицеты 5%

56. Классификация возбудителей микозов:

• Дрожжевые:
Candida spp. (C.albicans, C.tropicalis, C.parapsilosis, C.glabrata и C.krusei.
(часто), C.lusitaniae, C.guillermondii, C.rugosa (редко))
Cryptococcus spp.
Blastoschizomyces spp.
Saccharomyces spp.
• Мицелиальные:
Aspergillus spp.
Зигомицеты ( Rhizopus, Rhizomucor, Mucor)
Гиалогифомицеты (Fusarium, Acremonium, Scedosporium, Trichoderma spp.)
Феогифомицеты
• Диморфные
Blastomyces spp.
Histoplasma capsulatum
Pneumocystis jiroveci
Sporothrix schenckin

57. Грибы рода Candida и Aspergillus – наиболее частые возбудители системной грибковой инфекции

Инвазивный кандидоз
в 7-10 раз чаще аспергиллеза
Rao CY, Riggs MA, Chew GL, et al. Characterization of airborne molds, endotoxins, and glucans in homes in New
Orleans after Hurricanes Katrina and Rita. Appl Environ Microbiol 2007; 73:1630–1634.

58. Клинические варианты инвазивных микозов

СЕПСИС, ФУНГЕМИЯ
ПНЕВМОНИЯ
МЕНИНГИТ
ПЕРИТОНИТ
ОСТЕОМИЕЛИТ
ЭНДОКАРДИТ
ЭНДОФТАЛЬМИТ
ПИЕЛОНЕФРИТ
АБСЦЕССЫ ПЕЧЕНИ И СЕЛЕЗЕНКИ
АРТРИТ

59. Основные факторы риска развития инвазивных микозов:

Первичные иммунодефициты
Синдром приобретенного иммунодефицита
Длительная нейтропения (Нф периферической крови < 500 кл/мм3 на
протяжении ≥ 10 дней) в период диагностики или в предыдущие 60 дней
Длительное (> 3 нед) использование системных ГКС (преднизолон > 0,3
мг/кг/сут) в предыдущие 60 дней
Недавнее или текущее использование препаратов, вызывающих
значительный иммуносупрессивный эффект (циклоспорин, такролимус,
сиролимус, флударабин и пр.)
Реакция «трансплантант против хозяина» у реципиентов
аллотрансплантантов кроветворных стволовых клеток
Трансплантация печени
Спектр возбудителей различается у разных групп больных!

60. Факторы высокого риска развития инвазивных микозов:

ОРИТ ≥ 10 дней
Распространенные ожоги
Тяжелые травмы
Повторные перфорации кишечника
Панкреонекроз
Спленэктомия
Полное парентеральное питание
Наличие катетеров (2 и более)
Преждевременные роды
Новорожденные < 1500 г
Колонизация одного и более локусов
Нестабильная гемодинамика
Сохраняющаяся лихорадка на фоне АБТ
Применение противогрибковых препаратов до ОРИТ
Гемодиализ + АБТ
СД + АБТ
ХОБЛ
Большая кровопотеря

61.

62. Индекс Candida – оценка риска развития инвазивного кандидоза

Прогностический фактор:
Показател
ь риска
Хирургическое
вмешательство
1
Колонизация ≥ 2 локусов
1
Полное парентеральное
питание
1
Тяжелый сепсис
2
>2,5
Leon C., Ruiz-Santana S., Saavedra P., et al. A bedside scoring system (“Candida score”) for early antifungal treatment in
nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med 2006; 34:730-7.

63. Посев крови при подозрении на Candida

• Взятие крови
– Из 3 (2-4) мест в течение 30 минут
– Отдельная венепункция (не брать из катетера!)
– Количество крови при одной пункции
• Взрослые и дети > 12 кг – 20 мл
• дети до 2 кг – 2-4 мл
• Дети 2-12 кг – 6 мл
• Разделение крови
– по 10 мл в каждую из 3 аэробных пробирок
– по 10 мл в каждую из 3 анаэробные пробирок
• Ежедневные посевы крови
ESCMID 2012

64. Определение в крови маннана и антиманнановых антител

• Наличие в крови маннана и антиманнановых антител
специфично для Candida spp.
– Platelia Candida Antigen Plus (Ag PlusTM)
– Antibody Plus (Ab PlusTM; Bio-Rad Laboratories)
• Необходимо серийное определение
• Является методом ранней диагностики
– на 6 дней опережает посев крови
• Чувствительность и специфичность = 80% и 85%
• Высокий процент истинно отрицательных
результатов (>85%), что позволяет
– исключить кандидаинфекцию
– уменьшить расходы на противогрибковую терапию в
ОРИТ
ESCMID 2012

65. Принципы лечения грибковых инфекций

Устранение или уменьшение основных факторов риска
Сокращение числа используемых АБ
Изменение тактики цитостатической терапии
Выбор антимикотика и его дозирование определяются
видовой принадлежностью выделенных грибов,
клиническим состоянием пациента
Стартовая терапия немедленная и агрессивная!
Модификация терапии в соответствии с видовой
принадлежностью выделенных грибов и их
чувствительностью к антимикотикам
Соблюдение критериев отмены антимикотиков при
каждой нозологии
Хирургическое лечение

66.

67.

68.

69.

70. При инфекции вызванных C.krusei и C. glabrata более высокие показатели смертности

12-недельный показатель смертности (%) по отдельным видам Candida
41.1%
Все Candida
(n/N=711/2019)
C. albicans
C. glabrata
(n/N=328/921)
(n/N=200/525)
C. parapsilosis
(n/N=75/316)
C. Krusei
(n/N=27/51)
C. tropicalis
(n/N=67/163)
Анализ данных проводился в отношении 2019 пациентов детского и взрослого возраста с
подтвержденным кандидозом из 23 Североамериканских центов, которые были включены в период
между июлем 2004г. и мартом 2008г.
1. Horn DL, et al. Epidemiology and Outcomes of Candidemia in 2019 Patients: Data from the Prospective Antifungal Therapy Alliance Registry. Clin
Infect Dis. 2009;48:1695-1703.
Slide 70

71. В отношении ряда штаммов резистентность к флуконазолу составляет от 23% до 75%

Исследование чувствительности возбудителей кандидоза к флуконазолу
ARTEMIS DISK в России с 2003 по 2008 протеcтировано 10 652 штамма
микроорганизм (n)
S,%
SDD,%
R,%
MIC50
S – susceptible, SDD – susceptible, dose-dependent, R-resistant strains
A.V. Veselov1, N.N. Klimko2, G.A. Kliasova In Vitro Activity of Fluconazole and Voriconazole Against
More Than 10000 Yeast Strains: Results of 5-years Prospective ARTEMIS Disk Study in Russia
MIC90

72.

Активность флуконазола в отношении штаммов Candida
особенно снижена в отделениях ОРИТ, онкогематологии и
хирургических отделениях
Профиль отделения
Гематология/ онкология
Терапевтический ОРИТ
Общая терапия
Урологическое
Хирургический ОРИТ
Хирургическое
Число Чувств,
штаммо
%
в
958
554
4017
97
1003
636
78,7
90,1
90,6
85,6
76,2
73,5
Pезист,
%
18,7
6,7
6,4
13,4
20,7
22,9
A.V. Veselov1, N.N. Klimko2, G.A. Kliasova In Vitro Activity of Fluconazole and Voriconazole Against More Than 10000 Yeast
Strains: Results of 5-years Prospective ARTEMIS Disk Study in Russia 2008

73.

Микробиологические признаки
Этиотропная
терапия
Эмпирическая
терапия
Предупреждающая
терапия
Профилактика
Маловероятно Возможно
Вероятно
Доказано

74.

Этапы
репродукции
вирусов
Группы
противовирусных
препаратов
Вирулицидные (оксолин,
бонафтон…)
Внеклеточные
вирионы
адсорбция
Производные адамантана
(римантадин, амантадин)
проникновение
«раздевание»
синтез вирусных
нуклеиновых кислот
синтез вирусных белков
сборка
выход новых
вирионов
РНК
или
ДНК
белки
Аналоги нуклеозидов
(ацикловир, валацикловир,
Фамцикловир…)
Ненуклеозидные ингибиторы ОТ
Ингибиторы протеаз
Ингибиторы нейроаминидазы
(озельтамивир, занамивир)

75.

Арбидол запатентован в 1974 году группой российских
ученых из трех институтов.
Промышленное производство «Арбидола» началось в
1992 году на объединении «Мосхимфармпрепараты».
Умифеновир (50 мг), согласно инструкции, ингибирует поверхностный
вирусный белок гемагглютинин и предотвращает проникновение
вируса гриппа А и В внутрь клетки. Парадоксально, но данные
исследования эффективности «Арбидола», проведенного в 1970-е
годы, до сих пор засекречены. «Противовирусная активность,
стимуляция иммунитета, антиоксидант».
В международной медицинской базе научных публикаций Medline
содержится 77 публикаций, посвященных испытаниям «Арбидола», но
их результаты не однозначны. На сайте препарата указывается, что
применение «Арбидола» приводит к сокращению средней
продолжительности заболевания на 1,7–2,65 дня, а длительности
таких симптомов, как лихорадка, интоксикация, ринорея, – на 1,3–2,3
дня.
Американское управление по контролю качества лекарств и продуктов
отказалось регистрировать «Арбидол».

76.

Анаферон
Согласно инструкции, это очищенные антитела, которые
выделяются из сыворотки крови кроликов,
иммунизированных рекомбинантным гамма-интерфероном
человека. Однако, поскольку это гомеопатия, антитела
многократно разводятся водно-спиртовым растворителем,
так что активного вещества в таблетке содержится не более
10–15 нанограмм/грамм. Проще говоря, в ста миллионах
таблеток можно найти не больше одной молекулы
действующего вещества.
Зарегистрирован как «препарат, активирующий противовирусный иммунитет». По
утверждению производителя, при профилактическом и лечебном приеме
детский «Анаферон» вдвое снижает заболеваемость гриппом, более чем у
половины детей устраняет жар на вторые сутки заболевания гриппом, в 2,3
раза сокращает частоту бактериальных осложнений (отитов, гайморитов).
В международной медицинской базе данных Medline содержится 18 публикаций,
посвященных испытаниям «Анаферона», однако все они проводились в России
и на Украине, в подавляющем большинстве случаев с участием сотрудников
«Материа Медика».
Директор НИИ гриппа Олег Киселев в интервью телеканалу «Дождь» на вопрос о
препарате ответил однозначно: «Анаферон» я гоняю по всей стране, и никак не
выгоняется. Я сейчас готовлю письмо Скворцовой, чтобы навести порядок на
рынке. Потому что даже сама идея просто мошенничество».

77.

«Кагоцел» (12 мг). Создатель препарата Владимир
Нестеренко в одном из интервью так описывал свое
изобретение: «Мы взяли целлюлозу, это полимер из
хлопка, взяли еще определенное вещество, получаемое
из хлопка, соединили его с целлюлозой и получили
полимер. Он и называется «Кагоцелом».
Г
Производители «Кагоцела» провели наиболее масштабные клинические
исследования из всех подобных препаратов – в них приняли участие
более двух тысяч человек. Большинство исследований «Кагоцел»
провели и опубликовали сами его изобретатели Феликс Ершов и
Владимир Нестеренко. В исследованиях отмечалось, что «Кагоцел»
снижает заболеваемость гриппом и ОРВИ в 3,4 раза.
В международной медицинской базе данных Medline содержится девять
публикаций, все – только из российских журналов.
Распространение: кроме России, «Кагоцел» продается еще на Украине,
в Белоруссии, Узбекистане, Молдавии, Армении и Грузии.
N.B.! Гассипол, входящий в состав «Кагоцела», известен с 1929 года. Использовался как
мужское противозачаточное средство. Запрещен ВОЗ в 1998 году.

78.

Амиксин
Действующее вещество тилорон впервые было запатентовано в
1968 году в США, однако он так и не стал лекарством из-за
недоказанности эффекта. В 1970-х годах вещество было
повторно синтезировано в лабораториях Физико-химического
института Академии наук Украинской ССР. В 1980-х годах было
проведено несколько клинических испытаний тилорона, однако
зарегистрирован как лекарственное средство для профилактики
и терапии позднее.
Согласно инструкции, тилорон (60 мг) эффективен в отношении
вирусов не только гриппа, но также гепатита А, В и герпеса. Однако
масштабных исследований эффективности «Амиксина» за
пределами бывшего СССР не проводилось. В 2001 году было
проведено единственное рандомизированное исследование
эффективности препарата при гриппе и других респираторных
вирусных инфекциях. У детей наблюдалось сокращение
продолжительности симптомов болезни в 2,5 раза и сокращение
сроков выздоровления в два раза. Результаты опубликованы лишь в
нереферируемом ВАКом «Русском медицинском журнале».
Распространение: Россия, Украина, Грузия.

79.

Ингавирин
В 1970-е годы пульмонолог Александр Чучалин разработал
препарат витаглутам, который до 2008 году продавался под
брендом «Дикарбамин» и использовался как стимулятор
кроветворения у больных, получающих химиотерапию.
В 2009 году во время истерии вокруг свиного гриппа Чучалин, главный терапевт
России, вспомнил о своем изобретении и обнаружил, что препарат также может
бороться с вирусом свиного гриппа: «Наш препарат легко встраивается в геном
вируса А/H1N1 и быстро разрушает его. И другие опасные вирусы тоже», –
рассказывал он в интервью журналу «Огонек». Чучалин предложил свое
изобретение для борьбы со свиным гриппом главному санитарному врачу России
Геннадию Онищенко, который посодействовал ускоренным клиническим
испытаниям препарата и регистрации в качестве лекарства «Ингавирин». Через
несколько месяцев после начала продаж препарат был рекомендован
Минздравом для лечения свиного гриппа.
Витаглутам (90 мг). «Ингавирин» появился в аптеках в 2008 году без проведения
полноценных исследований. Ускоренные клинические испытания проводились на
мышах, а также группе из 100 пациентов. «Применение «Ингавирин» в первые 48
часов болезни приводит к достоверному сокращению периода лихорадки,
интоксикации и катаральных симптомов» – к такому выводу приходит группа
ученых, которые проводили исследование препарата под руководством его
изобретателя – Александра Чучалина.
В международной базе 31 статья, посвященная препарату, но все они были
написаны в России, а большая часть в соавторстве с Чучалиным.
Распространение: Россия

80.

«Виферон» был разработан в 1990–1995 годах группой ученых
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи под
руководством профессора Валентины Малиновской. В этом же
НИИ была проведена работа по доклиническому
фармакотоксикологическому изучению препарата.
В 1996 году Малиновская вместе с мужем, совладельцем «СДМ-Банка» Евгением
Малиновским, создала ООО «Ферон» с производством на базе НИИ
вирусологии. Выручка компании в 2011 году составила 2 млрд рублей.
Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный 150 000 МЕ. Согласно
инструкции, препарат стимулирует выработку собственного интерферона в
организме человека, препятствуя заражению организма вирусами. Опять же,
согласно инструкции, «Виферон» можно использовать для лечения герпеса,
хламидиоза и гепатита. Однако за пределами стран бывшего СССР индукторы
интерферонов не зарегистрированы в качестве лекарственных средств, а в
авторитетных международных научных журналах нет публикаций,
доказывающих их эффективность.
Клинические исследования «Виферона» проводились в шести московских
больницах и НИИ педиатрии РАМН. В большинстве исследований принимала
участие Валентина Малиновская, изобретатель «Виферона» и совладелица
компании-производителя лекарства.
Одно из последних испытаний препарата было проведено в 2008 году
Малиновской и ее коллегой из НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского
Людмилой Колобухиной и показало, что при лечении гриппа «Виферон»
эффективнее даже своего знаменитого конкурента – «Арбидола».
Распространение: Россия

81.

Гриппферон
В 2000 году доктор медицинских наук, специалист по рефлексотерапии
и акупунктуре Петр Гапонюк запатентовал препарат «Гриппферон».
Взяв за основу интерферон, который когда-то выдавали младенцам в
детской поликлинике, Гапонюк увеличил концентрацию, проникающую
способность препарата, и создал технологию сохранения его
активности в жидком виде.
Человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b1 относится к индукторам
интерферона, стимулирующим в организме человека выработку собственного
интерферона, который препятствует заражению организма вирусами.
За пределами стран бывшего СССР индукторы интерферонов не
зарегистрированы в качестве лекарственных средств, а их клиническая
эффективность не опубликована в авторитетных научных журналах.
Клинические и экспериментальные исследования «Гриппферона» проведены на
4450 испытуемых в 14 научно-исследовательских и клинических центрах России
и Украины, утверждает производитель.
«Гриппферон» оказал положительное действие на течение болезни: сокращалась
ее продолжительность, тяжесть, снижалось количество осложнений. Побочных
эффектов и аллергических реакций препарат не вызывал. Было отмечено, что
среди лиц, принимавших «Гриппферон» с профилактической целью, снижалась
госпитализация больных (до 2,7 раза)», – говорится на сайте «Гриппферона».
В части исследований принимал участие изобретатель «Гриппферона» Петр
Гапонюк, а проводил их ведомственный институт Роспотребнадзора – НИИ
стандартизации и контрол